Действующий санпин для доу: С 1 января 2021 вступит в силу новый СанПин утвержденный главным санитарным врачом Российской Федерации

Разное

Содержание

Маркировка тряпок для уборки в детском саду по санпин


Дошкольное учреждение требует особенного внимания к поддержанию чистоты, поскольку от этого напрямую зависит здоровье детей, посещающих садик. Уборка в ДОУ регламентируется нормами СанПиН 2.4.1.3049-13 – данный документ определяет порядок работ, требования к используемым моющим и чистящим средствам, особенности уборки во внутренних помещениях и на прилегающей территории детского сада.

Уборка в детском саду подразделяется на два вида: ежедневная и генеральная. Основная задача ежедневной уборки – поддерживать благоприятные санитарные условия и чистоту. Ежедневная уборка в ДОУ включает в себя: мытье и дезинфекционную обработку игрушек, протирку мебели, мытье сантехники, очистку ковровых покрытий и мытье полов, проветривание помещений и кварцевание. Регулярное проведение уборок позволяет исключить быстрое развитие патогенной микрофлоры в помещениях и, тем самым, снизить нагрузку на детский иммунитет. Очень важно своевременно выполнять влажную уборку, чтобы не допускать скоплений пыли в помещениях. Удаление пыли позволяет снизить риск развития аллергических реакций у воспитанников. Наконец, тщательная обработка поверхностей, в частности, в санузлах и пищеблоке, обеспечивает профилактику кишечных инфекций.

Генеральная уборка помещений в ДОУ проводится согласно графику, построенному на основании СанПиН. Пример такого графика представлен на рисунке ниже.

Генеральная уборка в ДОУ выполняется ежемесячно. В отличие от каждодневной уборки, генеральная проводится с особой тщательностью и охватывает абсолютно все помещения и поверхности. В процессе уборки очищаются все труднодоступные места, которые не обрабатываются во время ежедневных уборок: плинтусы, участки пола под мебелью, осветительные приборы, вентиляционные вытяжки и т.п. Проводится влажная чистка ковров и жалюзи, мытье радиаторов отопления. Матрасы, одеяла и подушки проветриваются. Все дидактические материалы тщательно очищаются от пыли. Также проводится мытье окон. Ковры могут быть отданы в химчистку при необходимости.

Генеральная уборка и дезинфекция проводится в ДОУ в даты, назначаемые руководителем учреждения.

Кроме того, в детском саду периодически проводится уборка прилегающей территории от снега и льда, палой листвы, мусора и т.п. Пример такого графика с указанием периодичности приведен на рисунке ниже.

Уборка помещений ДОУ в теплое и холодное время года выполняется по схожему графику. Исключение составляет только периодичность и длительность проветриваний, изменяющаяся в зависимости от сезона.

Требования ГОСТ 30494-2011:

Согласно п.4.4 и таблице 2 ГОСТ 30494-2011 оптимальная и допустимая нормативная температура воздуха в обслуживаемой зоне детских дошкольных учреждений должна лежать в пределах:

В холодный период года:

  • Групповая раздевальная и туалет для ясельных и младших групп: оптимальная 21-23°С, допустимая 20-24°С;
  • Групповая раздевальная и туалет для средний и дошкольных групп: оптимальная 19-21°С, допустимая 18-25°С;
  • Спальня для ясельных и младших групп: оптимальная 20-22°С, допустимая 19-23°С;
  • Спальня для средний и дошкольных групп: оптимальная 19-21°С, допустимая 18-23°С;
  • Вестибюль, лестничная клетка: оптимальная 18-20°С, допустимая 16-22°С;
  • Кухня: оптимальная 19-21°С, допустимая 18-26°С;
  • Ванная: оптимальная 24-26°С, допустимая 18-26°С
  • Кладовая: оптимальная 16-18°С, допустимая 12-22°С

В теплый период года:

  • Групповые спальни: оптимальная 23-25°С, допустимая 18-28°С.

Для детских дошкольных учреждений, расположенных в районах с температурой наиболее холодной пятидневки (обеспеченностью 0,92) минус 31 °С и ниже, допустимую расчетную температуру воздуха в помещении следует принимать на 1 °С выше (кроме кухни, ванной и кладовой).

Согласно п.4.6 при обеспечении показателей микроклимата в различных точках обслуживаемой зоны допускается перепад температуры воздуха не более 2°С для оптимальных показателей и 3°С — для допустимых.

В соответствии с п.4.7 в общественных зданиях согласно нормативно-техническим документам (СП 60.13330.2016 Отопление, вентиляция и кондиционирование воздуха. Актуализированная редакция СНиП 41-01-2003) в холодный период года в нерабочее время допускается снижать показатели микроклимата, принимая температуру воздуха ниже нормируемой, но не ниже:

  • 12°С — в помещениях общественных, административных и бытовых.

Нормируемая температура должна быть обеспечена к началу использования.


Маркировка тряпок для уборки в детском саду по санпин

> > Если унитаз остался грязным после смыва, помощник воспитателя проводит дополнительную обработку ершом и дез.

средством. Количество ершей – по количеству унитазов. Ванны, раковины, унитазы чистят дважды в день ершами или щетками с использованием моющих и дезинфицирующих средств. Горшки моют после каждого использования при помощи ершей или щеток и моющих средств.

После чего горшки ополаскиваются проточной водой и хранятся в специальных шкафах с индивидуальными ячейками. Обработка проводится таким образом, так как существуют допустимые гигиенические нормы для уровня чистоты (не стерильности), также всё это проводится с целью недопущения попадания моющих средств на кожу ребёнка и не допущения аллергических реакций.

Ответы даны на основе современных СанПиНов и личного опыта воспитателя и матери.

1. В младших группах (где используются горшки) имеются специальные баки с крышкой.

Требования СП 2.4.3648-20 (действует с 01.01.2021):

п.2.7. Микроклимат, отопление и вентиляция в объектах должны соответствовать следующим требованиям:

п.2.7.1. Здания оборудуются системами отопления и вентиляции в соответствии с требованиями, предъявляемыми к отоплению, вентиляции и кондиционированию воздуха в общественных зданиях и сооружениях согласно законодательству о техническом регулировании в сфере безопасности зданий и сооружений.

В помещениях обеспечиваются параметры микроклимата, воздухообмена, определенные требованиями гигиенических нормативов.

В воздухе не допускается превышение предельно допустимых концентраций загрязняющих веществ, определенных требованиями гигиенических нормативов.

Не допускается использование переносных отопительных приборов с инфракрасным излучением.

п.2.7.2. Конструкция окон должна обеспечивать возможность проведения проветривания помещений в любое время года (за исключением детских игровых комнат, размещаемых в торгово-развлекательных и культурно­ досуговых центрах, павильонах, аэропортах, железнодорожных вокзалах и иных объектах нежилого назначения).

Проветривание в присутствии детей не проводится.

п.2.7.3. Контроль температуры воздуха во всех помещениях, предназначенных для пребывания детей и молодежи осуществляется Организацией с помощью термометров.

п.2.7.4. Помещения, где установлено оборудование, являющееся источником выделения пыли, химических веществ, избытков тепла и влаги дополнительно обеспечиваются местной системой вытяжной вентиляции.

Каждая группа помещений (производственные, складские, санитарно­ бытовые) оборудуется раздельными системами приточно-вытяжной вентиляции с механическим и (или) естественным побуждением.

Обследование технического состояния системы вентиляции (ревизия, очистка и контроль эффективности) проводится перед вводом здания в эксплуатацию, затем через 2 года после ввода в эксплуатацию, в дальнейшем не реже 1 раза в 10 лет. При обследовании технического состояния вентиляции должны осуществляться инструментальные измерения объемов вытяжки воздуха.

п.2.7.5. Ограждающие устройства отопительных приборов должны быть выполнены из материалов, безвредных для здоровья детей.

Ограждения из древесно-стружечных плит к использованию не допускаются.

п.3.11. В загородных стационарных детских оздоровительных лагерях с круглосуточным пребыванием должны соблюдаться следующие требования:

п.3.11.11. Допустимая температура воздуха составляет не ниже:

  • в спальных помещениях +18°С,
  • в спортивных залах +17°С,
  • душевых +25°С,
  • в столовой, в помещениях культурно-массового назначения и для занятий +18°С.

Помещения постоянного пребывания и проживания детей для дезинфекции воздушной среды оборудуются приборами по обеззараживанию воздуха.

Как автоматизировать контроль уборки?

Для этого удобно использовать программный модуль «Охрана здоровья сотрудников и детей» Системы контроля деятельности образовательного учреждения (СКДОУ). Он содержит более 20 журналов и позволяет вести контроль по COVID-19 с целью снижения заболеваемости детей и сотрудников.

К примеру, посмотрите на видео, как работать в системе с журналом генеральной уборки:

Попробовать программу бесплатно можно здесь.

Автор статьи: Лидия Ситникова

Требования СанПиН 2.4.1.3049-13 (действует до 01.01.2021):

Согласно приложению 3 к СанПиН 2.4.1.3049-13 температура воздуха должна быть не ниже в помещениях:

  • Приемные, игровые ясельных групповых ячеек: 22-24°С
  • Приемные, игровые младшей, средней, старшей групповых ячеек: 21-23°С
  • Спальни всех групповых ячеек: 19-20°С
  • Туалетные ясельных групп: 22-24°С
  • Туалетные дошкольных групп: 19-20°С
  • Помещения медицинского назначения: 22-24°С
  • Залы для муз. и гимнастических занятий: 19-20°С
  • Прогулочные веранды: не менее 12°С
  • Зал с ванной бассейна: не менее 29°С
  • Раздевалка с душевой бассейна: 25-26°С
  • Отапливаемые переходы: не менее 15°С

В помещениях с ваннами для лечебного массажа нормируемая температура воздуха составляет не менее 30 °C (п.10.18 СанПиН 2.4.1.3049-13).

Температура воздуха в детских садах (ДОУ) по нормам ГОСТ и СанПиН

Какая ветошь должна быть в детском саду?

Есть определенные нормы, какая должна быть в детском саду. Существует классификация на: путанку, махровую, вафельную и другие виды.

Все они предназначены для разных целей и перед использованием должны пройти специальную санобработку. В основном для дошкольных образовательных заведений применяют бельевой обтирочный материал, который имеет множество преимуществ и более востребован среди своих аналогов.Для удовлетворения нужд детского садика применяются отходы текстильного производства, которые отличаются соответствием стандартам качества и всем предъявленным требованиям, а также имеют приличные внешние данные.

Бельевая ветошь производится из отходов домашнего текстиля, что делает ее более мягкой и гигроскопичной.

Из таких тканей нельзя сшить хорошую вещь, но для мытья окон, пола, вытирания пыли она подойдет оптимально.

Предварительно чистые лоскуты обрабатываются, только после этого предоставляются

Термины и пояснения к статье:

Пояснения

Температуру наиболее холодной пятидневки с обеспеченностью 0,92 можно узнать в столбце 5 таблицы 3.1 действующего СП 131.13330.2018 «СНиП 23-01-99* Строительная климатология».

Например, температура наиболее холодной пятидневки с обеспеченностью 0,92 составляет:

  • Москва — минус 25°С
  • Санкт-Петербург — минус 24°С
  • Екатеринбург — минус 32°С
  • Краснодар — минус 14°С
  • Уфа — минус 33°С
  • Новосибирск — минус 37°С
  • Нижний Новгород — минус 30°С
  • Казань — минус 31°С
  • Челябинск минус 32°С
  • Ростов-на-Дону — минус 19°С
  • Пермь — минус 35°С

Маркировка уборочного инвентаря на предприятиях общественного питания

Не регламентируется по четкому назначению цветов. Поэтому каждое предприятия самостоятельно может обозначать свои цвета для каждой зоны. Например, красный цвет – для уборки мясного цеха, синий – для рыбного, зеленый – для овощного, желтый – для мучного цеха. Зачастую сотрудники задаются вопросом какого цвета используется инвентарь для уборки зоны раздачи? – можно использовать зеленый цвет, также его можно использовать для уборочного инвентаря барных стоек и столов, где пища потребляется.

Еще один часто встречающийся вопрос: требуется ли специально промаркированный уборочный инвентарь для холодильных камер? – ответ, однозначно «Да!», для уборки каждой группы помещений (горячего и холодного цеха, мясного и рыбного цеха, мучного и кондитерского цеха, цеха по приготовлению полуфабрикатов, заготовочного цеха, неохлаждаемых складских помещений, холодильных камер, вспомогательных помещений, санитарных узлов) выделяют отдельный промаркированный уборочный инвентарь, согласно требованиям СанПиН 2.3.2.1324-03 «Гигиенические требования к срокам годности и условиям хранения пищевых продуктов».

Маркировка уборочного инвентаря (образец)

Перечень уборочного инвентаря подлежащего обязательной маркировки:

  • Ведра
  • Ведра на колесах
  • Тряпки для пола (ветошь)
  • Мопы
  • Швабры
  • Рукоятки
  • Щетки
  • Веник
  • Совок
  • Сгоны для окон, полов
  • Скребки
  • Тележка для уборки помещений
  • Тележка для безведерной уборки
  • Салфетки из микрофибры
  • Мусорные ведра
  • Ершики
  • Контейнеры для мусора

Подведем итоги, цветовое кодирование помогает:

– избежать перекрестного загрязнения и обсеменения микробами и бактериями. Репутация каждого заведения сектора HoReCa стоит очень дорого, поэтому в борьбе за своего клиента, необходимо соблюдать все возможные меры предосторожности. А системам здравоохранения, общественного питания и образования – это жизненно необходимо.

маркировка уборочного инвентаря позволяет установить к какой зоне загрязнения относится инвентарь, что способствует руководящему составу намного легче контролировать соблюдение стандартов чистоты.

Инструкции

Чтобы готовить детские блюда из яиц, нужно использовать специальное защитное помещение и определенный порядок выполнения действий.

При проведении работ, нельзя забывать про правила безопасности согласно инструкции обработке яиц по СанПиНу в детском саду 2020 года:

  1. Дезинфицирующее вещество не должно попадать на слизистую или кожу. По этой же причине, скорлупу тщательно промывают перед подачей на стол.
  2. Работники должны следовать трудовым обязанностям исключительно в спецодежде и защитных перчатках.
  3. Выполнять требования СанПиН могут только совершеннолетние люди, у которых нет аллергии на препараты для обеззараживания.

Обрабатывать яйца не так просто. Если сотрудник допускает ошибку, то дети могут подвергнуться серьезной опасности. Поэтому в современных садах используют специальное оборудование, а с каждым работником проводят индивидуальный инструктаж.

Применение новых технологий позволяет минимизировать участие в процессе человека. Так, стараются исключить возможность ошибок.

Регламент обеззараживания яиц

Применяемые средства

Дезинфекторы могут отличаться в зависимости от региона нахождения учреждения.

В таблице представлен перечень рекомендуемых средств:

ИнвентарьНазначениеМаркировкаСпособ нанесения маркировки
ВедроДля мытья туалетовУБМасляной краской на внешней поверхности ведра
Щетка, швабра Для мытья половДля полов Масляной краской на черенке щетки или рукоятки швабры наносится маркировка, если черенок или рукоятка выполнены из дерева, то применяется способ выжигания
МешковинаДля мытья ванных комнатЛоскут красного цветаЛоскут красного цвета нашивается на угол мешковины
СалфеткиДля мытья стен коридоровСалфетка зеленого цвета Салфетки для уборки используются различных цветов для каждой зоны
МопДля мытья полов в гостиничном номереМоп синего цвета или отрезаются цветные ярлычки и остается только ярлычок синего цветаМопы для уборки могут быть как разных цветов (соответствуя каждой уборочной зоне), так и с нашитыми цветными ярлычками четырех различных цветов, три из которых отрезаются и остается один ярлычок определенного цвета
Название препаратаСвойстваПримечание
Ника-Экстра М-ПрофиДля детских садов рекомендуют, поскольку имеет низкий уровень токсичности, а потому безопасен при попадании в организм. Не образовывает испарений в помещении.Очищающие свойства сохраняются даже при сильной заморозке. Не вызывает ржавчину на металлических емкостях и раковинах.
ХлораминЯйца разрешено хранить в 0,5% растворе не более 5 минут. Для смешивания используют 10000 л воды с добавлением 50 гр. вещества.Средство рекомендовано для применения в ДОУ.
Эком-50МПродукт хранят в дезинфекторе не больше 20 минут при температуре в 30 градусов.
ОптимаксВ зависимости от концентрации нужно использовать разное количество: • 0,5% — 50 мл на 9950 литров воды; • 1% — 100 мл на 9900 л.Еще один эффективный препарат для чистки яиц в детском саду.
Эком-25МДля обработки применяют однопроцентный раствор, в котором разрешено хранить лакомство в течение 5 минут.
Ника-2Используют не только в детских садах, но и на пекарной промышленности.

В помещениях, где проводят дезинфекцию, обязательно на стене должна находиться список средств с описанием каждого этапа работы. Это поможет сотрудникам быстрее освоить процесс.

Должностная инструкция кухонного работника детского сада

Должностная инструкция кухонного рабочего ДОУ

 

1. Общие положения

1.1. Данная должностная инструкция кухонного рабочего ДОУ (детского сада) разработана на основании Постановления Минтруда России от 05.03.2004г №30 «Об утверждении Единого тарифно-квалификационного справочника работ и профессий рабочих, раздел «Торговля и общественное питание»; приказа Минздравсоцразвития России от 29.05.2008г №248н «Об утверждении профессиональных квалификационных групп общеотраслевых профессий рабочих»; с учетом СанПиН 2.3/2.4.3590-20 «Санитарно-эпидемиологические требования к организации общественного питания населения», действующего с 1 января 2021 года; СП 2.4.3648-20 «Санитарно-эпидемиологические требования к организациям воспитания и обучения, отдыха и оздоровления детей»; в соответствии с Трудовым Кодексом Российской Федерации и другими нормативными актами, регулирующими трудовые отношения между работником и работодателем.
1.2. Данная

должностная инструкция кухонного работника детского сада устанавливает должностные обязанности рабочего на пищеблоке ДОУ, определяет его права и ответственность, а также обозначает взаимоотношения и связи по должности в дошкольном образовательном учреждении.
1.3. Кухонный работник назначается и освобождается от должности заведующим дошкольным образовательным учреждением (руководителем предприятия питания).
1.4. На должность кухонного рабочего принимается лицо:

  • достигшее возраста 18 лет и имеющее среднее или другое образование, прошедшее инструктаж по охране труда;
  • соответствующее требованиям, касающимся прохождения предварительного (при поступлении на работу) и периодических медицинских осмотров, внеочередных медицинских осмотров по направлению работодателя, обязательного психиатрического освидетельствования (не реже 1 раза в 5 лет), профессиональной гигиенической подготовки и аттестации (при приеме на работу и далее не реже 1 раза в 2 года), вакцинации, а также имеющее личную медицинскую книжку с результатами медицинских обследований и лабораторных исследований, сведениями о прививках, перенесенных инфекционных заболеваниях, о прохождении профессиональной гигиенической подготовки и аттестации с допуском к работе;
  • не имеющее ограничений на занятие трудовой деятельностью в сфере образования, изложенных в статье 351.1 «Ограничения на занятие трудовой деятельностью в сфере образования, воспитания, развития несовершеннолетних, организации их отдыха и оздоровления, медицинского обеспечения, социальной защиты и социального обслуживания, в сфере детско-юношеского спорта, культуры и искусства с участием несовершеннолетних» Трудового кодекса Российской Федерации.

1.5. Кухонный рабочий детского сада относится к категории рабочих. Находится в подчинении у шеф-повара (заведующего производством) пищеблока.
1.6. Выполняет свои обязанности в соответствии с должностной инструкцией кухонного работника ДОУ, Конституцией и законами Российской Федерации, а также органов Управления образованием всех уровней по вопросам организации питания детей, Уставом детского сада и Коллективным договором, Правилами внутреннего трудового распорядка и трудовым договором.

1.7. В своей деятельности кухонный работник руководствуется:

  • СП 2.4.3648-20 «Санитарно-эпидемиологические требования к организациям воспитания и обучения, отдыха и оздоровления детей и молодежи»;
  • СанПиН 2.3/2.4.3590-20 «Санитарно-эпидемиологические требования к организации общественного питания населения»;
  • Федеральным законом № 29-ФЗ от 02.01.2000г «О качестве и безопасности пищевых продуктов» с изменениями от 13 июля 2020 года;
  • Положением об организации питания в детском саду;
  • приказами, инструкциями, распоряжениями по организации питания в дошкольном образовательном учреждении;
  • правилами и нормами охраны труда и пожарной безопасности;
  • инструкцией по охране труда для кухонного рабочего ДОУ;

1.8. Кухонный рабочий дошкольного образовательного учреждения должен знать:

  • правила безопасного использования санитарно-технического оборудования;
  • правила проведения уборки в рабочем помещении, безопасного пользования моющими средствами;
  • общие правила и нормы охраны труда, производственной санитарии и противопожарной безопасности;
  • основы гигиены;
  • наименование кухонной посуды, инвентаря, инструментов, их назначение в соответствии с маркировкой;
  • правила и способы закрытия и вскрытия тары, правила перемещения продуктов и готовой продукции на производстве;
  • правила включения и выключения технологического оборудования;
  • виды и концентрации используемых моющих и дезинфицирующих средств.

1.9. Во время отсутствия кухонного рабочего его должностные обязанности выполняет помощник повара дошкольного образовательного учреждения, несущий полную ответственность за их надлежащее исполнение.
1.10. Кухонный рабочий должен пройти обучение и иметь навыки в оказании первой помощи пострадавшим, знать порядок действий при возникновении пожара или иной чрезвычайной ситуации и эвакуации в дошкольном образовательном учреждении, строго соблюдать Конвенцию ООН о правах ребенка.

2. Функции

На кухонного рабочего ДОУ возложены следующие функции:

2.1. Соблюдение санитарно-эпидемиологического режима на кухне детского сада в соответствии с действующими требованиями СанПиН.
2.2. Содержание в надлежащей чистоте кухонного инвентаря, оборудования и помещения пищеблока дошкольного образовательного учреждения.
2.3. Проведение первичной обработки овощей.

3. Должностные обязанности кухонного работника ДОУ

Кухонный рабочий в ДОУ выполняет следующие должностные обязанности:
3.1. Является на работу строго согласно утвержденному графику работы пищеблока дошкольного образовательного учреждения.
3.2. Находится на рабочем месте в спецодежде. Хранит личные вещи и комнатные растения вне производственных помещений пищеблока детского сада.
3.3. Отвечает за чистоту и порядок на пищеблоке и овощехранилищах дошкольного образовательного учреждения, содержит в чистоте и порядке кухонный инвентарь и оборудование.

3.4. Доставляет овощи из овощехранилища, осуществляет первичную обработку овощей, доставляет полуфабрикаты и сырье из кладовой дошкольного образовательного учреждения.
3.5. Перебирает зелень, плоды, удаляет дефектные экземпляры, посторонние примеси на пищеблоке детского сада.
3.6. Использует столы, инвентарь, оборудование в соответствии с маркировкой.
3.7. Осуществляет правильную последовательность процессов, исключающих встречные потоки сырья, полуфабрикатов и готовой продукции, использованной и чистой посуды, а также встречного движения персонала пищеблока детского сада.
3.8. Открывает бочки, ящики, мешки с продуктами, вскрывает жестяные и стеклянные консервные банки, выгружает продукцию из тары.
3.9. Заполняет котлы водой.
3.10. Включает электрические котлы и плиты, шкафы, кипятильники.
3.11. Осуществляет транспортировку продукции, тары, посуды на пищеблоке (кухне) дошкольного образовательного учреждения.
3.12. Доставляет готовую пищу к раздаче.
3.13. Участвует в сдаче тары.
3.14. Обеспечивает качественное состояние кухонных помещений, оборудования и инвентаря, убирает закрепленные за ним помещения пищеблока с использованием разрешенных дезинфицирующих средств (удаляет пыль, моет полы, стены, оконные рамы и стекла, шкафы, стеллажи). Моет оборудование, инвентарь.
3.15. Использует уборочный инвентарь в соответствии с маркировкой, в зависимости от назначения помещений и видов работ.
3.16. Моет бочки, поддоны, противни, разделочные доски и кухонный инвентарь (ножи, половники, терки, чайники, кастрюли) с применением моющих и чистящих средств.
3.17. Чистит и дезинфицирует мойки, раковины и другое санитарно-техническое оборудование на пищеблоке (кухне) дошкольного образовательного учреждения.
3.18. Применяет только моющие и дезинфицирующие средства, разрешенные к использованию в детских образовательных организациях. Применяемые дезинфицирующие средства не должны портить оборудование, инвентарь, фиксировать органические загрязнения на обрабатываемых поверхностях.
3.19. Вместе с поварами участвует в генеральной уборке пищеблока дошкольного образовательного учреждения с применением моющих и дезинфицирующих средств.
3.20. Содержит в надлежащей чистоте стеллажи, предназначенные для сушки бачков, поддонов, противней, разделочных досок и другого кухонного инвентаря.
3.21. Собирает и утилизирует производственные отходы в специальные контейнеры, предназначенные для отходов.
3.22. Очищает мусоросборники, промывает их дезинфицирующим раствором, собирает мусор и выносит его в специально отведенное для этого место.
3.23. Проверяет (в начале и в конце каждого рабочего дня) исправность оборудования, мебели, замков и других запорных устройств, оконных стекол, водопроводных кранов, раковин, электроприборов (выключателей, розеток, лампочек и т. п.) и отопительных приборов в пищеблоке детского сада.
3.24. Для предотвращения размножения патогенных микроорганизмов:

  • оставляет в индивидуальном шкафу или специально отведенном месте одежду второго и третьего слоя, обувь, головной убор, а также иные личные вещи и хранит отдельно от рабочей одежды и обуви;
  • снимает в специально отведенном месте рабочую одежду, головной убор при посещении туалета;
  • моет руки с мылом или иным моющим средством для рук после посещения туалета.

3.25. В процессе работы на пищеблоке ДОУ кухонный рабочий соблюдает должностную инструкцию, трудовую дисциплину и установленный в детском саду режим дня, правила охраны труда, пожарной и электробезопасности, санитарно-гигиенические нормы и требования.

3.26. Соблюдает культуру и этику общения с персоналом дошкольного образовательного учреждения, воспитанниками и родителями (законными представителями), посетителями.
3.27. Проходит в установленном законодательством Российской Федерации порядке обучение и проверку знаний и навыков в области охраны труда, инструктажи по охране труда и пожарной безопасности, периодический медицинский осмотр.
3.28. Поддерживает надлежащий порядок на своем рабочем месте, бережно и аккуратно использует вверенное ему имущество.
3.29. Информирует шеф-повара о несчастном случае, принимает меры по оказанию первой помощи пострадавшим, вызове скорой медицинской помощи.
3.30. Обеспечивает сохранность подотчетного оборудования, кухонного инвентаря и продуктов.

4. Права

Кухонный работник детского сада имеет право:
4.1. На получение кухонного инвентаря, моющих, чистящих и дезинфицирующих средств в достаточном количестве, а также средств индивидуальной защиты.
4.2. На получение спецодежды по установленным нормам.
4.3. На обеспечение рабочего места, соответствующего государственным нормативным требованиям охраны труда и условиям, предусмотренным коллективным договором между администрацией и работниками дошкольного образовательного учреждения.
4.4. Вносить предложения повару (шеф-повару), завхозу ДОУ по совершенствованию работы кухонного работника в рамках должностных полномочий и технического обслуживания дошкольного образовательного учреждения.
4.5. На оказание содействия повара (шеф-повара) в исполнении своих должностных обязанностей (своевременного обеспечения, ремонта и замены кухонного инвентаря и инструмента и т.п.).
4.6. Знакомиться с проектами решений заведующего ДОУ, касающихся выполняемых кухонным рабочим обязанностей, с документами, определяющими его права и обязанности по занимаемой должности.
4.7. Участвовать в работе органов самоуправления дошкольным образовательным учреждением, в работе общего собрания работников.
4.8. На моральное и материальное поощрение, а также на защиту собственных интересов и интересов сотрудников дошкольного образовательного учреждения, на ознакомление с жалобами и другими документами, которые содержат оценку работы кухонного рабочего, давать по ним объяснения.
4.9. На защиту профессиональной чести и достоинства, неразглашение дисциплинарного (служебного) расследования, исключая случаи, предусмотренные законом. На защиту своих профессиональных интересов самостоятельно и (или через законного представителя, в том числе адвоката), в случае дисциплинарного или служебного расследования, связанного с несоблюдением норм профессиональной этики.
4.10. Кухонный работник также имеет права, предусмотренные Трудовым Кодексом Российской Федерации, Уставом, Коллективным и трудовым договорами, Правилами внутреннего трудового распорядка дошкольного образовательного учреждения, право на социальные гарантии.

5. Ответственность

5.1. За неисполнение своих должностных обязанностей, предусмотренных должностной инструкцией кухонного работника ДОУ, Устава детского сада, Правил внутреннего трудового распорядка, законных приказов и распоряжений заведующего ДОУ и шеф-повара на кухне (пищеблоке) несет дисциплинарную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерацией.
5.2. За нарушение правил пожарной безопасности, охраны труда, санитарно-гигиенических требований в дошкольном образовательном учреждении кухонный рабочий несет административную ответственность в порядке и случаях, установленных административным законодательством Российской Федерации.
5.3. За применение, в том числе однократное, методов воспитания связанных с физическим или психическим насилием над личностью ребенка, совершение иного аморального проступка следует освобождение от занимаемой должности в соответствии с трудовым законодательством Российской Федерации.
5.4. За совершенные в процессе выполнения своей трудовой деятельности правонарушения несет ответственность в пределах, установленных действующим административным, уголовным и гражданским законодательством Российской Федерации; за причинение материального ущерба — в пределах, установленных действующим трудовым, уголовным и гражданским законодательством Российской Федерации.

6. Взаимоотношения. Связи по должности

Кухонный рабочий ДОУ должен:
6.1. Работать в режиме нормированного рабочего дня по графику, составленному исходя из 40-часовой рабочей недели и утвержденному заведующим дошкольным образовательным учреждением.
6.2. Работает под руководством шеф-повара (повара) пищеблока дошкольного образовательного учреждения, а также своевременно информирует их о возникших трудностях в работе.
6.3. Сообщает шеф-повару о неисправностях кухонного инвентаря и инструментов, оборудования и сантехники, о поломках замков, стекол и т.д.
6.4. Знакомится под расписку с локальными актами, информационными и нормативно-правовыми документами.
6.5. Получает от заведующего детским садом, повара (шеф-повара) сведения нормативно-правового и организационного характера.
6.6. Информирует повара (шеф-повара) обо всех недостатках в организации условий его работы, соответствии рабочего места нормам охраны труда и пожарной безопасности. Вносит свои предложения по устранению недостатков, по оптимизации работы кухонного рабочего.
6.7. Информирует заведующего (при отсутствии – иное должностное лицо) о несчастном случае, факте возникновения групповых инфекционных и неинфекционных заболеваний, заместителя заведующего по административно-хозяйственной части (завхоза) – об аварийных ситуациях в работе систем электроснабжения и теплоснабжения, водоснабжения и водоотведения, которые создают угрозу возникновения и распространения инфекционных заболеваний и отравлений.

7. Заключительные положения

7.1. Ознакомление работника с настоящей должностной инструкцией осуществляется при приеме на работу (до подписания трудового договора).
7.2. Один экземпляр должностной инструкции находится у работодателя, второй – у сотрудника.
7.3. Факт ознакомления работника с настоящей инструкцией подтверждается подписью в экземпляре должностной инструкции, хранящемся у работодателя, а также в журнале ознакомления с должностными инструкциями.

Должностную инструкцию разработал: _____________ /_______________________/

С должностной инструкцией ознакомлен (а), один экземпляр получил (а) на руки.
«___»____________202__г. _____________ /_______________________/



Рекомендуем перейти к разделу:
Должностные инструкции обслуживающего персонала ДОУ


Если страница Вам понравилась, поделитесь в социальных сетях:

Детский сад № 60 Лесная сказка в Новороссийске

     Питание детей организовано в соответствии с действующими «Санитарно-эпидемиологическими требованиями к устройству, содержанию и организации режима работы в дошкольных организациях» (СанПиН 2.4.3.3648-20). Организации питания в детском саду уделяется особое внимание, так как здоровье детей невозможно обеспечить без правильного питания. Оно оказывает самое непосредственное влияние на жизнедеятельность, рост, состояние здоровья ребёнка. Правильно сбалансированное питание, отвечающее физиологическим потребностям растущего организма, повышает устойчивость к различным неблагоприятным воздействиям.  Кроме, того правильно организованное питание формирует у детей культурно — гигиенические навыки, полезные привычки, закладывает основы культуры питания. В правильной организации питания детей большое значение имеет создание благоприятной эмоциональной и окружающей обстановке в группе. Воспитатели приучают детей к чистоте и опрятности при приеме пищи, соблюдается сервировка стола. Питание детей организуется в групповом помещении. Доставка пищи от пищеблока до групповой осуществляется в специально выделенных промаркированных закрытых емкостях, транспортируются по этажам на лифте. Питание детей осуществляется по графику с учетом соблюдения санитарных норм.

     При приготовлении пищи строго соблюдаются технологические требования, контролируется обеспечение правильной обработки пищевых продуктов. Контроль за качеством питания,  закладкой продуктов, кулинарной обработкой, хранением, соблюдением сроков реализации продуктов осуществляет бракеражная комиссия организации.  Для родителей предоставляется полная информация о меню на каждый день.

     Для организации питания в детском саду имеются функциональные помещения: пищеблок, кладова, склад для хранения плодово-овощной продукции.

     Пищеблок оборудован необходимым технологическим и холодильным оборудованием в рабочем состоянии. Технологическое оборудование, инвентарь, посуда, тара изготовлены из материалов, разрешенных для контакта с пищевыми продуктами. Весь кухонный инвентарь и кухонная посуда имеют маркировку для сырых и готовых пищевых продуктов. При работе технологического оборудования исключена возможность контакта пищевого сырья и готовых к употреблению продуктов. Производственное оборудование, разделочный инвентарь и посуда отвечают требованиям. Пищеблок оборудован системой приточно-вытяжной вентиляции с механическим и естественным побуждением. Пищевые продукты поступают в детский сад на склад продуктов питания и имеют документы, подтверждающие их происхождение, качество и безопасность. Качество продуктов проверяет кладовщик — ответственное лицо проводит бракераж сырых продуктов, делает запись в специальном журнале. Не допускаются к приему пищевые продукты без сопроводительных документов, с истекшим сроком хранения и признаками порчи. Питание детей соответствует принципам щадящего питания, предусматривающим использование определенных способов приготовления блюд, таких как варка, приготовление на пару, тушение, запекание, и исключается жарка блюд, а также продукты с раздражающими свойствами.

     Питание воспитанников организовано в групповых комнатах. Имеются специально оборудованные для этих целей раздаточные, в количестве:  — 11

     В правильной организации питания детей большое значение имеет создание благоприятной и эмоциональной окружающей обстановки в группе. Группы обеспечены соответствующей посудой, удобными столами. Блюда подаются детям не слишком горячими, но и не холодными. Воспитатели приучают детей к чистоте и опрятности при приеме пищи.

    ДОУ обеспечивает гарантированное сбалансированное питание детей в соответствии с их возрастом и временем пребывания в Учреждении по нормам, установленным законодательством.
   Устанавливается 4-ти разовое питание детей. Питание детей в Учреждении осуществляется в соответствии с примерным перспективным 10-дневным меню, рекомендованным управлением Роспотребнадзора. Меню составляется старшей  медицинской сестрой, поваром, выполняющим обязанности шеф — повара и кладовщиком.

Синонимов Закона, Антонимов Закона | Тезаурус Мерриам-Вебстера

Тезаурус

Синонимы и антонимы слова

act

(запись 1 из 2)

1 спектакль, регулярно представляемый отдельным лицом или группой
  • в своем ночном клубе act он олицетворяет настоящую плеяду кинозвезд
2 проявление эмоций или поведения, которое является неискренним или направлено на обман
  • ставила акт , когда сказала, что не против, чтобы ее оставили в стороне
  • воздух,
  • шарада,
  • маскировка,
  • фасад
  • (также фасад),
  • передняя, ​​
  • обличие,
  • маскарад,
  • играющая,
  • поза,
  • притворство
  • (или притворство),
  • надевать,
  • подобие,
  • показать
  • тупость,
  • откровенность,
  • откровенность,
  • прямота,
  • прямота,
  • откровенность,
  • искренность,
  • откровенность,
  • откровенность,
  • искренность,
  • прямолинейность
3 правило поведения или действия, установленное руководящим органом и особенно законодательным органом
  • Американцы с ограниченными возможностями Закон требует, чтобы в общественных зданиях был доступ для инвалидных колясок
4 что-то сделано кем-то
  • это действия вроде этого — ложь о том, что приходится работать допоздна — заставляют меня чувствовать, что я не могу тебе доверять

Синонимы и антонимы слова act (Запись 2 из 2)

1 представить изображение или исполнение
  • местный студент играл роль Крошечного Тима в постановке нашей театральной труппы «Рождественская песнь»
2 произвести желаемый эффект
  • обезболивающее подействовало на удивление быстро

Фразы синонимы act

3 чтобы произвести впечатление существа
  • всегда действует беспомощен, чтобы привлечь внимание
4 иметь определенную цель
  • хвостовые перья дятлов действуют как подпорки, пока птицы выкапывают стволы деревьев на предмет насекомых
5 представить ложную видимость
  • Если вы достаточно долго будете действовать уверенно, вы действительно начнете чувствовать это
  • аффект,
  • Предположим,
  • обрыв,
  • подделка,
  • лукавить,
  • подделка,
  • притворяться,
  • проездной (для),
  • притворяться,
  • профессора,
  • надеть,
  • притворство,
  • имитировать

Фразы синонимы act

6 притворяться (кем не являешься) по внешнему виду или поведению
  • кто-то, кто готов действовать беспомощная мелочь, когда она хочет внимания
См. Определение словаря

LRRK2 фосфорилирует Snapin и ингибирует взаимодействие Snapin с SNAP-25

  • 1

    Zimprich A, Biskup S, Leitner P, Lichtner P, Farrer M, Lincoln S et al .Мутации в LRRK2 вызывают аутосомно-доминантный паркинсонизм с плеоморфной патологией. Neuron 2004; 44 : 601–607.

    CAS Статья Google ученый

  • 2

    Пайсан-Руис К., Джайн С., Эванс Е.В., Гилкс В.П., Саймон Дж., Ван дер Бруг M и др. . Клонирование гена, содержащего мутации, вызывающие болезнь Паркинсона, сцепленную с PARK8. Neuron 2004; 44 : 595–600.

    CAS Статья Google ученый

  • 3

    West AB, Moore DJ, Biskup S, Bugayenko A, Smith WW, Ross CA et al .Связанные с болезнью Паркинсона мутации в богатой лейцином повторах киназы 2 увеличивают активность киназы. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 : 16842–16847.

    CAS Статья Google ученый

  • 4

    Seol W. Биохимические и молекулярные особенности LRRK2 и его патофизиологические роли в болезни Паркинсона. BMB Rep 2010; 43 : 233–244.

    CAS Статья Google ученый

  • 5

    Mata IF, Kachergus JM, Taylor JP, Lincoln S, Aasly J, Lynch T et al .Патогенные замены Lrrk2 при болезни Паркинсона. Neurogenetics 2005; 6 : 171–177.

    CAS Статья Google ученый

  • 6

    Smith WW, Pei Z, Jiang H, Moore DJ, Liang Y, West AB et al . Киназа 2 с высоким содержанием лейцина (LRRK2) взаимодействует с паркином, а мутантный LRRK2 вызывает дегенерацию нейронов. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 : 18676–18681.

    CAS Статья Google ученый

  • 7

    Гуо Л., Ганди П.Н., Ван В., Петерсен Р.Б., Уилсон-Делфосс А.Л., Чен С.Г.Связанный с болезнью Паркинсона белок, богатая лейцином повторная киназа 2 (LRRK2), является аутентичной GTPase, которая стимулирует активность киназы. Exp Cell Res 2007; 313 : 3658–3670.

    CAS Статья Google ученый

  • 8

    Греджио Э., Джайн С., Кингсбери А., Бандопадхьяй Р., Льюис П., Каганович А. и др. . Киназная активность необходима для токсического действия мутантного LRRK2 / дардарина. Neurobiol Dis 2006; 23 : 329–341.

    CAS Статья Google ученый

  • 9

    Ploughey ED, Cherra SJ 3rd, Liu YJ, Chu CT. Роль аутофагии в G2019S-LRRK2-ассоциированном укорочении нейритов в дифференцированных SH-SY5Y клетках. J Neurochem 2008; 105 : 1048–1056.

    CAS Статья Google ученый

  • 10

    MacLeod D, Dowman J, Hammond R, Leete T., Inoue K, Abeliovich A.Ген семейного паркинсонизма LRRK2 регулирует морфологию нейритного отростка. Neuron 2006; 52 : 587–593.

    CAS Статья Google ученый

  • 11

    West AB, Moore DJ, Choi C, Andrabi SA, Li X, Dikeman D et al . Связанные с болезнью Паркинсона мутации в LRRK2 связывают усиление GTP-связывания и киназной активности с нейрональной токсичностью. Hum Mol Genet 2007; 16 : 223–232.

    CAS Статья Google ученый

  • 12

    Лиу А.К., Утечка Р.К., Ли Л., Зигмонд М.Дж. LRRK2 дикого типа, но не его мутант, ослабляет вызванную стрессом гибель клеток посредством пути ERK. Neurobiol Dis 2008; 32 : 116–124.

    CAS Статья Google ученый

  • 13

    Хео Хай, Пак Дж.М., Ким Ч., Хан Б.С., Ким К.С., Соль В. LRRK2 усиливает нейротоксичность, вызванную окислительным стрессом, за счет своей киназной активности. Exp Cell Res 2010; 316 : 649–656.

    CAS Статья Google ученый

  • 14

    Smith WW, Pei Z, Jiang H, Dawson VL, Dawson TM, Ross CA. Киназная активность мутанта LRRK2 опосредует нейрональную токсичность. Nat Neurosci 2006; 9 : 1231–1233.

    CAS Статья Google ученый

  • 15

    Джалил М., Николс Р.Дж., Дик М., Кэмпбелл Д.Г., Гиллардон Ф., Кнебель А. и др. .LRRK2 фосфорилирует моэзин по треонину-558: характеристика того, как мутанты болезни Паркинсона влияют на активность киназы. Biochem J 2007; 405 : 307–317.

    CAS Статья Google ученый

  • 16

    Лусон-Торо B, Рубио-де-ла-Торре E, Дельгадо A, Перес-Тур J, Hilfiker S. Механистическое понимание доминирующего типа мутации G2019S LRRK2, связанной с болезнью Паркинсона. Hum Mol Genet 2007; 16 : 2031–2039.

    CAS Статья Google ученый

  • 17

    Дачсель Дж. К., Тейлор Дж. П., Мок С. С., Росс О. А., Хинкль К. М., Бейли Р. М. и др. . Идентификация потенциальных белковых интеракторов Lrrk2. Паркинсонизм, связанный с расстройством 2007; 13 : 382–385.

    Артикул Google ученый

  • 18

    Шин Н., Чон Х, Квон Дж., Хео Хай, Квон Дж. Дж., Юн Х. Дж. и др. .LRRK2 регулирует эндоцитоз синаптических везикул. Exp Cell Res. 2008; 314 : 2055–2065.

    CAS Статья Google ученый

  • 19

    Ван Л., Се С, Греджио Э, Паризиаду Л., Шим Х, Сан Л. и др. . Шаперонная активность белка теплового шока 90 имеет решающее значение для поддержания стабильности богатой лейцином повторяющейся киназы 2. J Neurosci 2008; 28 : 3384–3391.

    CAS Статья Google ученый

  • 20

    Гиллардон Ф.Взаимодействие фактора элонгации 1-альфа с киназой 2 с богатыми лейцином повторами снижает активность киназы и связывание микротрубочек in vitro . Neuroscience 2009; 163 : 533–539.

    CAS Статья Google ученый

  • 21

    Гиллардон Ф. Богатая лейцином повторная киназа 2 фосфорилирует изоформы тубулина-бета мозга и модулирует стабильность микротрубочек — точка конвергенции в паркинсонической нейродегенерации? J Neurochem 2009; 110 : 1514–1522.

    CAS Статья Google ученый

  • 22

    Ганди П.Н., Ван Х, Чжу Х, Чен С.Г., Уилсон-Делфосс А.Л. Roc-домена киназы 2 с богатыми лейцином повторами достаточно для взаимодействия с микротрубочками. J Neurosci Res 2008; 86 : 1711–1720.

    CAS Статья Google ученый

  • 23

    Санчо Р.М., Закон Б.М., Харви К. Мутации в тандемном домене LRRK2 Roc-COR связывают болезнь Паркинсона с сигнальными путями Wnt. Hum Mol Genet 2009; 18 : 3955–3968.

    CAS Статья Google ученый

  • 24

    Gloeckner CJ, Schumacher A, Boldt K, Ueffing M. Связанная с болезнью Паркинсона протеинкиназа LRRK2 проявляет активность MAPKKK и фосфорилирует MKK3 / 6 и MKK4 / 7, in vitro . J Neurochem 2009; 109 : 959–968.

    CAS Статья Google ученый

  • 25

    Имаи Я., Герке С., Ван Штаб, Такахаши Р., Хасегава К., Оота Э и др. .Фосфорилирование 4E-BP с помощью LRRK2 влияет на поддержание дофаминергических нейронов у Drosophila . Embo J 2008; 27 : 2432–2443.

    CAS Статья Google ученый

  • 26

    Ли С., Лю Х.П., Линь Вайоминг, Гуо Х, Лу Б. Киназа LRRK2 регулирует синаптическую морфологию посредством различных субстратов в пресинаптическом и постсинаптическом компартментах нервно-мышечного соединения Drosophila . J Neurosci 2010; 30 : 16959–16969.

    CAS Статья Google ученый

  • 27

    Хэбиг К., Глёкнер С.Дж., Мираллес М.Г., Гиллардон Ф., Шульте С., Рисс О и др. . ARHGEF7 (Beta-PIX) действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для киназы 2 с высоким содержанием лейцина. PLoS One 2010; 5 : e13762.

    Артикул Google ученый

  • 28

    Ilardi JM, Mochida S, Sheng ZH. Snapin: белок, связанный с SNARE, участвующий в синаптической передаче. Nat Neurosci 1999; 2 : 119–124.

    CAS Статья Google ученый

  • 29

    Tian JH, Wu ZX, Unzicker M, Lu L, Cai Q, Li C et al . Роль Snapin в нейросекреции: мыши с нокаутом snapin обнаруживают нарушенный кальций-зависимый экзоцитоз крупных везикул с плотным ядром в хромаффинных клетках. J Neurosci 2005; 25 : 10546–10555.

    CAS Статья Google ученый

  • 30

    Лу Л, Цай Кью, Тиан Дж. Х., Шэн Чж.Snapin ассоциирует с поздними эндоцитарными компартментами и взаимодействует с поздними эндосомными SNAREs. Biosci Rep 2009; 29 : 261–269.

    CAS Статья Google ученый

  • 31

    Pan PY, Tian JH, Sheng ZH. Snapin облегчает синхронизацию слияния синаптических пузырьков. Neuron 2009; 61 : 412–424.

    CAS Статья Google ученый

  • 32

    Мистри А.С., Маллик Р., Кляйн Дж. Д., Веймбс Т., Сэндс Дж. М., Фролих О.Синтаксиновая специфичность аквапоринов во внутреннем мозговом собирательном канале. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297 : F292 – F300.

    CAS Статья Google ученый

  • 33

    Цай Цюй, Лу Л., Тиан Дж. Х., Чжу Ю.Б., Цяо Х., Шэн Чж. Поздний эндосомный транспорт, регулируемый Snapin, является критическим для эффективной аутофагии-лизосомной функции нейронов. Neuron 2010; 68 : 73–86.

    CAS Статья Google ученый

  • 34

    Такур П., Стивенс Д.Р., Шенг Чж., Реттиг Дж.Эффекты PKA-опосредованного фосфорилирования Snapin на синаптическую передачу в культивируемых нейронах гиппокампа. J Neurosci 2004; 24 : 6476–6481.

    CAS Статья Google ученый

  • 35

    Wu CS, Lin JT, Chien CL, Chang WC, Lai HL, Chang CP и др. . Аденилатциклаза (AC6) типа VI регулирует удлинение нейритов путем связывания со Snapin и Snap25. Mol Cell Biol 2011; 31 : 4874–4886.

    CAS Статья Google ученый

  • 36

    Николс Р.Дж., Дзамко Н., Хатти Д.Е., Кэнтли Л.К., Дик М., Моран Дж. и др. . Субстратная специфичность и ингибиторы LRRK2, протеинкиназы, мутировавшей при болезни Паркинсона. Biochem J 2009; 424 : 47–60.

    CAS Статья Google ученый

  • 37

    Xie HR, Hu LS, Li GY. Клеточная линия нейробластомы человека SH-SY5Y: in vitro, модель клеток дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона. Chin Med J (Engl) 2010; 123 : 1086–1092.

    CAS Google ученый

  • 38

    Ли SJ, Lee JK, Maeng YS, Kim YM, Kwon YG. Белок 1 клетки Лангерганса (LCP1) связывается с PNUTS в ядре: значение этого комплекса для регуляции транскрипции. Exp Mol Med 2009; 41 : 189–200.

    CAS Статья Google ученый

  • 39

    Ким С.К., Чой Дж. Х., Сух П. Г., Чанг Дж. С..Домен гомологии плэкстрина фосфолипазы C-gamma1 напрямую связывается с легкой цепью нейрофиламента массой 68 кДа. Exp Mol Med 2006; 38 : 265–272.

    CAS Статья Google ученый

  • 40

    Чхеда М.Г., Ашери У, Такур П., Реттиг Дж., Шенг Чж. Фосфорилирование Snapin с помощью PKA модулирует его взаимодействие с комплексом SNARE. Nat Cell Biol 2001; 3 : 331–338.

    CAS Статья Google ученый

  • 41

    Мистри А.С., Маллик Р., Фролих О., Кляйн Дж. Д., Рем А., Чен Г. и др. .Переносчик мочевины UT-A1 взаимодействует с снэпином, белком, связанным с SNARE. J Biol Chem 2007; 282 : 30097–30106.

    CAS Статья Google ученый

  • 42

    Чанг С., Де Камилли П. Глутамат регулирует основанную на актине подвижность аксональных филоподий. Nat Neurosci 2001; 4 : 787–793.

    CAS Статья Google ученый

  • 43

    Voglmaier SM, Kam K, Yang H, Fortin DL, Hua Z, Nicoll RA et al .Четкие эндоцитарные пути контролируют скорость и степень рециклинга белков синаптических везикул. Neuron 2006; 51 : 71–84.

    CAS Статья Google ученый

  • 44 ​​

    Burrone J, Li Z, Murthy VN. Изучение цикла везикул в пресинаптических окончаниях с использованием генетически кодируемого зонда синаптоп-флуорин. Nat Protoc 2006; 1 : 2970–2978.

    CAS Статья Google ученый

  • 45

    Xiong Y, Coombes CE, Kilaru A, Li X, Gitler AD, Bowers WJ et al .Активность ГТФазы играет ключевую роль в патобиологии LRRK2. PLoS Genet 2010; 6 : e1000902.

    Артикул Google ученый

  • 46

    Пунгалия П.П., Бай Ю., Липински К., Ананд В.С., Сен С., Браун Е.Л. и др. . Идентификация и характеристика консенсусного мотива фосфорилирования киназы 2 с высоким содержанием лейцина (LRRK2). PLoS One 2010; 5 : e13672.

    Артикул Google ученый

  • 47

    Рудер С., Реймер Т., Дельгадо-Мартинес И., Эрмосилла Р., Энгельсберг А., Неринг Р. и др. .EBAG9 добавляет новый уровень контроля над экзоцитозом крупных везикул с плотным ядром посредством взаимодействия со Snapin. Mol Biol Cell 2005; 16 : 1245–1257.

    Артикул Google ученый

  • 48

    Chou JL, Huang CL, Lai HL, Hung AC, Chien CL, Kao YY и др. . Регулирование аденилатциклазы типа VI с помощью Snapin, белка, связывающего SNAP25. J Biol Chem 2004; 279 : 46271–46279.

    CAS Статья Google ученый

  • 49

    Бао Й., Лопес Дж. А., Джеймс Д. Э., Ханзикер В.Snapin взаимодействует с субъединицей Exo70 экзоцисты и модулирует трафик GLUT4. J Biol Chem 2008; 283 : 324–331.

    CAS Статья Google ученый

  • 50

    Вольф С., Стотер М., Джамас Г., Пиеше М., Хенне-Брунс Д., Бантинг Г. и др. . Казеинкиназа 1 дельта (CK1delta) взаимодействует с SNARE-ассоциированным белком-снапином. FEBS Lett 2006; 580 : 6477–6484.

    CAS Статья Google ученый

  • 51

    Suzuki F, Morishima S, Tanaka T, Muramatsu I.Snapin, новый регулятор передачи сигналов рецептора, увеличивает управляемый альфа1А-адренорецептором приток кальция через TRPC6. J Biol Chem 2007; 282 : 29563–29573.

    CAS Статья Google ученый

  • 52

    Vites O, Rhee JS, Schwarz M, Rosenmund C, Jahn R. Повторное исследование роли снэпина в высвобождении нейромедиаторов. J Biol Chem 2004; 279 : 26251–26256.

    CAS Статья Google ученый

  • 53

    Ким Ш., Райан Т.А.CDK5 служит основной контрольной точкой высвобождения нейромедиаторов. Neuron 2010; 67 : 797–809.

    CAS Статья Google ученый

  • 54

    Чен М., Лукас К.Г., Акум Б.Ф., Баласингам Г., Ставицки Т.М., Провост Дж. М. и др. . Новая роль снапина в формировании паттерна дендритов: взаимодействие с кипином. Mol Biol Cell 2005; 16 : 5103–5114.

    CAS Статья Google ученый

  • 55

    Вэй С., Сюй И, Ши Х, Вонг Ш, Хан В., Талбот К. и др. .EHD1 — это синаптический белок, который модулирует экзоцитоз за счет связывания со снапином. Mol Cell Neurosci 2011; 45 : 418–429.

    Артикул Google ученый

  • 56

    Talbot K, Cho DS, Ong WY, Benson MA, Han LY, Kazi HA et al . Дисбиндин-1 представляет собой синаптический белок и белок микротрубочек, связывающий снапин мозга. Hum Mol Genet 2006; 15 : 3041–3054.

    CAS Статья Google ученый

  • 57

    Zissimopoulos S, West DJ, Williams AJ, Lai FA.Взаимодействие рианодинового рецептора с SNARE-ассоциированным белком снапином. J Cell Sci 2006; 119 : 2386–2397.

    CAS Статья Google ученый

  • 58

    Webber PJ, Smith AD, Sen S, Renfrow MB, Mobley JA, West AB. Аутофосфорилирование в домене GTPase киназы 2 с высоким содержанием лейцина (LRRK2) изменяет активность киназы и GTP-связывания. J Mol Biol 2011; 412 : 94–110.

    CAS Статья Google ученый

  • 59

    Xiong Y, Yuan C, Chen R, Dawson TM, Dawson VL.ArfGAP1 представляет собой белок, активирующий GTPase для LRRK2: реципрокная регуляция ArfGAP1 с помощью LRRK2. J Neurosci 2012; 32 : 3877–3886.

    CAS Статья Google ученый

  • 60

    Ohta E, Kawakami F, Kubo M, Obata F. LRRK2 непосредственно фосфорилирует Akt1 как возможный физиологический субстрат: нарушение киназной активности мутациями, связанными с болезнью Паркинсона. FEBS Lett 2011; 585 : 2165–2170.

    CAS Статья Google ученый

  • 61

    Piccoli G, Condliffe SB, Bauer M, Giesert F, Boldt K, De Astis S et al . LRRK2 контролирует хранение и мобилизацию синаптических пузырьков в рециклирующем пуле. J Neurosci 2011; 31 : 2225–2237.

    CAS Статья Google ученый

  • 62

    Озен-Санд А, Катсикас М., Стейпл Дж. К., Джонс К. А., Айала Дж., Ноулз Дж. и др. .Ингибирование роста аксонов антисмысловыми олигонуклеотидами SNAP-25 in vitro и in vivo . Nature 1993; 364 : 445–448.

    CAS Статья Google ученый

  • 63

    Wu CS, Lin JT, Chien CL, Chang WC, Lai HL, Chang CP и др. . Аденилатциклаза типа VI регулирует удлинение нейритов путем связывания со Snapin и Snap25. Mol Cell Biol 2011; 31 : 4874–4886.

    CAS Статья Google ученый

  • 64

    Додсон М.В., Чжан Т., Цзян Ц., Чен С., Го М. Роли гомолога LRRK2 Drosophila в Rab7-зависимом лизосомном позиционировании. Hum Mol Genet 2012; 21 : 1350–1363.

    CAS Статья Google ученый

  • 65

    Немани В.М., Лу В., Берге В., Накамура К., Оноа Б., Ли М.К. и др. .Повышенная экспрессия альфа-синуклеина снижает высвобождение нейромедиаторов за счет ингибирования кластеризации синаптических пузырьков после эндоцитоза. Neuron 2010; 65 : 66–79.

    CAS Статья Google ученый

  • 66

    Матта С., Ван Колен К., да Кунья Р., ван ден Богаарт Г., Мандемакерс В., Мискевич К. и др. . LRRK2 контролирует цикл фосфорилирования endoA при синаптическом эндоцитозе. Neuron 2012; 75 : 1008–1021.

    CAS Статья Google ученый

  • 67

    Bauer M, Kinkl N, Meixner A, Kremmer E, Riemenschneider M, Forstl H и др. . Предотвращение экспрессии генов, стимулированной интерфероном, с помощью шпилек, созданных на основе микроРНК. Gene Ther 2009; 16 : 142–147.

    CAS Статья Google ученый

  • Цепные уязвимости нулевого дня сервера Microsoft Exchange

    В блоге Microsoft на HAFNIUM рассказывается об использовании нескольких инструментов, таких как Nishang, PowerCat и Procdump, на этапе постэксплуатации.Например, злоумышленник использовал 7-Zip для сжатия файлов с целью кражи. Мы можем использовать Sysmon для поиска подозрительных файлов, потерянных в необычных местах.

    norm_id = WindowsSysmon label = Метка файла = Создать файл
    IN ["* .exe", "* .zip", "* .rar", "* .7z"] путь IN ["C: \ ProgramData *", «* \ AppData \ Local \ *», «* \ AppData \ Roaming \ *», «C: \ Users \ Public *»] - файл IN [«vs_setup_bootstrapper.exe», «DismHost.exe»] - исходное_изображение IN [ «* \ Microsoft Visual Studio \ Installer \ * \ BackgroundDownload.exe», «C: \ Windows \ system32 \ cleanmgr.exe ",
    " * \ MsMpEng.exe "," C: \ Windows \ SysWOW64 \ OneDriveSetup.exe "," * \ AppData \ Local \ Microsoft \ OneDrive \ * "," * \ MpCmdRun.exe "," * \ AppData \ Local \ Temp \ mpam - *. Exe "]

    Точно так же HAFNIUM также использовал Procdump для дампа памяти LSASS для доступа к учетным данным, за которым мы можем охотиться, ища аргументы командной строки Procdump.

    norm_id = WindowsSysmon label = "Process" label = Создать команду
    IN ["* -ma lsass *"]

    Мы советуем администраторам искать отбросы веб-оболочки с помощью событий создания файлов Sysmon.

    norm_id = WindowsSysmon label = Метка файла = Создать
    file = "*. Aspx" путь IN ["C: \ inetpub \ wwwroot \ aspnet_client *", "* \ FrontEnd \ HttpProxy \ owa \ auth \ Current *"]

    Если у вас есть Microsoft Defender, работающий на конечных точках, найдите следующие вредоносные программы и проверьте, были ли обнаружены такие события созданными Defender.

    norm_id = WinServer event_id = 1116 event_source = "Microsoft-Windows-Windows Defender"
    (имя_угрозы IN ["Эксплойт: Скрипт / Exmann.A! Dha "," Поведение: Win32 / Exmann.A "," Бэкдор: ASP / SecChecker.A ",
    " Бэкдор: JS / Webshell "," Троян: JS / Chopper! Dha "," Поведение: Win32 / DumpLsass .A! Attk "," Бэкдор: HTML / TwoFaceVar.B "] ИЛИ
    угроза IN [" Эксплойт: Script / Exmann.A! Dha "," Поведение: Win32 / Exmann.A "," Бэкдор: ASP / SecChecker. A ",
    " Backdoor: JS / Webshell "," Trojan: JS / Chopper! Dha "," Behavior: Win32 / DumpLsass.A! Attk "," Backdoor: HTML / TwoFaceVar.B "])

    HAFNIUM использовал Nishang Invoke-PowerShellTcpOneLine, который представляет собой простую однострочную команду обратной оболочки PowerShell, на которую мы можем охотиться, используя события создания процесса.

    norm_id = WindowsSysmon label = "Process" label = Создать образ
    IN ["* \ powershell.exe", "* \ powershell_ise.exe"] command = "* $ client = New-Object System.Net.Sockets.TCPClient * "
    Точно так же использование PowerCat также можно обнаружить с помощью событий создания процесса.
    norm_id = WindowsSysmon label = "Process" label = Создать образ
    IN ["* \ cmd.exe", "* \ powershell.exe", "* \ powershell_ise.exe"] command = "* https: // raw. githubusercontent.com/besimorhino/powercat/master/powercat.ps1* "

    Кроме того, HAFNIUM импортировал оснастку Exchange PowerShell, которая может использоваться для экспорта данных почтового ящика и может быть легко обнаружена с помощью событий создания процесса через Sysmon или собственные журналы событий.

    norm_id = WindowsSysmon label = "Process" label = Создать образ
    IN ["* \ cmd.exe", "* \ powershell.exe", "* \ powershell_ise.exe"] command = "* Add-PSSnapin Microsoft. Exchange.Powershell.Snapin * "

    Volexity и FireEye также раскрыли IP-адреса IoC, используемые злоумышленниками, использующими нулевые дни. Таким образом, администраторы могут инициировать очистку IoC в масштабе предприятия, чтобы определить, не были ли скомпрометированы их серверы Exchange.

    (адрес_источника IN ["103.77.192.219 "," 104.140.114.110 "," 104.250.191.110 "," 108.61.246.56 "," 149.28.14.163 "," 157.230.221.198 ",
    " 167.99.168.251 "," 185.250.151.72 "," 192.81 .208.169 "," 203.160.69.66 "," 211.56.98.146 "," 5.254.43.18 "," 80.92.205.81 "," 165.232.154.116 "," 182.18.152.105 "," 89.34.111.11 "," 86.105.18.116 "] ИЛИ destination_address IN [" 103.77.192.219 "," 104.140.114.110 "," 104.250.191.110 "," 108.61.246.56 "," 149.28.14.163 ",
    " 157.230.221.198 "," 167.99.168.251 "," 185.250.151.72 "," 192.81.208.169 "," 203.160.69.66 "," 211.56.98.146 "," 5.254.43.18 "," 80.92.205.81 "," 165.232.154.116 "," 182.18.152.105 "," 89.34.111.11 "," 86.105.18.116 "])

    Как отмечают Huntress и FireEye, после эксплуатации уязвимостей злоумышленники удалили пользователя-администратора из группы администраторов организаций Exchange с помощью команды net, которую можно легко обнаружить.

    norm_id = WindowsSysmon label = "Process" label = Создать образ IN ["* \ net.exe", "* \ net1.exe"] command = "* net * group * Администраторы организации Exchange * / del *"

    Флориан Рот из компании Nextron System из

    выпустил сигма-правило для поиска артефактов эксплуатации Exchange, оставленных HAFNIUM.

    (request_method = POST ((url = "* / owa / auth / Current / themes / resources / *" OR resource = "* / owa / auth / Current / themes / resources / *")
    OR ((url = "* / owa / auth / Current / *" OR resource = "* / owa / auth / Current / *")
    user_agent IN ['DuckDuckBot / 1.0; + (+ http: //duckduckgo.com/duckduckbot.html) ',
    ' facebookexternalhit / 1.1 + (+ http: //www.facebook.com/externalhit_uatext.php) ',
    ' Mozilla / 5.0 + (совместимый; + Baiduspider / 2.0; ++ http: //www.baidu. com / search / spider.html) ',
    ' Mozilla / 5.0 + (совместимый; + Bingbot / 2.0; ++ http: //www.bing.com/bingbot.htm) ',
    ' Mozilla / 5.0 + (совместимый; + Googlebot / 2.1; ++ http: //www.google.com/bot.html ' ,
    'Mozilla / 5.0 + (совместимый; + Konqueror / 3.5; + Linux) + KHTML / 3.5.5 + (например, + Gecko) + (Exabot-Thumbnails)',
    'Mozilla / 5.0 + (совместимый; + Yahoo! + Slurp; + http: //help.yahoo.com/help/us/ysearch/slurp) ',
    ' Mozilla / 5.0 + (совместимый; + YandexBot / 3.0; ++ http: //yandex.com/bots) ',
    ' Mozilla / 5.0 + (X11; + Linux + x86_64) + AppleWebKit / 537.36 + (KHTML, + like + Gecko) + Chrome / 51.0.2704.103 + Safari / 537.36 '])
    OR ((url = "* / ecp / * "OR resource =" * / ecp / * ")
    user_agent IN ['ExchangeServicesClient / 0.0.0.0 ',' python-requests / 2.19.1 ',' python-requests / 2.25.1 '])
    OR (((url = "* / owa / *" OR resource = "* / owa / *" ) OR (url = "* / aspnet_client / *" OR resource = "* / aspnet_client / *"))
    user_agent IN ['antSword / v2.1', 'Googlebot / 2.1 + (+ http: //www.googlebot .com / bot.html) ',
    ' Mozilla / 5.0 + (совместимый; + Baiduspider / 2.0; ++ http: //www.baidu.com/search/spider.html) '])
    ИЛИ (url IN [ «* / owa / auth / Current / *», «* / ecp / default.flt *», «* / ecp / main.css *»] ИЛИ ресурс IN [«* / owa / auth / Current / *», «* / ecp / default.flt *», «* / ecp / main.css * "])
    OR (url =" * / ecp / *. js * "OR resource =" * / ecp / *. js * ")))

    Было обнаружено, что лишь несколько злоумышленников, ориентированных на шпионаж, воспользовались этими нулевыми днями на серверах Exchange; однако мы ожидаем, что со временем финансово мотивированные участники начнут добавлять эти нулевые дни в свой арсенал. В марте Microsoft планирует выпустить Exchange Server 2016 CU 20 и Exchange Server 2019 CU 9 с обновлениями безопасности для этих нулевых дней; тем не менее, мы настоятельно рекомендуем системным администраторам немедленно исправлять свои серверы Exchange.

    Также сообщалось, что после того, как некоторые предприятия установили исправления для своих серверов, позже было обнаружено, что они уже были скомпрометированы до установки исправлений и что злоумышленники уже установили постоянство. Администраторы должны помнить, что применение исправлений не приведет к удалению носителей постоянства, установленных злоумышленниками.

    Multipass — Руководство оператора

    DAW
    Multipass не является отдельной программой, ее необходимо использовать вместе с хост-приложением, в которое она загружается как плагин.Эти программы обычно называют «DAW» (цифровые звуковые рабочие станции) или просто «хостами». На рынке доступно множество различных DAW, и Multipass работает с теми, которые поддерживают VST 2, AAX или архитектуру плагинов Audio Unit.
    Патч
    Патч — это конфигурация Multipass, придающая ему определенный звук. Каждый раз, когда вы тянете ползунок или поворачиваете ручку, вы изменяете текущий патч.
    Предустановка
    Пресеты — это готовые патчи, которые поставляются с Multipass.В Multipass вы найдете сотни различных пресетов, готовых к использованию в любой песне. Пресеты также являются хорошей отправной точкой для ваших собственных патчей. Пресеты сгруппированы в банки. Дополнительные банки предустановок могут быть доступны для загрузки с помощью установщика Kilohearts.
    Snapin
    Подобно тому, как DAW загружает Multipass в качестве плагина, Multipass может также загружать небольшие модули звуковых эффектов, называемые snapins . Snapins можно использовать либо непосредственно в вашей DAW как VST или Audio Unit, либо использовать в качестве строительных блоков в многопроходном патче.

    Это минимальные рекомендуемые системные требования для работы Multipass.

    Процессор
    2 ГГц или выше
    Память
    1 ГБ или больше
    Операционная система
    Windows (7 или новее) или Mac OS X (10.7 или новее)
    Программное обеспечение
    DAW, поддерживающая стандарты плагинов VST 2, AAX или Audio Unit.

    Если у вас работает много экземпляров Multipass или вы одновременно используете много оснасток в своем патче, соответственно увеличивается загрузка ЦП.Таким образом, мы не можем гарантировать, что Multipass будет работать безупречно во всех случаях использования, даже если ваша система действительно соответствует минимальным рекомендуемым системным требованиям.

    Версии плагинов, устанавливаемые через установщики Slate Digital, как и другие продукты Slate Digital, используют схему лицензирования iLok. Если вы используете эти версии, для использования плагинов требуется iLok (USB-ключ или облако iLok) с действующей лицензией от Slate Digital.

    Multipass — это плагин для многополосных эффектов с множеством применений.В основе плагина лежит разделитель полос, который разделяет звук на несколько разных частотных полос, которые могут обрабатываться независимо. Multipass делегирует фактическую обработку полос другим одноцелевым плагинам эффектов, известным как snapins . Snapins бывают разных видов и реализуют множество классических эффектов, таких как искажение или хорус, а также более необычные, такие как фильтрация формант и сдвиг частоты.

    Помимо загрузки в Multipass, снапины также могут быть загружены как плагины непосредственно в DAW.Multipass поставляется в комплекте с несколькими различными оснастками, и больше можно купить на веб-сайте Kilohearts.

    Пользовательский интерфейс

    Это обзор пользовательского интерфейса плагина. Сначала это может показаться немного подавляющим, но давайте попробуем немного разобраться.

    1. В верхней панели отображается название, автор и описание текущего патча . Нажимая кнопку «Обзор», вы переключаете предустановленный браузер на . Справа вы найдете кнопки «Отменить» и «Вернуть», позволяющие отменить или повторить все действия в Multipass.
    2. Восемь больших ручек под названием патча известны как макрокоманды . Эти регуляторы могут быть направлены звукорежиссером на любые другие параметры в патче, чтобы обеспечить несколько легкодоступных регуляторов для настройки звука патча. Одна ручка макроса может быть даже направлена ​​на несколько параметров.
    3. Справа от регуляторов макроса находится область модуляции . Отсюда вы можете модулировать параметры вашего патча, используя LFO, (низкочастотные генераторы), Envelopes или MIDI вход.Различные варианты модуляции подробно описаны ниже.
    4. Большой спектр, отображаемый в середине плагина, — это разделитель . Он разделяет аудиосигнал на пять различных частотных диапазонов, которые можно обрабатывать независимо.
    5. Большое пространство под разветвителем полосы удерживает полосы Snapin . Каждая дорожка может содержать несколько снапинов. Добавить новые привязки так же просто, как щелкнуть пустое место в нижней части полосы.
    6. Под каждой полосой, в самом низу окна, находятся элементы управления микширования дорожек .Среди прочего, здесь вы можете независимо настраивать усиление и панораму для каждой полосы.

    Путь сигнала

    Теперь, когда у нас есть некоторая интуиция относительно того, какие части составляют Multipass и где их найти на экране, давайте заглянем под капот, чтобы увидеть, как Multipass обрабатывает звук, который вы отправляете в него.

    На рисунке выше схематически показан путь прохождения сигнала через многопроходный. Аудиосигнал поступает в плагин в верхнем левом углу и проходит несколько этапов обработки, прежде чем уйти в правом нижнем углу.Давайте по очереди рассмотрим каждый из этапов.

    Pre FX переулок
    Перед тем, как достичь разделителя полосы, сигнал пройдет через дорожку pre FX, где могут быть добавлены оснастки, которые повлияют на сигнал в целом до разделения полосы.
    Разветвитель полосы
    Далее идет разделитель полос, который разделяет сигнал на пять полос и отправляет каждую полосу в свою полосу. Разделитель полос использует кроссоверные фильтры Линквица – Райли, которые обеспечивают ровную частотную характеристику, когда полосы снова смешиваются вместе.
    Ленточные полосы
    Каждый звуковой диапазон обрабатывается отдельно снапинами в его полосе частот.
    Ленточный смеситель
    После того, как звуковые полосы были обработаны снапинами в полосах полос, они снова микшируются вместе. Смешивание полос также позволяет смешивать сухой необработанный сигнал, выходящий из разделителя полос, и влажный сигнал, который был обработан снэпинами в полосе частот.
    Пост FX переулок (индекс
    )
    Перед тем, как аудиосигнал покинет Multipass, дорожка post FX дает последний шанс обработать аудиосигнал в целом после того, как полосы были сведены вниз.Например, это может быть хорошее место для установки компрессора или ограничителя, чтобы контролировать уровень сигнала. Микшер полос также контролирует, какая часть каждой полосы отправляется на дорожку post FX, и какая часть передается прямо на выход без обработки post FX.

    Управление

    Большинство параметров Multipass управляются ручками и ползунками, отображаемыми в пользовательском интерфейсе. Чтобы переместить ручку или ползунок, просто щелкните по нему и, удерживая кнопку мыши нажатой, переместите мышь вверх или вниз.

    Иногда может потребоваться более точное управление при настройке параметра. Удерживая кнопку shift , перемещая ручку или ползунок, войдите в режим точной настройки , в котором ручка или ползунок будет двигаться медленнее.

    Вы можете сбросить ручку в положение по умолчанию, дважды щелкнув по ней.

    Наконец, большинство элементов управления поддерживают ввод значения с клавиатуры, щелкнув их правой кнопкой мыши.

    Первое, что вы захотите сделать после установки Multipass, это, вероятно, опробовать некоторые из предустановок, с которыми он идет.Чтобы открыть предустановленный браузер, нажмите кнопку «Обзор» рядом с логотипом Multipass.

    Загрузить предустановку в браузер предустановок так же просто, как щелкнуть по ней. Двойной щелчок загрузит пресет, а также закроет браузер. Вы также можете просмотреть все предустановки в текущей папке с помощью клавиш со стрелками или кнопок со стрелками на верхней панели.

    Пресеты разделены на несколько папок, видимых слева. «Избранное» начинается пустым, но будет заполнено любыми любимыми пресетами, щелкнув значок в виде сердечка.«Factory» содержит пресеты, поставляемые с Multipass, разбитые на категории во вложенных папках. Папка «Пользователь» является местом по умолчанию для сохранения ваших собственных пресетов, но вы можете добавить любое количество дополнительных папок, нажав кнопку «Добавить место» внизу списка. При наведении курсора на ранее добавленное место будет отображаться кнопка «x», которая позволяет вам снова удалить его из списка.

    В поле поиска есть свободный текстовый поиск по всей предустановленной информации: имя, описание и автор.Все слова в вашем поиске будут сопоставлены в любом порядке. Чтобы выполнить точное совпадение нескольких слов, заключите условия поиска в кавычки. Вы также можете быстро найти все пресеты определенного автора, щелкнув имя автора в крайнем правом столбце или выполнив поиск по запросу «by: Author Name»

    Слева от поля поиска вы найдете стрелки вперед и назад, которые работают так же, как в веб-браузере, переходя к предыдущей папке или результатам поиска.

    При щелчке правой кнопкой мыши на предустановке в списке обозревателя отображается небольшое контекстное меню с элементами управления для установки предустановки по умолчанию для многопроходного режима.Это заставит все новые экземпляры запускаться с указанным пресетом, открытым автоматически.

    Вы можете закрыть предустановленный браузер, снова нажав кнопку «Обзор», нажав кнопку «X» в правом верхнем углу, нажав клавишу выхода или дважды щелкнув предустановку

    Выбранный в данный момент пресет также отображается на верхней панели, где вы можете редактировать имя, автора и описание, щелкая их. Сохранение изменений выполняется кнопкой «Сохранить», а кнопка «Новый» очищает текущий патч.

    Диалоговое окно сохранения позволяет выбрать место для сохранения предустановки. Обратите внимание, что защищенные от записи папки, такие как Factory и Favorites, не включены. Поля «Имя» и «Автор» отражают предустановленные информационные поля на верхней панели, но дают вам возможность отредактировать их еще раз перед сохранением.

    В верхней части диалогового окна кнопка «Создать подпапку» позволяет создавать подпапки для категоризации предустановок любым удобным для вас способом.

    После того, как вы проверили некоторые из пресетов, вы, вероятно, захотите запачкать руки и создать свои собственные патчи.Мы разработали Multipass так, чтобы с ним было легко и быстро работать, и мы надеемся, что вам понравится экспериментировать и открывать для себя возможности. Тем не менее, знания — это сила, поэтому в этом разделе мы подробно рассмотрим все возможности Multipass.

    Разветвитель полосы

    Разделитель полос позволяет настраивать частоты кроссовера для разных полос. Анализатор спектра на заднем плане представляет собой визуальное представление звука, когда он попадает в разделитель полос (т.е. сразу после полосы pre FX).

    Чтобы изменить частоты кроссовера, щелкните и перетащите вертикальные полосы, представляющие разделение по спектру. Вы заметите, что вы не можете перетаскивать разбиения друг через друга.

    Когда вы включаете и отключаете разные полосы, разбиения будут добавляться и удаляться автоматически по мере необходимости.

    Дорожки

    Дорожки разделены на три части. Заголовок, где вы найдете несколько кнопок-переключателей, основную часть полосы, в которой находятся оснастки на полосе, и нижний колонтитул, где вы найдете некоторые элементы управления микшированием.

    В заголовке полосы вы найдете следующие элементы управления:

    Кнопка включения
    Этот переключатель включает или выключает всю полосу движения. Когда дорожка отключена, звук вообще не будет проходить через нее, и любые находящиеся на ней снапины не будут иметь никакого эффекта. Это также полностью отключит эту полосу в разветвителе полос, посылая звук, который обычно проходит через эту полосу, на полосы рядом с ней. Рекомендуется выключить все неиспользуемые полосы, чтобы сэкономить некоторые циклы ЦП и избежать ненужных фазовых искажений из-за фильтров в разделителе полос.
    Кнопка отключения звука
    Тумблер отключения полосы движения. Разделитель диапазонов по-прежнему будет отправлять звук на дорожку, но он будет просто отброшен.
    Кнопка Solo
    Этот переключатель отключает все остальные полосы. Это полезно во время звукового дизайна, если вы временно хотите прослушать звук, который проходит только через одну полосу.

    В нижнем колонтитуле дорожки вы найдете несколько регуляторов, которые влияют на то, как выход дорожки смешивается во время смешивания дорожек:

    Прирост
    Изменяет громкость выхода пер.
    Кастрюля
    Сдвигает выход из полосы влево или вправо.
    Микс
    Отрегулируйте выходную смесь дорожки между полностью необработанными при 0% и полностью обработанными со снапинами при 100%.
    Пост
    Регулирует, какая часть вывода этой дорожки отправляется на дорожку Post FX для обработки. При 0% выход этой дорожки полностью пропускает дорожку Post FX, при 100% весь вывод отправляется через дорожку Post FX.

    Снимки

    Чтобы добавить новую привязку к полосе, щелкните значок добавить привязку , который появляется при наведении курсора на пустое место на полосе.Появится диалоговое окно с выбором всех установленных вами снапинов. Просто щелкните один, чтобы добавить его на полосу. Чтобы вставить привязку между существующими привязками, удерживайте alt / cmd (Win / Mac) .

    Привязки

    можно переупорядочивать или перемещать между дорожками, щелкая их строки заголовка и перетаскивая их. Если вы удерживаете кнопку ctrl / alt (Win / Mac) при отбрасывании оснастки, вы сделаете ее копию вместо того, чтобы перемещать ее.

    Чтобы удалить привязку, просто щелкните маленький значок X в правом верхнем углу оснастки.

    Модуляция

    Можно модулировать почти все параметры в Multipass и Snapins. В Multipass вы найдете пять различных источников модуляции , которые можно использовать для модуляции; регуляторы макросов , LFO , огибающие , отслеживание высоты тона и MIDI .

    Подключение источника модуляции к целевому параметру выполняется почти одинаково для всех источников модуляции. Ищите маленький значок ссылки, который появляется, когда вы наводите указатель мыши на источник модуляции.Щелчок по значку ссылки выбирает источник модуляции и переключает пользовательский интерфейс в режим выбора цели модуляции . В этом режиме маленькая оранжевая ручка модуляции появится рядом с каждой возможной целью модуляции. Щелкните и перетащите ручку модуляции, чтобы подключить источник модуляции к целевому параметру и установить уровень модуляции. Модулированный элемент управления станет оранжевым, чтобы указать, что он модулируется.

    После того, как источник модуляции был подключен к целевому параметру, ручка модуляции будет всегда видна рядом с источником модуляции.Ручка модуляции также появится рядом с целью модуляции при наведении курсора на цель. Ручку модуляции можно перетащить, чтобы отрегулировать уровень модуляции. Чтобы отключить модуляцию, дважды щелкните ручку модуляции.

    Помимо непосредственной модуляции регуляторов и параметров, вы также можете использовать систему модуляции для модуляции глубины других модуляций. Чтобы настроить этот вид модуляции, войдите в режим модуляции и затем щелкните значок желтой звезды под параметром с существующей модуляцией.Это вызовет всплывающее окно, в котором вы можете увидеть все модуляции для параметра. Щелкните пунктирный желтый прямоугольник под модуляцией, чтобы масштабировать эту модуляцию.

    Модуляции, нацеленные на другие модуляции, будут показаны желтым в пользовательском интерфейсе.

    Макро-ручки

    Макро-регуляторы могут быть направлены на любой другой параметр в Multipass или Snapins с использованием системы модуляции. Это позволяет вам управлять многими различными аспектами звучания патча с помощью одного регулятора макроса.Ручки макросов можно переименовать, щелкнув по их метке. Новое имя сохраняется в предустановке.

    Макро-ручки, вероятно, первое, на что вам следует обратить внимание при тестировании новых пресетов, поскольку производитель пресетов мог их направить, чтобы позволить быструю настройку некоторых ключевых параметров в пресете.

    LFO

    Multipass оснащен двумя низкочастотными генераторами или LFO для краткости, которые идеально подходят для модуляции параметров колеблющимся и ритмичным образом.

    Частота
    Управляет скоростью генератора в герцах в режиме автономной работы или в виде длины ноты при работе в синхронизированном режиме.
    Форма
    Форма осциллятора
    может быть одной из синуса , треугольника , квадрата , зуба пилы , soft noise , hard noise .
    Глубина
    Регулирует амплитуду LFO. Может модулироваться, например, для постепенного увеличения модуляции LFO с использованием огибающей.
    Фаза
    Регулирует фазу LFO. Это особенно полезно, когда LFO находится в синхронизированном режиме или когда включен повторный запуск. Параметр фазы также можно модулировать, например, другим LFO, для получения интересных эффектов.
    Пусковой механизм
    LFO в Multipass предлагает два разных режима повторного запуска. Установка retrigger на на заставляет LFO перезапускаться всякий раз, когда выполняется условие запуска. Режим выборки и удержания вместо этого регистрирует значение, если осциллятор должен быть дискретизирован всякий раз, когда выполняется условие триггера.
    Источник
    В этом раскрывающемся списке выбирается, какой входной сигнал управляет запуском. Если для этого параметра установлено значение note на , LFO будет перезапускаться всякий раз, когда событие MIDI-ноты при отправке в Multipass (для этого требуется, чтобы ваша DAW в первую очередь отправляла MIDI-события в Multipass). Другой вариант — перезапускать каждый раз, когда уровень звука превышает определенный порог. Вы можете выбрать аудиосигналы для повторного запуска между основным (основной вход для многопроходного), внешним (вторичный / боковой вход для многопроходного) или диапазоном для входного сигнала в определенном диапазоне.
    Ворота
    Если в качестве источника триггера задан один из аудиоисточников, с помощью этого фейдера можно установить порог срабатывания триггера. Текущий пиковый уровень для выбранного аудиоканала отображается на кодировщике фейдера.

    Конверты

    Multipass оснащен двумя огибающими , которые можно использовать для модуляции параметров с помощью громкости звука или событий MIDI-нот.

    Режим
    Доступны три режима конверта.В режимах пик, и RMS, громкость звука отслеживается и используется в качестве значения модуляции. Существует небольшая разница в том, как пиковое значение и среднеквадратичное значение отслеживают громкость звука. Пиковый режим отслеживает пики громкости звука и, таким образом, очень хорошо реагирует на переходные процессы, такие как удары ударных. В режиме RMS мощность сигнала отслеживается с использованием метода среднеквадратичного значения, который может дать более стабильные результаты, чем режим пиковых значений, хотя отслеживание может быть менее чувствительным. Наконец, в режиме ADSR огибающая будет действовать как огибающая атаки / затухания / сустейна / высвобождения из тех типов, которые часто можно найти на синтезаторах.Огибающая ADSR может запускаться либо по входу MIDI, либо по громкости звука.
    Атака
    Когда вы запускаете ноту, огибающая начинает подниматься от нуля до максимального уровня. Это известно как фаза атаки , длина которой определяется параметром атаки огибающей. Держите атаку низкой, чтобы получить короткий резкий звук, или увеличьте ее, чтобы звук медленно накапливался со временем.
    Распад
    Далее следует фаза затухания , где огибающая падает с максимального уровня до уровня сустейна.Время, необходимое для этого, зависит от параметра затухания. Параметр decay доступен только в том случае, если конверт работает в режиме ADSR.
    Сустейн
    После того, как огибающая опустится до уровня сустейна, наступает фаза сустейна , которая длится до тех пор, пока нота не закончится. Таким образом, параметр сустейна влияет не на длину этой фазы, а скорее на то, насколько высок уровень сустейна. Параметр сустейна доступен только в том случае, если конверт работает в режиме ADSR.
    Выпуск
    Когда банкнота отпускается, конверт переходит к фазе выпуска , где конверт возвращается к нулю. Время, необходимое для этого, определяется параметром выпуска.
    Источник
    В этом раскрывающемся списке выбирается, какой входной сигнал следует использовать или использовать для повторного запуска. Если для этого параметра установлено значение note на , огибающая будет перезапускаться всякий раз, когда событие MIDI-ноты при отправке в Multipass (для этого требуется, чтобы ваша DAW в первую очередь отправляла MIDI-события в Multipass).Другой вариант — следить за уровнем громкости аудиосигнала. Вы можете выбрать аудиосигналы между основным, (основной вход для многопроходного), внешним, (вторичный / боковой вход для многопроходного) или диапазоном для входного сигнала в определенном диапазоне.
    Ворота
    Если режим установлен на ADSR, а источник установлен на один из аудиоисточников, порог срабатывания огибающей может быть установлен с помощью этого фейдера. Текущий пиковый уровень для выбранного аудиоканала отображается на кодировщике фейдера.
    Кривая
    Выбирает между экспоненциальным и линейным спадом в фазах затухания и высвобождения, когда огибающая находится в режиме ADSR.
    Легато
    Выбирает, должен ли конверт перезапускаться с нуля или должен продолжаться с текущего значения, когда он запускается в режиме ADSR.

    Отслеживание высоты звука

    Трекер высоты тона позволяет осуществлять модуляцию с использованием высоты тона входного сигнала. Выход модуляции трекера высоты тона настроен на соответствие любым параметрам на основе частоты на 100%.Например, это означает модуляцию отсечки Snapin фильтра с шагом 100%, частота среза будет следовать за отслеживаемой частотой входного сигнала аналогично тому, как ведет себя 100% отслеживание клавиш в синтезаторе.

    Нижний и верхний предел нот
    Две вертикальные ручки могут использоваться для выбора ожидаемого диапазона высоты тона входного сигнала. Эта подсказка помогает алгоритму работать лучше и снижает риск сбоев в отслеживании высоты тона.
    Корень
    Корневой параметр действует как смещение на выходе модуляции.Если входной сигнал имеет ту же ноту, что и основной, выходной сигнал модуляции будет нулевым. Более низкие ноты дают отрицательные значения модуляции, а более высокие ноты дают положительные значения модуляции.
    Чувствительность
    Этот параметр регулирует чувствительность алгоритма, более высокие значения приводят к более быстрому отслеживанию, но более склонны к сбоям. Значение по умолчанию 50% обычно является хорошим компромиссом между скоростью и стабильностью, но его можно настроить для улучшения отслеживания в зависимости от ввода.
    Источник
    В этом раскрывающемся списке выбирается входной сигнал для отслеживания высоты тона.
    Ворота
    Параметр гейта устанавливает нижний предел, когда следует запускать отслеживание, чтобы избежать попыток отслеживания тихих звуков без звука, таких как шум.

    MIDI

    Вкладка MIDI позволяет осуществлять модуляцию с использованием MIDI-входа. Поскольку Multipass — это эффект, а не инструмент, многие DAW по умолчанию не направляют на него MIDI-события. Обратитесь к документации к вашей DAW, чтобы узнать, как настроить маршрутизацию MIDI.

    Шаг
    Это колесо связано с колесом высоты тона, которое обычно встречается на MIDI-клавиатурах. Колесо шага имеет нулевое положение в середине колеса и имеет диапазон от -1 до +1. Когда колесо отпускается, оно возвращается в нулевое положение.
    Мод
    Это колесо подключается к колесу модуляции, которое обычно используется на MIDI-клавиатурах. В отличие от колеса высоты тона, это колесо имеет диапазон от 0 до +1 и не возвращается назад при отпускании.
    Примечание
    Этот источник модуляции основан на последней сыгранной на клавиатуре ноте. Более высокие ноты дают более высокие значения модуляции.
    Скорость
    Этот источник модуляции основан на скорости нажатия последней сыгранной ноты, то есть на силе, с которой вы нажимаете клавишу на MIDI-клавиатуре при игре ноты.
    Давление
    Этот источник модуляции основан на давлении канала, то есть силе, с которой вы удерживаете клавиши на MIDI-клавиатуре.
    Слоты MIDI CC
    Справа от слотов для ноты, скорости и давления находятся три слота MIDI CC общего назначения, которые можно привязать к любому MIDI-контроллеру. Чтобы привязать слот к контроллеру, просто нажмите на него, а затем переместите контроллер на своей MIDI-клавиатуре.

    Змея

    И последнее, но не менее важное: давайте не будем забывать, что Multipass включает в себя революционный инструмент повышения производительности snake . Перемещайте змейку по игровому полю с помощью клавиш со стрелками и съедайте фрукты как можно быстрее, чтобы набирать очки.

    Если вы хотите усложнить задачу, поверните ручку speed вверх, чтобы змея двигалась быстрее.

    Хотя Multipass является обычным эффектом, на самом деле он имеет 5 дополнительных стерео выходов. Обычно они остаются без звука, но в DAW, которые его поддерживают, Multipass может направлять отдельные полосы частот на эти дополнительные выходы AUX. Внизу Multipass находится кнопка, которая может переключаться между тремя состояниями: MAIN , MAIN + AUX и AUX ONLY .Эти три режима определяют, куда направить выход Multipass: только на основной выход, на основной и AUX или только на AUX соответственно. Обратитесь к руководству вашей DAW, чтобы узнать, как настроить маршрутизацию нескольких выходов, если это возможно.

    Multipass также может быть загружен в качестве оснастки в хосты оснастки, такие как Snap Heap, Phase Plant или сам по себе. В этом режиме интерфейс Snapin показывает все именованные макросы, которые имеют какие-либо привязки модуляции. Вверху можно использовать стрелки вверх / вниз для просмотра предустановок, а полный браузер можно открыть, щелкнув имя предустановки.Чтобы отредактировать текущий патч, нажмите значок пера. Это откроет полный интерфейс Multipass в отдельном окне.

    Селектор External Input позволяет вам выбрать, какой канал боковой цепи в хосте snapin должен быть сопоставлен с внешним каналом боковой цепи в содержащемся экземпляре Multipass.

    Этой разработке этого продукта помогли следующие образцы отличного программного обеспечения с открытым исходным кодом:

    Библиотеки Boost C ++

    Графическая библиотека Skia
    Авторские права © 2011, Google Inc.

    Symbiosis AU / VST
    Авторские права © 2010-2013, NuEdge Development / Magnus Lidström

    LodePNG
    Авторские права © 2005-2015, Lode Vandevenne

    Оптимизированный для C ++ алгоритм SHA1
    Copyright © 2011, Micael Hildenborg

    miniz
    Автор Rich Geldreich

    FastDelegate
    Дон Клагстон

    FFTReal
    Лоран де Сорас

    Дисфункция митохондрий в патогенезе болезни Альцгеймера: последние достижения | Молекулярная нейродегенерация

  • 1.

    Coyle JT, цена DL, DeLong MR. Болезнь Альцгеймера: нарушение корковой холинергической иннервации. Наука. 1983; 219 (4589): 1184–90.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 2.

    Selkoe DJ. Болезнь Альцгеймера: гены, белки и терапия. Physiol Rev.2001; 81 (2): 741–66.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 3.

    ГББ, 2016 г., сотрудники неврологии. Глобальное, региональное и национальное бремя неврологических расстройств, 1990–2016 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2016 г. Lancet Neurol. 2019; 18 (5): 459–80.

    Артикул Google ученый

  • 4.

    Брукмейер Р., Джонсон Э., Зиглер-Грэм К., Арриги Х.М. Прогнозирование глобального бремени болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2007; 3 (3): 186–91 PMID: 19585947.

    Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Корнутиу Г. Эпидемиологический масштаб болезни Альцгеймера. J Clin Med Res. 2015; 7 (9): 657–66.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 6.

    Цю К., Кивипелто М., фон Штраус Э. Эпидемиология болезни Альцгеймера: возникновение, детерминанты и стратегии вмешательства. Диалоги Clin Neurosci. 2009. 11 (2): 111–28.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Линь М.Т., Бил М.Ф. Дисфункция митохондрий и окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях. Природа. 2006. 443 (7113): 787–95.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 8.

    Swerdlow RH. Митохондрии и митохондриальные каскады при болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2018; 62 (3): 1403–16.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 9.

    Wang X, Wang W, Li L, Perry G, Lee HG, Zhu X. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция при болезни Альцгеймера. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842 (8): 1240–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 10.

    Капогианнис Д., Маттсон М.П. Нарушение энергетического обмена и дисфункция нейронных цепей при когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера. Lancet Neurol. 2011; 10 (2): 187–98.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Crane PK, Walker R, Hubbard RA, Li G, Nathan DM, Zheng H и др. Уровни глюкозы и риск деменции. N Engl J Med. 2013. 369 (6): 540–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 12.

    Croteau E, Castellano CA, Fortier M, Bocti C, Fulop T, Paquet N и др. Поперечное сравнение метаболизма глюкозы и кетонов в мозге у когнитивно здоровых пожилых людей, умеренных когнитивных нарушений и ранней болезни Альцгеймера.Exp Gerontol. 2018; 107: 18–26.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 13.

    Гордон Б.А., Блейзи Т.М., Су Й., Хари-Радж А., Динсер А., Флорес С. и др. Пространственные закономерности изменения биомаркеров нейровизуализации у людей из семей с аутосомно-доминантной болезнью Альцгеймера: продольное исследование. Lancet Neurol. 2018; 17 (3): 241–50.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 14.

    Paranjpe MD, Chen X, Liu M, Paranjpe I, Leal JP, Wang R, et al. Влияние ApoE epsilon4 на продольный региональный метаболизм глюкозы у пациентов с легкими когнитивными нарушениями: исследование FDG-PET. Neuroimage Clin. 2019; 22: 101795.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Рейман Э.М., Чен К., Александр Г.Е., Казелли Р.Дж., Бэнди Д., Осборн Д. и др. Функциональные нарушения головного мозга у молодых людей с генетическим риском деменции Альцгеймера с поздним началом.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2004; 101 (1): 284–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Чен З., Чжун С. Расшифровка болезни Альцгеймера из-за нарушения церебрального метаболизма глюкозы: значение для диагностических и терапевтических стратегий. Prog Neurobiol. 2013; 108: 21–43.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 17.

    Weise CM, Chen K, Chen Y, Kuang X, Savage CR, Reiman EM, et al.Левосторонний метаболизм глюкозы в мозге снижается у бета-амилоид-положительных лиц с легкими когнитивными нарушениями. Neuroimage Clin. 2018; 20: 286–96.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 18.

    Арбизу Дж., Фестари С., Алтомаре Д., Уокер З., Боуман Ф., Риволта Дж. И др. Клиническая применимость FDG-PET для клинической диагностики MCI. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45 (9): 1497–508.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 19.

    Соренсен А., Блаженец Г., Рукер Г., Шиллер Ф., Мейер П. Т., Фрингс Л. и др. Прогноз преобразования легкого когнитивного нарушения в деменцию Альцгеймера с помощью воксельной регрессии Кокса на основе данных FDG PET. Neuroimage Clin. 2019; 21: 101637.

    PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    МакДейд Э., Ван Г., Гордон Б.А., Хассенстаб Дж., Бензингер ТЛС, Пряжки В. и др. Продольные когнитивные изменения и биомаркеры при доминантно наследуемой болезни Альцгеймера.Неврология. 2018; 91 (14): e1295 – e306.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 21.

    Бензингер Т.Л., Блейзи Т., Джек С.Р. Младший, Коппе Р.А., Су И, Сюн С. и др. Региональная вариабельность визуализирующих биомаркеров при аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013; 110 (47): E4502–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 22.

    Альтманн А., Нг Б., Ландау С.М., Ягуст В.Дж., Грейциус М.Д. Нейровизуализация болезни Альцгеймера I. Региональный гипометаболизм головного мозга не связан с нагрузкой на региональные амилоидные бляшки. Головной мозг. 2015; 138 (Pt 12): 3734–46.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 23.

    Джек С. Р. мл., Вист Х. Дж., Вейганд С. Д., Кнопман Д. С., Лоу В., Вемури П. и др. Профили «первый амилоид» и «сначала нейродегенерация» характеризуют случайную положительную реакцию на амилоид при ПЭТ.Неврология. 2013. 81 (20): 1732–40.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 24.

    Филиппини Н., Макинтош Б.Дж., Хаф М.Г., Гудвин Г.М., Фризони Г.Б., Смит С.М. и др. Отчетливые паттерны мозговой активности молодых носителей аллеля APOE-epsilon4. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106 (17): 7209–14.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 25.

    Jagust WJ, Ландау СМ. Нейровизуализация болезни Альцгеймера I. Аполипопротеин Е, а не фибриллярный бета-амилоид, снижает церебральный метаболизм глюкозы при нормальном старении. J Neurosci. 2012. 32 (50): 18227–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 26.

    Szablewski L. Транспортеры глюкозы в головном мозге: в здоровье и при болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2017; 55 (4): 1307–20.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Алиев Г., Смит М.А., Обренович М.Э., де ла Торре Дж. К., Перри Г. Роль оксидативного стресса, вызванного сосудистой гипоперфузией, и митохондриальной недостаточности в патогенезе болезни Ажеймера. Neurotox Res. 2003. 5 (7): 491–504.

    PubMed Статья Google ученый

  • 28.

    Sang S, Pan X, Chen Z, Zeng F, Pan S, Liu H, et al. Снижение уровня тиаминдифосфата сильно коррелирует с гипометаболизмом глюкозы в головном мозге при болезни Альцгеймера, тогда как отложение амилоида — нет.Alzheimers Res Ther. 2018; 10 (1): 26.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 29.

    Pan X, Fei G, Lu J, Jin L, Pan S, Chen Z, et al. Измерение метаболитов тиамина в крови для диагностики болезни Альцгеймера. EBioMedicine. 2016; 3: 155–62.

    PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Gibson GE, Sheu KF, Blass JP, Baker A, Carlson KC, Harding B и др.Снижение активности тиаминзависимых ферментов в мозге и периферических тканях пациентов с болезнью Альцгеймера. Arch Neurol. 1988. 45 (8): 836–40.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Исии К., Китагаки Х., Коно М., Мори Э. Снижение медиального временного метаболизма кислорода при болезни Альцгеймера, показанное с помощью ПЭТ. J Nucl Med. 1996. 37 (7): 1159–65.

    CAS PubMed Google ученый

  • 32.

    Tohgi H, Yonezawa H, Takahashi S, Sato N, Kato E, Kudo M и др. Церебральный кровоток и метаболизм кислорода при старческой деменции типа Альцгеймера и сосудистой деменции с глубокими изменениями белого вещества. Нейрорадиология. 1998. 40 (3): 131–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Lajoie I, Nugent S, Debacker C, Dyson K, Tancredi FB, Badhwar A, et al. Применение калиброванной фМРТ при болезни Альцгеймера. Neuroimage Clin.2017; 15: 348–58.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 34.

    Бучан Р.Дж., Нагата К., Йокояма Э., Лангман П., Юя Х., Хирата Ю. и др. Региональные корреляции между ЭЭГ и кислородным обменом при деменции альцгеймеровского типа. Электроэнцефалогер Клин Нейрофизиол. 1997. 103 (3): 409–17.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Лян В.С., Рейман Е.М., Валла Дж., Данкли Т., Бич Т.Г., Гровер А. и др. Болезнь Альцгеймера связана со сниженной экспрессией генов энергетического метаболизма в нейронах задней части поясной извилины. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105 (11): 4441–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 36.

    Brooks WM, Lynch PJ, Ingle CC, Hatton A, Emson PC, Faull RL, et al. Профили экспрессии генов транскриптов метаболических ферментов при болезни Альцгеймера.Brain Res. 2007. 1127 (1): 127–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Мастроени Д., Хдур О.М., Дельво Э., Нольц Дж., Олсен Г., Берхтольд Н. и др. Ядерные, но не кодируемые митохондриями гены окислительного фосфорилирования изменяются при старении, легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2017; 13 (5): 510–9.

    PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Manczak M, Park BS, Jung Y, Reddy PH. Дифференциальная экспрессия генов окислительного фосфорилирования у пациентов с болезнью Альцгеймера: последствия для ранней митохондриальной дисфункции и окислительного повреждения. NeuroMolecular Med. 2004. 5 (2): 147–62.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Zhang L, Guo XQ, Chu JF, Zhang X, Yan ZR, Li YZ. Потенциальные гены и пути гиппокампа, участвующие в болезни Альцгеймера: биоинформатический анализ.Genet Mol Res. 2015; 14 (2): 7218–32.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Соррентино В., Романи М., Мучироуд Л., Бек Дж. С., Чжан Х., Д’Амико Д. и др. Усиление митохондриального протеостаза снижает протеотоксичность бета-амилоида. Природа. 2017; 552 (7684): 187–93.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41.

    Minjarez B, Calderon-Gonzalez KG, Rustarazo ML, Herrera-Aguirre ME, Labra-Barrios ML, Rincon-Limas DE, et al.Идентификация белков, которые дифференциально экспрессируются в головном мозге с болезнью Альцгеймера, с использованием мечения iTRAQ и тандемной масс-спектрометрии. J Proteome. 2016; 139: 103–21.

    CAS Статья Google ученый

  • 42.

    Adav SS, Park JE, Sze SK. Количественное профилирование протеомов мозга выявило митохондриальную дисфункцию при болезни Альцгеймера. Мол мозг. 2019; 12 (1): 8.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 43.

    Валла Дж., Берндт Дж. Д., Гонсалес-Лима Ф. Энергетический гипометаболизм в задней поясной коре головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера: поверхностная ламинарная цитохромоксидаза, связанная с продолжительностью заболевания. J Neurosci. 2001. 21 (13): 4923–30.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 44.

    Коттрелл Д.А., Блейкли Е.Л., Джонсон М.А., Инс П.Г., Тернбулл Д.М. Митохондриальные фермент-дефицитные нейроны гиппокампа и хориоидальные клетки при БА.Неврология. 2001. 57 (2): 260–4.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    Буббер П., Арутюнян В., Фиш Дж., Бласс Дж. П., Гибсон Дж. Э.. Митохондриальные аномалии в мозге при болезни Альцгеймера: механистические последствия. Энн Нейрол. 2005. 57 (5): 695–703.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Parker WD Jr, Parks J, Filley CM, Kleinschmidt-DeMasters BK.Дефекты цепи переноса электронов в мозге при болезни Альцгеймера. Неврология. 1994. 44 (6): 1090–6.

    PubMed Статья Google ученый

  • 47.

    Maurer I, Zierz S, Moller HJ. Избирательный дефект цитохром-с-оксидазы присутствует в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Neurobiol Aging. 2000. 21 (3): 455–62.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48.

    Ван П., Гуань П.П., Ван Т., Ю X, Гуо Дж.Дж., Ван З.Й.Обострение болезни Альцгеймера из-за опосредованной ЦОГ-2 реципрокной регуляции IL-1beta и Abeta между глиальными и нейронными клетками. Ячейка старения. 2014; 13 (4): 605–15.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 49.

    Woodling NS, Colas D, Wang Q, Minhas P, Panchal M, Liang X и др. Ингибирование циклооксигеназы нацелено на нейроны, чтобы предотвратить раннее снижение поведения у мышей с моделью болезни Альцгеймера. Головной мозг.2016; 139 (Pt 7): 2063–81.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 50.

    Beck JS, Mufson EJ, Counts SE. Доказательства активации митохондриального гена UPR при семейной и спорадической болезни Альцгеймера. Curr Alzheimer Res. 2016; 13 (6): 610–4.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 51.

    Cha MY, Cho HJ, Kim C, Jung YO, Kang MJ, Murray ME, et al.Активность митохондриальной АТФ-синтазы нарушается из-за подавления O-GlcNAcylation при болезни Альцгеймера. Hum Mol Genet. 2015; 24 (22): 6492–504.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 52.

    Armand-Ugon M, Ansoleaga B, Berjaoui S, Ferrer I. Снижение митохондриальной активности происходит рано и стабильно в энторинальной коре, но в основном не изменяется в лобной коре при болезни Альцгеймера. Curr Alzheimer Res.2017; 14 (12): 1327–34.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 53.

    Rice AC, Ladd AC, Bennett JP Jr. Посмертные гиппокампы при болезни Альцгеймера показывают экспрессию гена окислительного фосфорилирования, противоположную экспрессии изолированных пирамидных нейронов. J. Alzheimers Dis. 2015; 45 (4): 1051–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Letellier T, Heinrich R, Malgat M, Mazat JP.Кинетические основы пороговых эффектов, наблюдаемых при митохондриальных заболеваниях: системный подход. Biochem J. 1994; 302 (Pt 1): 171–4.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 55.

    Barrientos A, Moraes CT. Титрование эффектов нарушения митохондриального комплекса I в физиологии клетки. J Biol Chem. 1999. 274 (23): 16188–97.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 56.

    Дэви Г.П., Пейчен С., Кларк Дж. Б. Энергетические пороги митохондрий мозга. Возможное участие в нейродегенерации. J Biol Chem. 1998. 273 (21): 12753–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Балабан Р.С., Немото С., Финкель Т. Митохондрии, оксиданты и старение. Клетка. 2005. 120 (4): 483–95.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Баттерфилд Д.А., Холливелл Б. Окислительный стресс, дисфункциональный метаболизм глюкозы и болезнь Альцгеймера. Nat Rev Neurosci. 2019; 20 (3): 148–60.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 59.

    Чжу X, Кастеллани Р.Дж., Морейра П.И., Алиев Г., Шенк Дж.К., Седлак С.Л. и др. Вызываемое гидроксиноненалом накопление перекрестно сшивающего флуорофора при болезни Альцгеймера обнаруживает дихотомию белкового обмена. Free Radic Biol Med. 2012. 52 (3): 699–704.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60.

    Нуномура А., Тамаоки Т., Мотохаши Н., Накамура М., МакКил Д.В. мл., Табатон М. и др. Самая ранняя стадия когнитивных нарушений при переходе от нормального старения к болезни Альцгеймера характеризуется выраженным окислением РНК в уязвимых нейронах. J Neuropathol Exp Neurol. 2012. 71 (3): 233–41.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 61.

    Мандал П.К., Сахаран С., Трипати М., Мурари Г. Уровни глутатиона в головном мозге — новый биомаркер умеренных когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера. Биол Психиатрия. 2015; 78 (10): 702–10.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 62.

    Шукла Д., Мандал П.К., Трипати М., Вишвакарма Г., Мишра Р., Сандал К. Количественное определение конформеров глутатиона головного мозга in vivo в поясной коре головного мозга среди сопоставимых по возрасту пациентов контрольной группы, пациентов с MCI и AD с использованием MEGA-PRESS.Hum Brain Mapp. 2020; 41 (1): 194–217.

    PubMed Статья Google ученый

  • 63.

    Scheff SW, Ansari MA, Mufson EJ. Окислительный стресс и уровни синаптического белка в гиппокампе у пожилых когнитивно неповрежденных людей с патологией болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 2016; 42: 1–12.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 64.

    Swomley AM, Баттерфилд, Округ Колумбия. Окислительный стресс при болезни Альцгеймера и легкие когнитивные нарушения: данные, полученные на людях с помощью окислительно-восстановительной протеомики. Arch Toxicol. 2015; 89 (10): 1669–80.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 65.

    Taanman JW. Митохондриальный геном: структура, транскрипция, трансляция и репликация. Biochim Biophys Acta. 1999. 1410 (2): 103–23.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 66.

    Д’Суза А.Р., Минчук М. Транскрипция и трансляция митохондрий: обзор. Очерки Биохимии. 2018; 62 (3): 309–20.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 67.

    Ян М.Х., Ван X, Чжу X. Митохондриальные дефекты и окислительный стресс при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Free Radic Biol Med. 2013; 62: 90–101.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 68.

    Boczonadi V, Ricci G, Horvath R. Транскрипция и трансляция митохондриальной ДНК: клинические синдромы. Очерки Биохимии. 2018; 62 (3): 321–40.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 69.

    Инчеди-Фаркас Дж., Трампуш Дж. В., Перчел Форинтос Д., Бук Д., Андрейкович М., Варга З. и др. Мутации митохондриальной ДНК и познание: отчет о серии случаев. Arch Clin Neuropsychol. 2014. 29 (4): 315–21.

    PubMed Статья Google ученый

  • 70.

    Honea RA, Swerdlow RH, Vidoni ED, Burns JM. Прогрессирующая региональная атрофия у здоровых взрослых людей с болезнью Альцгеймера в анамнезе матери. Неврология. 2011; 76 (9): 822–9.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 71.

    Москони Л., Берти В., Свердлов Р., Пупи А., Дуара Р., де Леон М. Передача болезни Альцгеймера от матери: продромальный метаболический фенотип и поиск генов. Hum Genomics. 2010. 4 (3): 170–93.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 72.

    Москони Л., Брис М., Свитальски Р., Мистур Р., Глодзик Л., Пирраглия Е. и др. Семейный анамнез матери с болезнью Альцгеймера предрасполагает к снижению метаболизма глюкозы в головном мозге. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104 (48): 19067–72.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 73.

    Salvado G, Brugulat-Serrat A, Sudre CH, Grau-Rivera O, Suarez-Calvet M, Falcon C и др. Пространственные закономерности гиперинтенсивности белого вещества, связанные с факторами риска болезни Альцгеймера, в когнитивно здоровой когорте людей среднего возраста. Alzheimers Res Ther. 2019; 11 (1): 12.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Лакатос А., Дербенева О., Юнес Д., Кеатор Д., Баккен Т., Львова М. и др. Связь между вариациями митохондриальной ДНК и болезнью Альцгеймера в когорте ADNI.Neurobiol Aging. 2010. 31 (8): 1355–63.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 75.

    Chagnon P, Gee M, Filion M, Robitaille Y, Belouchi M, Gauvreau D. Филогенетический анализ митохондриального генома указывает на существенные различия между пациентами с болезнью Альцгеймера и контрольной группой во франко-канадской популяции основателей. Am J Med Genet. 1999. 85 (1): 20–30.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76.

    Carrieri G, Bonafe M, De Luca M, Rose G, Varcasia O, Bruni A и др. Гаплогруппы митохондриальной ДНК и аллель APOE4 не являются независимыми переменными при спорадической болезни Альцгеймера. Hum Genet. 2001. 108 (3): 194–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 77.

    van der Walt JM, Dementieva YA, Martin ER, Scott WK, Nicodemus KK, Kroner CC, et al. Анализ европейских митохондриальных гаплогрупп с риском болезни Альцгеймера.Neurosci Lett. 2004. 365 (1): 28–32.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 78.

    Хадсон Дж., Симс Р., Гарольд Д., Чепмен Дж., Холлингворт П., Герриш А. и др. Нет убедительных доказательств связи между вариантами мтДНК и болезнью Альцгеймера. Неврология. 2012; 78 (14): 1038–42.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 79.

    Blanchard BJ, Park T, Fripp WJ, Lerman LS, Ingram VM.Делеция митохондриальной ДНК при нормальном старении и в ткани мозга при болезни Альцгеймера. Нейроотчет. 1993. 4 (6): 799–802.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 80.

    Коррал-Дебрински М., Хортон Т., Лотт М.Т., Шоффнер Дж.М., Макки А.С., Бил М.Ф. и др. Заметные изменения в уровнях делеций митохондриальной ДНК в мозге Альцгеймера. Геномика. 1994. 23 (2): 471–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 81.

    Chen Y, Liu C, Parker WD, Chen H, Beach TG, Liu X и ​​др. Спектр перестройки митохондриальной ДНК в ткани мозга при болезни Альцгеймера: анализ 13 случаев. PLoS One. 2016; 11 (6): e0154582.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 82.

    Coskun PE, Beal MF, Wallace DC. В мозге болезни Альцгеймера присутствуют мутации контрольной области соматической мтДНК, которые подавляют митохондриальную транскрипцию и репликацию.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2004; 101 (29): 10726–31.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 83.

    Soltys DT, Pereira CPM, Rowies FT, Farfel JM, Grinberg LT, Suemoto CK, et al. Более низкое содержание митохондриальной ДНК, но не усиление мутагенеза, связано со снижением активности эксцизионной репарации оснований в головном мозге субъектов с БА. Neurobiol Aging. 2019; 73: 161–70.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 84.

    Лин М.Т., Саймон Д.К., Ан СН, Ким Л.М., Бил М.Ф. Высокая совокупная нагрузка точечных мутаций соматической мтДНК при старении и болезни Альцгеймера в головном мозге. Hum Mol Genet. 2002. 11 (2): 133–45.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 85.

    Pienaar IS, Howell N, Elson JL. Анализ мутационной нагрузки MutPred показывает, что умеренно вредные варианты митохондриальной ДНК не более распространены у пациентов с болезнью Альцгеймера, но могут быть недостаточно представлены у здоровых пожилых людей.Митохондрия. 2017; 34: 141–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 86.

    Филипс Н.Р., Симпкинс Д.В., Роби Р.К. Делеции митохондриальной ДНК в мозге Альцгеймера: обзор. Демент Альцгеймера. 2014; 10 (3): 393–400.

    PubMed Статья Google ученый

  • 87.

    Хираи К., Алиев Г., Нуномура А., Фуджиока Х., Рассел Р.Л., Этвуд С.С. и др. Митохондриальные нарушения при болезни Альцгеймера.J Neurosci. 2001. 21 (9): 3017–23.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 88.

    Кришнан К.Дж., Ратнаике Т.Э., Де Грюйтер Х.Л., Ярош Э., Тернбулл Д.М. Делеции митохондриальной ДНК вызывают биохимический дефект, наблюдаемый при болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 2012. 33 (9): 2210–4.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 89.

    Strobel S, Grunblatt E, Heinsen H, Riederer P, Espach T., Meder M, et al.Уровни делеций митохондриальной ДНК, специфичных для астроцитов и микроглии, при спорадической болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2019; 67 (1): 149–57.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 90.

    Бендер А., Шварцкопф Р.М., Макмиллан А., Кришнан К.Дж., Ридер Г., Нойман М. и др. Дофаминергические нейроны среднего мозга являются основной мишенью для делеций митохондриальной ДНК. J Neurol. 2008. 255 (8): 1231–5.

    PubMed Статья Google ученый

  • 91.

    Хоэкстра Дж. Г., Хипп М. Дж., Монтин Т. Дж., Кеннеди С. Р.. Мутации митохондриальной ДНК усиливаются на ранней стадии болезни Альцгеймера и несовместимы с окислительным повреждением. Энн Нейрол. 2016; 80 (2): 301–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 92.

    Ван Дж., Сюн С., Се С, Марксбери В. Р., Ловелл М. А.. Повышенное окислительное повреждение ядерной и митохондриальной ДНК при болезни Альцгеймера. J Neurochem. 2005. 93 (4): 953–62.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 93.

    Mecocci P, MacGarvey U, Beal MF. Окислительное повреждение митохондриальной ДНК увеличивается при болезни Альцгеймера. Энн Нейрол. 1994. 36 (5): 747–51.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 94.

    Lovell MA, Soman S, Bradley MA. Окислительно модифицированные нуклеиновые кислоты в головном мозге доклинической болезни Альцгеймера (PCAD).Mech Aging Dev. 2011. 132 (8–9): 443–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 95.

    Шао С., Сюн С., Ли Г.М., Гу Л., Мао Г., Маркесбери В.Р. и др. Измененная 8-оксогуанингликозилаза при легких когнитивных нарушениях и поздней стадии болезни Альцгеймера в головном мозге. Free Radic Biol Med. 2008. 45 (6): 813–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 96.

    Blanch M, Mosquera JL, Ansoleaga B, Ferrer I, Barrachina M. Измененный паттерн метилирования митохондриальной ДНК при патологии, связанной с болезнью Альцгеймера, и при болезни Паркинсона. Am J Pathol. 2016; 186 (2): 385–97.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 97.

    Stoccoro A, Siciliano G, Migliore L, Coppede F. Снижение метилирования митохондриальной области D-петли при болезни Альцгеймера с поздним началом. J. Alzheimers Dis. 2017; 59 (2): 559–64.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 98.

    Чжу X, Перри Г., Смит М.А., Ван X. Аномальная митохондриальная динамика в патогенезе болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2013; 33 (Приложение 1): S253–62.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Мишра П., Чан, округ Колумбия. Митохондриальная динамика и наследование во время деления, развития и болезни клеток.Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15 (10): 634–46.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 100.

    Ван Х, Су Б, Сидлак С.Л., Морейра П.И., Фуджиока Х., Ван И и др. Избыточное производство амилоида-бета вызывает аномальную митохондриальную динамику за счет дифференциальной модуляции митохондриальных белков деления / слияния. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105 (49): 19318–23.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 101.

    Ван Х, Су Б, Ли Х.Г., Ли Х, Перри Дж., Смит М.А. и др. Нарушение баланса деления и слияния митохондрий при болезни Альцгеймера. J Neurosci. 2009. 29 (28): 9090–103.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 102.

    Лю В., Ацин-Перес Р., Гегман К.Д., Манфреди Г., Лу Б., Ли К. Pink1 регулирует механизм окислительного фосфорилирования посредством деления митохондрий. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (31): 12920–4.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 103.

    Zhou L, Wang W, Hoppel C, Liu J, Zhu X. Патогенная мутация VPS35, связанная с болезнью Паркинсона, вызывает дефицит комплекса I. Биохим Биофиз Акта Мол основа Дис. 2017; 1863 (11): 2791–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104.

    Yu T, Robotham JL, Yoon Y. Повышенное производство активных форм кислорода в условиях гипергликемии требует динамического изменения морфологии митохондрий.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103 (8): 2653–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 105.

    Манчак М., Калкинс М.Дж., Редди PH. Нарушение митохондриальной динамики и аномальное взаимодействие бета-амилоида с митохондриальным белком Drp1 в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера: последствия для повреждения нейронов. Hum Mol Genet. 2011. 20 (13): 2495–509.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 106.

    Jiang S, Shao C, Tang F, Wang W, Zhu X. Расщепление динаминоподобного протеина 1 кальпаином при болезни Альцгеймера. Ячейка старения. 2019; 18: e12912.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 107.

    Чо Д.Х., Накамура Т., Фанг Дж., Цеплак П., Годзик А., Гу Зи и др. S-нитрозилирование Drp1 опосредует связанное с бета-амилоидом деление митохондрий и повреждение нейронов. Наука. 2009. 324 (5923): 102–5.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 108.

    Manczak M, Reddy PH. Аномальное взаимодействие между митохондриальным белком деления Drp1 и гиперфосфорилированным тау в нейронах болезни Альцгеймера: последствия для митохондриальной дисфункции и повреждения нейронов. Hum Mol Genet. 2012. 21 (11): 2538–47.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 109.

    Wang W, Yin J, Ma X, Zhao F, Siedlak SL, Wang Z, et al. Подавление фрагментации митохондрий защищает от болезни Альцгеймера на модели грызунов.Hum Mol Genet. 2017; 26 (21): 4118–31.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 110.

    Пак Дж., Чой Х., Мин Дж. С., Ким Б., Ли С. Р., Юн Дж. В. и др. Потеря митофузина 2 связывает опосредованную бета-амилоидом фрагментацию митохондрий и индуцированный Cdk5 окислительный стресс в нейронных клетках. J Neurochem. 2015; 132 (6): 687–702.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 111.

    Ким Д.И., Ли К.Х., Габр А.А., Чой Г.Э., Ким Дж.С., Ко Ш. и др. Abeta-индуцированное фосфорилирование Drp1 посредством активации Akt способствует чрезмерному делению митохондрий, ведущему к апоптозу нейронов. Biochim Biophys Acta. 2016; 1863 (11): 2820–34.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 112.

    Ким Б., Пак Дж., Чанг К.Т., Ли Д.С. Пероксиредоксин 5 предотвращает вызванную амилоидом-бета-олигомером гибель нейронных клеток, ингибируя ERK-Drp1-опосредованную фрагментацию митохондрий.Free Radic Biol Med. 2016; 90: 184–94.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 113.

    Янь Дж., Лю XH, Хан MZ, Ван YM, Sun XL, Yu N и др. Блокирование GSK3beta-опосредованного фосфорилирования Drp1 обеспечивает нейрозащиту в нейрональных и мышиных моделях болезни Альцгеймера. Neurobiol Aging. 2015; 36 (1): 211–27.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 114.

    Bossy B, Petrilli A, Klinglmayr E, Chen J, Lutz-Meindl U, Knott AB, et al. S-нитрозилирование DRP1 не влияет на ферментативную активность и неспецифично для болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2010; 20 (Приложение 2): S513–26.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 115.

    Иидзима-Андо К., Хирн С.А., Шентон С., Гатт А., Чжао Л., Иидзима К. Неверная локализация митохондрий лежит в основе дисфункции нейронов, индуцированной Abeta42, в модели болезни Альцгеймера у дрозофилы.PLoS One. 2009; 4 (12): e8310.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 116.

    Zhao XL, Wang WA, Tan JX, Huang JK, Zhang X, Zhang BZ и др. Экспрессия вызванных бета-амилоидом возрастных пресинаптических и аксональных изменений у дрозофилы. J Neurosci. 2010. 30 (4): 1512–22.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 117.

    Трушина Э., Немутлу Э., Чжан С., Кристенсен Т., Кэмп Дж., Меса Дж. И др. Дефекты митохондриальной динамики и метаболомные признаки развивающегося энергетического стресса на мышиных моделях семейной болезни Альцгеймера. PLoS One. 2012; 7 (2): e32737.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 118.

    Xie H, Guan J, Borrelli LA, Xu J, Serrano-Pozo A, Bacskai BJ. Митохондриальные изменения около амилоидных бляшек на мышиной модели с болезнью Альцгеймера.J Neurosci. 2013. 33 (43): 17042–51.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 119.

    Jiang S, Nandy P, Wang W, Ma X, Hsia J, Wang C и др. Абляция Mfn2 вызывает реакцию на окислительный стресс и, в конечном итоге, гибель нейронов в гиппокампе и коре головного мозга. Mol Neurodegener. 2018; 13 (1): 5.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 120.

    Han S, Nandy P, Austria Q, Siedlak SL, Torres S, Fujioka H и др. Удаление Mfn2 в гиппокампе и коре головного мозга взрослых мышей вызывает гибель нейронов. Ячейки. 2020; 9 (1): E116.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 121.

    Gan X, Huang S, Wu L, Wang Y, Hu G, Li G и др. Ингибирование передачи сигналов ERK-DLP1 и деления митохондрий облегчает митохондриальную дисфункцию в цибридных клетках болезни Альцгеймера. Biochim Biophys Acta.2014; 1842 (2): 220–31.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 122.

    Пэк С.Х., Пак С.Дж., Чон Джи, Ким С.Х., Хан Дж., Кён Дж. В. и др. Ингибирование Drp1 улучшает синаптическую депрессию, отложение Abeta и когнитивные нарушения в модели болезни Альцгеймера. J Neurosci. 2017; 37 (20): 5099–110.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 123.

    Кэссиди-Стоун А., Чипук Дж. Э., Ингерман Э, Сонг С., Ю К., Кувана Т. и др. Химическое ингибирование динамина деления митохондрий показывает его роль в Bax / Bak-зависимой проницаемости внешней мембраны митохондрий. Dev Cell. 2008. 14 (2): 193–204.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 124.

    Bordt EA, Clerc P, Roelofs BA, Saladino AJ, Tretter L, Adam-Vizi V, et al. Предполагаемый ингибитор Drp1 mdivi-1 представляет собой обратимый ингибитор митохондриального комплекса I, который модулирует активные формы кислорода.Dev Cell. 2017; 40 (6): 583–94.e6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 125.

    Смит Дж., Галло Г. На mdivi-1 или не на mdivi-1: вот в чем вопрос? Dev Neurobiol. 2017; 77 (11): 1260–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 126.

    Manczak M, Kandimalla R, Fry D, Sesaki H, Reddy PH. Защитные эффекты восстановленного белка 1, связанного с динамином, против индуцированной амилоидом бета митохондриальной дисфункции и синаптического повреждения при болезни Альцгеймера.Hum Mol Genet. 2016; 25 (23): 5148–66.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Li Z, Okamoto K, Hayashi Y, Sheng M. Важность дендритных митохондрий в морфогенезе и пластичности шипов и синапсов. Клетка. 2004. 119 (6): 873–87.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 128.

    Wakabayashi J, Zhang Z, Wakabayashi N, Tamura Y, Fukaya M, Kensler TW, et al.Связанная с динамином GTPase Drp1 необходима для эмбрионального развития и развития мозга мышей. J Cell Biol. 2009. 186 (6): 805–16.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 129.

    Zhao F, Wang W, Wang C, Siedlak SL, Fujioka H, ​​Tang B, et al. Mfn2 защищает дофаминергические нейроны, подвергшиеся воздействию параквата как in vitro, так и in vivo: последствия для идиопатической болезни Паркинсона. Биохим Биофиз Акта Мол основа Дис.2017; 1863 (6): 1359–70.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 130.

    Пикетт Е.К., Роуз Дж., МакКрори С., Маккензи, Калифорния, Кинг Д., Смит К. и др. Регионоспецифическое истощение синаптических митохондрий в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Acta Neuropathol. 2018; 136 (5): 747–57.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 131.

    Линь MY, Cheng XT, Xie Y, Cai Q, Sheng ZH. Удаление дисфункциональных митохондрий из аксонов независимо от митофагии в патофизиологических условиях. Аутофагия. 2017; 13 (10): 1792–4.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 132.

    Шенг Ч., Цай К. Транспорт митохондрий в нейронах: влияние на синаптический гомеостаз и нейродегенерацию. Nat Rev Neurosci. 2012. 13 (2): 77–93.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 133.

    Кейгин У., Дункан О.Ф., Гатт А.П., Дионн М.С., Суини С.Т., Бейтман Дж. Ретроградная передача сигналов митохондрий регулирует функцию нейронов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112 (44): E6000–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 134.

    Pigino G, Morfini G, Pelsman A, Mattson MP, Brady ST, Busciglio J. Мутации пресенилина 1 при болезни Альцгеймера нарушают транспорт аксонов на основе кинезина. J Neurosci. 2003. 23 (11): 4499–508.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 135.

    Калкинс MJ, Manczak M, Mao P, Shirendeb U, Reddy PH. Нарушение митохондриального биогенеза, дефектный аксональный транспорт митохондрий, аномальная митохондриальная динамика и синаптическая дегенерация на мышиной модели болезни Альцгеймера. Hum Mol Genet. 2011. 20 (23): 4515–29.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 136.

    Wang X, Perry G, Smith MA, Zhu X. Диффузные лиганды, полученные из бета-амилоида, вызывают нарушение аксонального транспорта митохондрий в нейронах. Neurodegener Dis. 2010. 7 (1–3): 56–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 137.

    Du H, Guo L, Yan S, Sosunov AA, McKhann GM, Yan SS. Ранняя недостаточность синаптических митохондрий на мышиной модели болезни Альцгеймера. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107 (43): 18670–5.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 138.

    Калкинс MJ, Редди PH. Бета-амилоид нарушает митохондриальный антероградный транспорт и дегенерирует синапсы в нейронах болезни Альцгеймера. Biochim Biophys Acta. 2011; 1812 (4): 507–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 139.

    Guo L, Du H, Yan S, Wu X, McKhann GM, Chen JX, et al.Дефицит циклофилина D восстанавливает аксональный митохондриальный транспорт в нейронах Альцгеймера. PLoS One. 2013; 8 (1): e54914.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 140.

    Шоу Дж. Л., Чанг К. Т.. Активация Nebula / DSCR1 задерживает нейродегенерацию и защищает от вызванных APP дефектов аксонального транспорта за счет восстановления передачи сигналов кальциневрина и GSK-3beta. PLoS Genet. 2013; 9 (9): e1003792.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 141.

    Wang Q, Tian J, Chen H, Du H, Guo L. Опосредованный амилоидом бета-дефицит KIF5A нарушает антероградное движение митохондрий аксонов. Neurobiol Dis. 2019; 127: 410–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 142.

    Tammineni P, Ye X, Feng T., Aikal D, Cai Q. Нарушение ретроградного транспорта аксональных аутофагосом способствует аутофагическому стрессу в нейронах болезни Альцгеймера. Элиф. 2017; 6: e21776.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 143.

    Ким К., Чой Х., Юнг Э.С., Ли В., О С., Чон Н. Л. и др. Ингибитор HDAC6 блокирует вызванное амилоидом бета нарушение митохондриального транспорта в нейронах гиппокампа. PLoS One. 2012; 7 (8): e42983.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 144.

    Чой Х., Ким Х.Дж., Ким Дж., Ким С., Ян Дж., Ли В. и др. Повышенное ацетилирование пероксиредоксина1 за счет ингибирования HDAC6 приводит к восстановлению вызванного Abeta нарушенного транспорта аксонов.Mol Neurodegener. 2017; 12 (1): 23.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 145.

    Misko A, Jiang S, Wegorzewska I, Milbrandt J, Baloh RH. Митофузин 2 необходим для транспорта митохондрий аксонов и взаимодействует с комплексом Miro / Milton. J Neurosci. 2010. 30 (12): 4232–40.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 146.

    Диксит Р., Росс Дж. Л., Гольдман Ю. Е., Хольцбаур Э. Дифференциальная регуляция моторных белков динеина и кинезина с помощью тау. Наука. 2008. 319 (5866): 1086–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 147.

    Эбнет А., Годеманн Р., Стамер К., Илленбергер С., Тринчек Б., Мандельков Е. Сверхэкспрессия тау-белка ингибирует кинезин-зависимый транспорт везикул, митохондрий и эндоплазматического ретикулума: последствия для болезни Альцгеймера.J Cell Biol. 1998. 143 (3): 777–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 148.

    Шахпасанд К., Уэмура И., Сайто Т., Асано Т., Хата К., Шибата К. и др. Регулирование митохондриального транспорта и расстояния между микротрубочками путем фосфорилирования тау-белка в сайтах, гиперфосфорилированных при болезни Альцгеймера. J Neurosc. 2012. 32 (7): 2430–41.

    CAS Статья Google ученый

  • 149.

    Гилли Дж., Сирирам А., Андо К., Мозли С., Эндрюс С., Кершенштайнер М. и др. Зависимый от возраста аксональный транспорт и локомоторные изменения, а также гипофосфорилирование тау-белка у мышей с нокаутом тау-белка «P301L». Neurobiol Aging. 2012; 33 (3): 621.e1 – e15.

    CAS Статья Google ученый

  • 150.

    Копейкина К.Дж., Карлсон Г.А., Питстик Р., Людвигсон А.Е., Петерс А., Любке Д.И. и др. Накопление тау-белка вызывает дефицит митохондриального распределения в нейронах в мышиной модели таупатии и в головном мозге человека с болезнью Альцгеймера.Am J Pathol. 2011. 179 (4): 2071–82.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 151.

    Wee M, Chegini F, Power JHT, Majd S. Тау-положительные нейроны демонстрируют заметную потерю митохондрий и ядерную деградацию при болезни Альцгеймера. Curr Alzheimer Res. 2018; 15 (10): 928–37.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 152.

    Кинтанилья Р.А., Долан П.Дж., Джин Ю.Н., Джонсон Г.В.Усеченный тау и Abeta совместно повреждают митохондрии в первичных нейронах. Neurobiol Aging. 2012; 33 (3): 619.e25–35.

    CAS Статья Google ученый

  • 153.

    Vossel KA, Xu JC, Fomenko V, Miyamoto T., Suberbielle E, Knox JA, et al. Уменьшение тау-белка предотвращает вызванный Abeta дефицит аксонального транспорта, блокируя активацию GSK3beta. J Cell Biol. 2015; 209 (3): 419–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 154.

    Rui Y, Tiwari P, Xie Z, Zheng JQ. Острое нарушение митохондриального транспорта бета-амилоидными пептидами в нейронах гиппокампа. J Neurosci. 2006. 26 (41): 10480–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 155.

    Cai Q, Sheng ZH. Митохондриальный транспорт и стыковка в аксонах. Exp Neurol. 2009. 218 (2): 257–67.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 156.

    Холлберг Б.М., Ларссон Н.Г. Производство белков в электростанции. Cell Metab. 2014; 20 (2): 226–40.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 157.

    Вентура-Клапье Р., Гарнье А., Векслер В. Транскрипционный контроль митохондриального биогенеза: центральная роль PGC-1alpha. Cardiovasc Res. 2008. 79 (2): 208–17.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 158.

    Choi HI, Kim HJ, Park JS, Kim IJ, Bae EH, Ma SK, et al. PGC-1alpha ослабляет апоптотическую гибель клеток, вызванную перекисью водорода, за счет активации Nrf-2 посредством инактивации GSK3beta, опосредованной активированным p38 в клетках HK-2. Научный доклад 2017; 7 (1): 4319.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 159.

    Цинь В., Арутюнян В., Катсель П., Кардозо С. П., Хо Л., Буксбаум Д. Д. и др. Экспрессия PGC-1alpha снижается в головном мозге при болезни Альцгеймера в результате деменции.Arch Neurol. 2009. 66 (3): 352–61.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 160.

    Rice AC, Keeney PM, Algarzae NK, Ladd AC, Thomas RR, Bennett JP Jr. Число копий митохондриальной ДНК в пирамидных нейронах снижено, а передача сигналов транскриптома митохондриального биогенеза нарушена в гиппокампе при болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2014; 40 (2): 319–30.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 161.

    Саджан М., Хансен Б., Айви Р. 3-й, Саджан Дж., Ари С., Сонг С. и др. Передача сигналов инсулина в головном мозге увеличивается при инсулинорезистентных состояниях и снижается в FOXOs и PGC-1alpha, а увеличение в Abeta1-40 / 42 и фосфо-тау может способствовать развитию болезни Альцгеймера. Диабет. 2016; 65 (7): 1892–903.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 162.

    Шенг Б., Ван Х, Су Б., Ли Х.Г., Касадесус Дж., Перри Дж. И др. Нарушение митохондриального биогенеза способствует митохондриальной дисфункции при болезни Альцгеймера.J Neurochem. 2012; 120 (3): 419–29.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 163.

    Робинсон А., Гросген С., Метт Дж., Циммер В.К., Хаупенталь В.Дж., Хундсдорфер Б. и др. Повышающая регуляция экспрессии PGC-1альфа с помощью связанного с болезнью Альцгеймера пути: пресенилин 1 / белок-предшественник амилоида (APP) / внутриклеточный домен APP. Ячейка старения. 2014; 13 (2): 263–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 164.

    Кацури Л., Парр С., Богданович Н., Виллем М., Састре М. Коактиватор-1альфа PPAR-гамма (PGC-1альфа) снижает образование бета-амилоида посредством механизма, зависимого от PPAR-гамма. J. Alzheimers Dis. 2011; 25 (1): 151–62.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 165.

    Ван Р., Ли Дж. Дж., Диао С., Квак Ю. Д., Лю Л., Чжи Л. и др. Метаболический стресс модулирует транскрипцию гена бета-секретазы Альцгеймера через SIRT1-PPARgamma-PGC-1 в нейронах.Cell Metab. 2013. 17 (5): 685–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 166.

    Кацури Л., Лим Ю.М., Блондрат К., Элефтериаду И., Ломбардеро Л., Берч А.М. и др. Перенос гена PPARgamma-coactivator-1alpha снижает потерю нейронов и образование бета-амилоида за счет снижения бета-секретазы в модели болезни Альцгеймера. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016; 113 (43): 12292–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 167.

    Dumont M, Stack C, Elipenahli C, Jainuddin S, Launay N, Gerges M и др. Сверхэкспрессия PGC-1alpha усугубляет отложение бета-амилоида и тау-белка в модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей. FASEB J. 2014; 28 (4): 1745–55.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 168.

    Russell LK, Mansfield CM, Lehman JJ, Kovacs A, Courtois M, Saffitz JE, et al. Специфическая для сердца индукция транскрипционного коактиватора, рецептора гамма-коактиватора-1альфа, активируемого пролифератором пероксисом, способствует митохондриальному биогенезу и обратимой кардиомиопатии в зависимости от стадии развития.Circ Res. 2004. 94 (4): 525–33.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 169.

    Tsunemi T, La Spada AR. PGC-1alpha на пересечении биоэнергетической регуляции и функции нейронов: от болезни Хантингтона до болезни Паркинсона и не только. Prog Neurobiol. 2012. 97 (2): 142–51.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 170.

    Дюмон М., Стек С, Элипенахли С., Джайнуддин С., Гергес М., Старкова Н. и др.Введение безафибрата улучшает поведенческий дефицит и патологию тау-белка у мышей P301S. Hum Mol Genet. 2012. 21 (23): 5091–105.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 171.

    Гонг Б., Пан И, Вемпати П., Чжао В., Книбл Л., Хо Л. и др. Никотинамид рибозид восстанавливает познавательную способность посредством активации пролифератора-активируемого рецептора-гамма-коактиватора 1альфа, регулируемого деградацией бета-секретазы 1 и экспрессии митохондриальных генов в моделях на мышах с болезнью Альцгеймера.Neurobiol Aging. 2013. 34 (6): 1581–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 172.

    Сонг К., Ли М., Сюй Л., Шен Й, Ян Х, Дин М. и др. Митохондриальный биогенез, опосредованный мелатонином, на модели трансгенных мышей APPswe / PS1dE9. Нейроотчет. 2018; 29 (18): 1517–24.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 173.

    Ока С., Леон Дж., Сакуми К., Иде Т., Канг Д., ЛаФерла Ф.М. и др. Митохондриальный транскрипционный фактор человека a разрывает порочный цикл, опосредованный митохондриями, при болезни Альцгеймера. Научный доклад 2016; 6: 37889.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 174.

    Харбауэр А.Б., Захеди Р.П., Сикманн А., Пфаннер Н., Мейзингер С. Механизм импорта белка в митохондрии — регуляторный центр метаболизма, стресса и болезней.Cell Metab. 2014; 19 (3): 357–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 175.

    Видеманн Н., Пфаннер Н. Митохондриальные механизмы для импорта и сборки белка. Анну Рев Биохим. 2017; 86: 685–714.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 176.

    Roses AD, Lutz MW, Amrine-Madsen H, Saunders AM, Crenshaw DG, Sundseth SS, et al. Полиморфизм переменной длины TOMM40 позволяет прогнозировать возраст болезни Альцгеймера с поздним началом.Фармакогеномика J. 2010; 10 (5): 375–84.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 177.

    Chiba-Falek O, Gottschalk WK, Lutz MW. Влияние аллелей поли-Т TOMM40 на фенотипы болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2018; 14 (5): 692–8.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 178.

    Райт Г., Терада К., Яно М., Сергеев И., Мори М.Окислительный стресс подавляет митохондриальный импорт препротеинов и приводит к их деградации. Exp Cell Res. 2001. 263 (1): 107–17.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 179.

    Чай YL, Xing H, Chong JR, Francis PT, Ballard CG, Chen CP, et al. Изменения митохондриальной транслоказы наружной мембраны могут лежать в основе дисфункционального окислительного фосфорилирования при болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2018; 61 (2): 793–801.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 180.

    Деви Л., Прабху Б.М., Галати Д.Ф., Авадхани Н.Г., Анандатиртхаварада, Гонконг. Накопление белка-предшественника амилоида в митохондриальных каналах импорта мозга человека, страдающего болезнью Альцгеймера, связано с митохондриальной дисфункцией. J Neurosci. 2006. 26 (35): 9057–68.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 181.

    Ханссон Петерсен CA, Алихани Н., Бехбахани Х., Вихагер Б., Павлов П.Ф., Алафузов I и др. Бета-пептид амилоида импортируется в митохондрии через механизм импорта TOM и локализуется в кристах митохондрий. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105 (35): 13145–50.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 182.

    Пинхо С.М., Тейшейра П.Ф., Глейзер Э. Импорт митохондрий и деградация бета-амилоидного пептида.Biochim Biophys Acta. 2014; 1837 (7): 1069–74.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 183.

    Anandatheerthavarada HK, Biswas G, Robin MA, Avadhani NG. Нацеливание на митохондрии и новая трансмембранная остановка белка-предшественника амилоида Альцгеймера нарушают функцию митохондрий в нейрональных клетках. J Cell Biol. 2003. 161 (1): 41–54.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 184.

    Cenini G, Rub C, Bruderek M, Voos W. Амилоидные бета-пептиды мешают импортировать митохондриальные препротеины за счет процесса коагрегации. Mol Biol Cell. 2016; 27 (21): 3257–72.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 185.

    Du H, Guo L, Yan SS. Синаптическая митохондриальная патология при болезни Альцгеймера. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2012. 16 (12): 1467–75.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 186.

    Csordas G, Weaver D, Hajnoczky G. Контактология эндоплазматического ретикулума и митохондрий: структура и сигнальные функции. Trends Cell Biol. 2018; 28 (7): 523–40.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 187.

    Корнманн Б. Молекулярное соединение между ЭПР и митохондриями. Curr Opin Cell Biol. 2013; 25 (4): 443–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 188.

    Марчи С., Патергнани С., Пинтон П. Связь эндоплазматического ретикулума и митохондрий: одно касание, множество функций. Biochim Biophys Acta. 2014; 1837 (4): 461–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 189.

    Пайлуссон С., Стойка Р., Гомес-Суага П., Лау ГВС, Мюллер С., Миллер Т. и др. Что-то не так с моей МАМ; ось ER-митохондрии и нейродегенеративные заболевания. Trends Neurosci. 2016; 39 (3): 146–57.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 190.

    Лю Ю., Чжу X. Привязка эндоплазматического ретикулума к митохондриям при нейродегенеративных заболеваниях. Перевод Neurodegener. 2017; 6: 21.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 191.

    Area-Gomez E, de Groof AJ, Boldogh I., Bird TD, Gibson GE, Koehler CM, et al.Пресенилины обогащены мембранами эндоплазматического ретикулума, связанными с митохондриями. Am J Pathol. 2009. 175 (5): 1810–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 192.

    Area-Gomez E, de Groof A, Bonilla E, Montesinos J, Tanji K, Boldogh I, et al. Ключевая роль MAM в опосредовании митохондриальной дисфункции при болезни Альцгеймера. Cell Death Dis. 2018; 9 (3): 335.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 193.

    Дель Прете Д., Суски Дж. М., Улес Б., Дебейл Д., Гей А. С., Лакас-Жерве С. и др. Локализация и процессинг предшественника белка бета-амилоида в мембранах, ассоциированных с митохондриями. J. Alzheimers Dis. 2017; 55 (4): 1549–70.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 194.

    Schreiner B, Hedskog L, Wiehager B, Ankarcrona M. Пептиды бета-амилоида образуются в мембранах эндоплазматического ретикулума, ассоциированных с митохондриями.J. Alzheimers Dis. 2015; 43 (2): 369–74.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 195.

    Hedskog L, Pinho CM, Filadi R, Ronnback A, Hertwig L, Wiehager B, et al. Модуляция интерфейса эндоплазматический ретикулум-митохондрии в болезни Альцгеймера и родственных моделях. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013; 110 (19): 7916–21.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 196.

    Сарасия С., Лабой Дж. Т., Ашкаванд З., Боннер Дж., Тан Й., Норман К. Р.. Мутации пресенилина нарушают регуляцию митохондриального гомеостаза и метаболической активности ca (2+), вызывая нейродегенерацию у Caenorhabditis elegans. Элиф. 2018; 7: e33052 PMID: 29989545.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 197.

    Волгий К., Бадикс К., Сиалана Ф.Дж., Гуляссы П., Удвари Е.Б., Кис В. и др. Ранние пресимптоматические изменения протеома митохондриально-ассоциированной мембраны на мышиной модели болезни Альцгеймера APP / PS1.Mol Neurobiol. 2018; 55 (10): 7839–57.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 198.

    Area-Gomez E, Del Carmen Lara Castillo M, Tambini MD, Guardia-Laguarta C, de Groof AJ, Madra M и др. Повышенная регуляция функции митохондриально-ассоциированных мембран ER при болезни Альцгеймера. EMBO J. 2012; 31 (21): 4106–23.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 199.

    Пера М., Ларреа Д., Гуардиа-Лагуарта С., Монтесинос Дж., Веласко К.Р., Агравал Р.Р. и др. Повышенная локализация APP-C99 в митохондриально-ассоциированных мембранах ER вызывает митохондриальную дисфункцию при болезни Альцгеймера. EMBO J. 2017; 36 (22): 3356–71.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 200.

    Tambini MD, Pera M, Kanter E, Yang H, Guardia-Laguarta C, Holtzman D, et al. ApoE4 активирует активность мембран ER, ассоциированных с митохондриями.EMBO Rep. 2016; 17 (1): 27–36.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 201.

    Barbero-Camps E, Fernandez A, Baulies A, Martinez L, Fernandez-Checa JC, Colell A. Стресс эндоплазматического ретикулума опосредует нейротоксичность бета-амилоида через перенос митохондриального холестерина. Am J Pathol. 2014. 184 (7): 2066–81.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 202.

    Сепульведа-Фалья Д., Баррера-Окампо А., Хагель С., Корвиц А., Винуэза-Велоз М.Ф., Чжоу К. и др. Пресенилин-1, связанный с семейной болезнью Альцгеймера, изменяет активность мозжечка и гомеостаз кальция. J Clin Invest. 2014; 124 (4): 1552–67.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 203.

    Zampese E, Fasolato C, Kipanyula MJ, Bortolozzi M, Pozzan T, Pizzo P. Пресенилин 2 модулирует взаимодействия эндоплазматического ретикулума (ER) -митохондрии и перекрестные помехи Ca2 +.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (7): 2777–82.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 204.

    Gautier CA, Erpapazoglou Z, Mouton-Liger F, Muriel MP, Cormier F, Bigou S, et al. Интерфейс эндоплазматического ретикулума и митохондрий нарушен у мышей с нокаутом PARK2 и пациентов с мутациями PARK2. Hum Mol Genet. 2016; 25 (14): 2972–84.

    CAS PubMed Google ученый

  • 205.

    Guardia-Laguarta C, Area-Gomez E, Rub C, Liu Y, Magrane J, Becker D и др. Альфа-синуклеин локализован на мембранах ЭПР, ассоциированных с митохондриями. J Neurosci. 2014; 34 (1): 249–59.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 206.

    Liu Y, Ma X, Fujioka H, ​​Liu J, Chen S, Zhu X. DJ-1 регулирует целостность и функцию ассоциации ER-митохондрий посредством взаимодействия с IP3R3-Grp75-VDAC1. Proc Natl Acad Sci U S A.2019; 116 (50): 25322–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 207.

    Нгуен Т.Н., Падман Б.С., Лазару М. Расшифровка молекулярных сигналов митофагии PINK1 / Паркина. Trends Cell Biol. 2016; 26 (10): 733–44.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 208.

    Fischer F, Hamann A, Osiewacz HD. Контроль качества митохондрий: интегрированная сеть путей.Trends Biochem Sci. 2012; 37 (7): 284–92.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 209.

    Пикрелл А.М., Юл Р.Дж. Роль PINK1, паркина и митохондриальной верности при болезни Паркинсона. Нейрон. 2015; 85 (2): 257–73.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 210.

    Moreira PI, Siedlak SL, Wang X, Santos MS, Oliveira CR, Tabaton M, et al.Аутофагоцитоз митохондрий играет важную роль при болезни Альцгеймера. J Neuropathol Exp Neurol. 2007. 66 (6): 525–32.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 211.

    Морейра П.И., Седлак С.Л., Ван Х, Сантос М.С., Оливейра С.Р., Табатон М. и др. Повышенная аутофагическая деградация митохондрий при болезни Альцгеймера. Аутофагия. 2007. 3 (6): 614–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 212.

    Никсон Р.А., Ян Д.С. Нарушение аутофагии при болезни Альцгеймера — определение первичного дефекта. Neurobiol Dis. 2011; 43 (1): 38–45.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 213.

    Мартин-Маэстро П., Гаргини Р., Перри Дж., Авила Дж., Гарсия-Эскудеро В. Усиление PARK2 способно компенсировать изменения митофагии, обнаруживаемые при спорадической болезни Альцгеймера. Hum Mol Genet. 2016; 25 (4): 792–806.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 214.

    Ye X, Sun X, Starovoytov V, Cai Q. Паркин-опосредованная митофагия в мутантных нейронах hAPP и мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Hum Mol Genet. 2015; 24 (10): 2938–51.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 215.

    Fang EF, Hou Y, Palikaras K, Adriaanse BA, Kerr JS, Yang B, et al. Митофагия подавляет патологию бета-амилоида и тау-белка и устраняет когнитивный дефицит на моделях болезни Альцгеймера.Nat Neurosci. 2019; 22 (3): 401–12.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 216.

    Мартин-Маэстро П., Гаргини Р., Спроул А., Гарсия Е., Антон Л.К., Ноггл С. и др. Нарушение митофагии в фибробластах и ​​нейронах, происходящих от ИПСК, из-за мутации пресенилина 1, связанной с болезнью Альцгеймера. Front Mol Neurosci. 2017; 10: 291.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 217.

    Kerr JS, Adriaanse BA, Greig NH, Mattson MP, Cader MZ, Bohr VA и др. Митофагия и болезнь Альцгеймера: клеточные и молекулярные механизмы. Trends Neurosci. 2017; 40 (3): 151–66.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 218.

    Lee JH, Yu WH, Kumar A, Lee S, Mohan PS, Peterhoff CM, et al. Лизосомный протеолиз и аутофагия требуют пресенилина 1 и нарушаются связанными с болезнью Альцгеймером мутациями PS1.Клетка. 2010. 141 (7): 1146–58.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 219.

    Corsetti V, Florenzano F, Atlante A, Bobba A, Ciotti MT, Natale F, et al. Усеченный по Nh3 человеческий тау вызывает нарушение регуляции митофагии в нейронах за счет аберрантного набора паркина и UCHL-1: последствия для болезни Альцгеймера. Hum Mol Genet. 2015; 24 (11): 3058–81.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 220.

    Hu Y, Li XC, Wang ZH, Luo Y, Zhang X, Liu XP и др. Накопление тау-белка нарушает митофагию за счет увеличения потенциала митохондриальной мембраны и снижения митохондриального паркина. Oncotarget. 2016; 7 (14): 17356–68.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 221.

    Du F, Yu Q, Yan S, Hu G, Lue LF, Walker DG, et al. Передача сигналов PINK1 спасает амилоидную патологию и митохондриальную дисфункцию при болезни Альцгеймера.Головной мозг. 2017; 140 (12): 3233–51.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 222.

    Кешарвани Р., Сарма Д., Каур Х., Муника Л., Верма Г., Паббала В. и др. Взаимодействие митофагии и инфламмасом при неврологических расстройствах. ACS Chem Neurosci. 2019; 10 (5): 2195–208.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 223.

    Fang EF, Scheibye-Knudsen M, Brace LE, Kassahun H, SenGupta T., Nilsen H, et al.Нарушение митофагии в XPA из-за гиперактивации PARP-1 и восстановления NAD (+) / SIRT1. Клетка. 2014. 157 (4): 882–96.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 224.

    Fang EF. Митофагия и НАД (+) подавляют болезнь Альцгеймера. Аутофагия. 2019; 15 (6): 1112–4.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 225.

    Воос В.Гомеостаз митохондриальных белков: кооперативные роли шаперонов и протеаз. Res Microbiol. 2009. 160 (9): 718–25.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 226.

    Воос В. Шаперон-протеазные сети в гомеостазе митохондриальных белков. Biochim Biophys Acta. 2013; 1833 (2): 388–99.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 227.

    Бохович И., Чан С.С., Халимончук О.Контроль качества митохондриального белка: механизмы защиты митохондриального здоровья. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2015; 22 (12): 977–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 228.

    Quiros PM, Langer T, Lopez-Otin C. Новые роли митохондриальных протеаз в здоровье, старении и болезнях. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015; 16 (6): 345–59.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 229.

    Мартинелли П., Ругарли Э.И. Новые роли митохондриальных протеаз в нейродегенерации. Biochim Biophys Acta. 2010; 1797 (1): 1–10.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 230.

    Бернштейн С.Х., Венкатеш С., Ли М., Ли Дж., Лу Б., Хилчи С.П. и др. Митохондриальная АТФ-зависимая протеаза Lon: новая мишень при смерти лимфомы, опосредованной синтетическим тритерпеноидом CDDO и его производными. Кровь. 2012. 119 (14): 3321–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 231.

    Ruan Y, Li H, Zhang K, Jian F, Tang J, Song Z. Потеря Yme1L нарушает митохондриальную динамику. Cell Death Dis. 2013; 4: e896.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 232.

    Тан Х, Чен И, Лю Х, Ван С., Лун Й, Ву Д. и др. Подавление HSP60 нарушает митохондриальный протеостаз, способствуя онкогенезу и прогрессированию светлоклеточного почечно-клеточного рака.Oncotarget. 2016; 7 (25): 38822–34.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 233.

    Дипа С.С., Бхаскаран С., Ранджит Р., Кайсар Р., Наир Б.К., Лю И и др. Подавление митохондриальной матричной пептидазы ClpP в мышечных клетках вызывает митохондриальную дисфункцию и снижает пролиферацию клеток. Free Radic Biol Med. 2016; 91: 281–92.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 234.

    Unal Gulsuner H, Gulsuner S, Mercan FN, Onat OE, Walsh T., Shahin H, et al. Митохондриальная сериновая протеаза HTRA2 p.G399S в родстве с эссенциальным тремором и болезнью Паркинсона. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (51): 18285–90.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 235.

    Jenkinson EM, Rehman AU, Walsh T., Clayton-Smith J, Lee K, Morell RJ, et al. Синдром Перро вызывается рецессивными мутациями в CLPP, кодирующей митохондриальную АТФ-зависимую камерную протеазу.Am J Hum Genet. 2013. 92 (4): 605–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 236.

    Штраус К.А., Джинкс Р.Н., Паффенбергер Э.Г., Венкатеш С., Сингх К., Ченг И. и др. Синдром CODAS связан с мутациями LONP1, кодирующего митохондриальную протеазу AAA + Lon. Am J Human Genet. 2015; 96 (1): 121–35.

    CAS Статья Google ученый

  • 237.

    Hartmann B, Wai T, Hu H, MacVicar T, Musante L, Fischer-Zirnsak B и др. Гомозиготная мутация YME1L1 вызывает митохондриопатию с атрофией зрительного нерва и фрагментацией митохондриальной сети. eLife. 2016; 5: e16078.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 238.

    Goo H-G, Jung MK, Han SS, Rhim H, Kang S. Дефицит HtrA2 / Omi вызывает повреждение и мутацию митохондриальной ДНК. Biochim Biophys Acta. 2013; 1833 (8): 1866–75.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 239.

    Sultana R, Butterfield DA. Окислительно модифицированные, релевантные для митохондрий белки головного мозга у субъектов с болезнью Альцгеймера и легкими когнитивными нарушениями. J Bioenerg Biomembr. 2009. 41 (5): 441–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 240.

    Фалькевалл А., Алихани Н., Бхушан С., Павлов П.Ф., Буш К., Джонсон К.А. и др.Расщепление амилоидного бета-белка новой митохондриальной пептидасомой PreP. J Biol Chem. 2006. 281 (39): 29096–104.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 241.

    Алихани Н., Го Л., Ян С., Ду Х, Пинхо С.М., Чен Дж. Х и др. Снижение протеолитической активности митохондриального фермента, разлагающего бета-амилоид, PreP-пептидасомы, в митохондриях головного мозга при болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 2011. 27 (1): 75–87.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 242.

    Mossmann D, Vogtle FN, Taskin AA, Teixeira PF, Ring J, Burkhart JM и др. Пептид бета-амилоид вызывает дисфункцию митохондрий за счет ингибирования созревания препротеинов. Cell Metab. 2014; 20 (4): 662–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 243.

    Фанг Д., Ван И, Чжан З, Ду Х, Ян С., Сунь Ц. и др. Повышенная активность нейронов PreP снижает накопление Abeta, ослабляет нейровоспаление и улучшает митохондриальную и синаптическую функцию на мышиной модели болезни Альцгеймера.Hum Mol Genet. 2015; 24 (18): 5198–210.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 244.

    Брунетти Д., Торсвик Дж., Даллабона К., Тейшейра П., Штромвассер П., Фернандес-Визарра Е. и др. Дефектная митохондриальная пептидаза PITRM1 связана с амилоидотической нейродегенерацией Abeta. EMBO Mol Med. 2016; 8 (3): 176–90.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 245.

    Вестерлунд М., Бехбахани Х., Геллхаар С., Форселл С., Белин А.С., Анврет ​​А. и др. Измененная ферментативная активность и частота аллелей OMI / HTRA2 при болезни Альцгеймера. FASEB J. 2011; 25 (4): 1345–52.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 246.

    Park HJ, Seong YM, Choi JY, Kang S., Rhim H. Бета-амилоид, связанный с болезнью Альцгеймера, взаимодействует с сериновой протеазой человека HtrA2 / Omi. Neurosci Lett.2004. 357 (1): 63–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 247.

    Коистра Дж., Милоевич Дж., Мелачини Дж., Ортега Дж. Новая функция человеческого HtrA2 в качестве ингибитора олигомеризации амилоид-бета. J. Alzheimers Dis. 2009. 17 (2): 281–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 248.

    Кавамото Й, Ито Х, Кобаяши И, Сузуки Й, Такахаши Р.Локализация иммунореактивности HtrA2 / Omi в головном мозге, пораженном болезнью Альцгеймера. Нейроотчет. 2010. 21 (17): 1121–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 249.

    Park HJ, Kim SS, Seong YM, Kim KH, Goo HG, Yoon EJ, et al. Белок-предшественник бета-амилоида является прямой мишенью для расщепления сериновой протеазы HtrA2. Значение для физиологической функции HtrA2 в митохондриях. J Biol Chem. 2006. 281 (45): 34277–87.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 250.

    Бехбахани Х., Павлов П.Ф., Вихагер Б., Нишимура Т., Винблад Б., Анкаркрона М. Ассоциация Omi / HtrA2 с гамма-секретазой в митохондриях. Neurochem Int. 2010. 57 (6): 668–75.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 251.

    Гупта С., Сингх Р., Датта П., Чжан З., Орр С., Лу З. и др. С-концевой хвост пресенилина регулирует активность протеазы Omi / HtrA2.J Biol Chem. 2004. 279 (44): 45844–54.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 252.

    Лю В., Дуань X, Фанг X, Шан В., Тонг С. Импорт митохондриального белка регулирует гомеостаз цитозольного белка и целостность нейронов. Аутофагия. 2018; 14 (8): 1293–309.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 253.

    Руан Л., Чжоу С., Цзинь Э., Кучаравы А., Чжан Ю., Вэнь З. и др.Цитозольный протеостаз за счет импорта неправильно свернутых белков в митохондрии. Природа. 2017; 543 (7645): 443–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 254.

    Swerdlow RH, Bothwell R, Hutfles L, Burns JM, Reed GA. Переносимость и фармакокинетика капсул 100 мг оксалоацетата у пациентов с болезнью Альцгеймера. BBA Clin. 2016; 5: 120–3.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 255.

    Hara Y, McKeehan N, Fillit HM. Перевод биологии старения в новые методы лечения болезни Альцгеймера. Неврология. 2019; 92 (2): 84–93.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 256.

    Чжан Л., Чжан С., Маэдзава И., Трушин С., Минхас П., Пинто М. и др. Модуляция активности митохондриального комплекса I предотвращает снижение когнитивных функций на множестве животных моделей семейной болезни Альцгеймера. EBioMedicine. 2015; 2 (4): 294–305.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 257.

    Peralta S, Torraco A, Wenz T, Garcia S, Diaz F, Moraes CT. Частичный дефицит комплекса I из-за условного удаления Ndufa5 в ЦНС приводит к легкой хронической энцефалопатии, но не увеличивает окислительное повреждение. Hum Mol Genet. 2014. 23 (6): 1399–412.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Границы | Глюкагоноподобный пептид-1: внимание к нейродегенеративным заболеваниям

    Введение

    Обеспокоенность нейродегенерацией, растущим во всем мире набором заболеваний, стимулировала исследования факторов риска, связанных с образом жизни населения, что привело к интересным выводам о связи между дисметаболизмом и поражением мозга.С этой точки зрения, ось кишечник / мозг и измененное высвобождение инсулина и ответная реакция, по-видимому, являются основными действующими лицами в установлении патологической метаболической установки для развития нейродегенеративных заболеваний. Действительно, инсулин работает как нейротрофический фактор, способствующий выживанию, с его рецептором, широко распространенным в когнитивных областях, таких как гиппокамп и дофаминергическая система (Haas et al., 2016; Fiory et al., 2019).

    В последние годы особое внимание было уделено выяснению роли глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), гормона, выделяемого кишечником, который не только является одним из основных компонентов оси кишечник / мозг, но и является также способен защищать бета-клетки поджелудочной железы от апоптоза и индуцировать секрецию инсулина (Cabou and Burcelin, 2011).

    Глюкагоноподобный пептид-1 — это эндогенный пептидный гормон, высвобождаемый L-клетками кишечника в ответ на прием пищи. Экспрессия генов генерирует проглюкагон (PG), который процессируется прогормон-конвертазами (PC1 / 3), чтобы высвободить предшественник пептида GLP-1 (1–37) (Sandoval and D’Alessio, 2015). Протеолитическое расщепление и амидирование белка-предшественника GLP-1 (1–37) генерирует две активные формы GLP-1 с одинаковой биологической активностью, а именно GLP-1 (7–37) и амидированный GLP-1 (7–36). GLP-1 расщепляется дипептидилпептидазой IV (DPP IV), сериновой аминопептидазой, экспрессируемой в различных органах, таких как печень, поджелудочная железа, кишечник и мозг (Hopsu-Havu and Glenner, 1966; Smith et al., 2019). GLP-1 стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы в условиях гипергликемии и снижает секрецию глюкагона альфа-клетками, восстанавливая чувствительность к инсулину и усиливая гликемический гомеостаз (Meloni et al., 2013; Katsurada and Yada, 2016).

    Передача сигнала глюкагоноподобного пептида-1 опосредуется рецептором GLP-1 (GLP-1R), рецептором, сопряженным с G-белком, что приводит к зависимой от циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) активации протеинкиназы A (PKA) и цАМФ- регулируемый фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (Epac).Активация Epac и PKA синергетически усиливает высвобождение инсулина из бета-панкреатических клеток посредством фосфорилирования SNARE-ассоциированного белка Snapin и активации потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа (Song et al., 2011).

    Примечательно, что GPL-1R может управлять передачей сигнала даже путем активации оси PI3K / AKT, как это наблюдается в защите GLP-1 от апоптоза с регуляцией CREB и факторов выживания белков, таких как Bcl-2 и Bcl-XL, посредством действия β-аррестина-1 и фосфорилирования ERK1 / 2.Кроме того, активация оси PI3K / AKT может индуцировать ингибирование специфических каспаз и NF-κB, что приводит к ингибированию высвобождения провоспалительных цитокинов (Farilla et al., 2003; Athauda and Foltynie, 2016; Tramutola et al., 2017; Yang et al., 2018).

    Пластичность действия GLP-1 на молекулярном уровне отражается также в различных тканях, таких как кардиальный отдел и мозг. GLP-1 играет ключевую роль в предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний, что делает GLP-1 и его аналоги отличным ресурсом для лечения этих заболеваний (Pozo et al., 2019). GLP-1 также участвует в снижении окислительного стресса, в регуляции аутофагии и в модуляции путей центральной нервной системы (ЦНС), выполняя защитные функции и вызывая противовоспалительную передачу сигналов (Li et al., 2009) .

    Многофункциональная роль GLP-1

    Глюкагоноподобный пептид-1 продуцируется на уровне нейронов единственного тракта в стволе мозга. Кроме того, этот пептид, высвобождаемый из кишечника, активирует GLP-1R, расположенный на сенсорных нейронах блуждающего нерва, которые составляют гепатопортальный датчик глюкозы, взаимодействуя с нейронами ствола мозга, распространяя свое действие на различные области мозга.Несколько исследований показали влияние GLP-1 на функции нейронов, такие как термогенез, контроль артериального давления, нейрогенез, нейродегенерация, восстановление сетчатки и энергетический гомеостаз (Katsurada and Yada, 2016). Поскольку GLP-1R экспрессируются в различных областях мозга, GLP-1 ведет себя как нейропептид, участвуя в различных специфических эффектах, включая контроль насыщения, потребление воды и стрессовую реакцию (van Dijk and Thiele, 1999; Meier et al., 2002). ). Kinzig et al. (2003) сообщили, что GLP-1R мозга, стимулированные GLP-1, являются медиаторами множественных стрессовых реакций.Введение GLP-1 непосредственно в мозг крысы увеличивает уровень беспокойства, связанный с более высокой выработкой активированных стрессом гормонов АКТГ и кортикостерона, демонстрируя, что GLP-1 способен одновременно стимулировать реакцию как миндалины, так и паравентрикулярного ядра. гипоталамуса (Kinzig et al., 2003). Увеличение GLP-1 в кровотоке может достигать мозга и регулировать потребление пищи (Ruttimann et al., 2009). Недавние исследования показали, что GLP-1 в сочетании с дексаметазоном (GLP-1 / Dexa) может снизить потребление пищи и снизить массу тела у мышей с ожирением, не вызывая нарушений настроения или памяти (Decarie-Spain et al., 2019). При диабете 2 типа (T2D) изменение чувствительности к инсулину и нарушения нейрогенеза коррелируют со снижением уровней GLP-1 в ответ на пищу и его сигнальной активностью (Nauck et al., 2011). Недавно несколько групп сообщили, что GLP-1 способствует регуляции неврологических и когнитивных функций (Muscogiuri et al., 2017). Действительно, GLP-1 также участвует в контроле синаптической пластичности и в некоторых формах нейропротекции и, таким образом, играет регулирующую роль в различных сигнальных путях, связанных с обучением, памятью и другими синаптическими функциями (Gault and Holscher, 2008; Yildirim Simsir и другие., 2018).

    Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA) как нейропротективные агенты при когнитивных нарушениях, связанных с диабетом

    Диабет 2 типа — хроническое заболевание, распространяемое во всем мире. Помимо хорошо известных микрососудистых и макрососудистых осложнений, когнитивное снижение считается новым следствием диабета (Koekkoek et al., 2015).

    За последнее десятилетие GLP-1RA стали эффективными сахароснижающими препаратами. Эксенатид был первым GLP-1RA, одобренным для лечения СД2.Это синтетическая форма эксендина-4, природного GLP-1-подобного пептида, экстрагированного из слюны ящерицы Heloderma suspectum. Эксенатид на 53% гомологичен нативному GLP-1. Период полураспада эксенатида составляет 2,4 часа, а у GLP-1 — 2 минуты. Ликсисенатид основан на структуре эксендина-4 и имеет период полураспада 3 часа. Лираглутид был первым GLP-1RA, полученным из нативного GLP-1, с 97% гомологией и с периодом полураспада 13 ч (Aroda, 2018). Семаглутид, модифицированная форма лираглутида, имеет период полураспада ∼7 дней из-за 5.Сродство к альбумину в 6 раз выше, чем у лираглутида (Gomez-Peralta and Abreu, 2019).

    В нескольких исследованиях изучали нейрозащитное действие GLP-1RA на животных моделях диабета. Многие из них были сосредоточены на влиянии GLP-1RA на церебральную ишемию / реперфузионное повреждение. У диабетических крыс с церебральной ишемией / реперфузионным повреждением, вызванным окклюзией средней мозговой артерии, рекомбинантный GLP-1 улучшил неврологический дефицит и уменьшил площадь церебрального инфаркта, в основном за счет ингибирования окислительного стресса и апоптоза (Fang et al., 2018). GLP-1RA оказывают благоприятные эффекты, такие как уменьшение когнитивных нарушений, вызванных диабетом или ожирением.

    Действительно, было замечено, что периферическое введение ликсисенатида в течение 40 дней (50 нмоль / кг массы тела, дважды в день) мышам с высоким содержанием жира с установленным ожирением, инсулинорезистентностью и нарушением когнитивных функций привело к заметному улучшению памяти распознавания, который был связан с повышением экспрессии в гиппокампе нейротрофического рецептора тирозинкиназы типа 2 и генов-мишеней рапамицина (mTOR) млекопитающих, участвующих в модуляции синаптической пластичности и долговременной потенциации.Лечение ликсисенатидом также способствовало пролиферации клеток-предшественников гиппокампа и увеличению незрелых нейронов в зубчатой ​​извилине гиппокампа (Lennox et al., 2014). Лираглутид показал эффекты против нейродегенерации гиппокампа, вызванной стрептозотоцином (STZ), животной моделью диабета и нейродегенерации, связанной со снижением когнитивных функций. В частности, лираглутид улучшал обучение и память и уменьшал гибель нейронов гиппокампа (Palleria et al., 2017). Кроме того, в модели диабета у мышей, индуцированной STZ, предварительное лечение лираглутидом контрастировало с нейрональными и синаптическими повреждениями в области CA1 гиппокампа (Kong et al., 2018).

    Примечательно, что нейропротекторная активность GLP-1RA, по-видимому, не полностью связана с нормализацией гликемии. Действительно, появляется все больше данных о нейропротекторных эффектах GLP-1RA на животных моделях нейродегенеративных заболеваний, независимо от диабета. Лираглутид уменьшал размер инфаркта в мозге диабетических и недиабетических крыс, но уменьшал неврологический дефицит только у недиабетических крыс, что позволяет предположить, что эффекты РА GLP-1 на когнитивные функции не связаны с диабетом и нормализацией гликемии.Действительно, и лираглутид, и метформин, агент, снижающий уровень глюкозы, действующий через AMP-активируемые протеинкиназно-зависимые пути, индуцировали эугликемию у диабетических крыс, но только лечение лираглутидом уменьшало ишемическое повреждение головного мозга (Filchenko et al., 2018).

    GLP-1RA как нейропротекторные агенты при нейродегенеративных заболеваниях

    Принимая во внимание благотворное влияние GLP-1RA на невропатологические особенности, можно предположить связь между T2D и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона (PD) и болезнь Альцгеймера (AD).Нейродегенеративные заболевания оказывают значительное физическое, психологическое, социальное и экономическое воздействие как на пораженных людей, так и на их карьеру, семьи и общество в целом (Всемирная организация здравоохранения, 2017).

    Болезнь Паркинсона

    Болезнь Паркинсона — прогрессирующее заболевание нервной системы, этиология которого до сих пор остается неясной, хотя генетические факторы и факторы окружающей среды, по-видимому, вовлечены. Клинические признаки БП включают тремор в покое, ригидность мышц, замедленное движение (брадикинезия), постуральную нестабильность и потерю целенаправленного движения (Kalia and Lang, 2015).Патологические признаки характеризуются поражением нейронов компактной части черной субстанции с сопутствующим образованием внутриклеточных телец Леви и потерей дофаминергических нейронов. Тельца Леви представляют собой аномальные агрегаты белка α-синуклеина, который участвует в метаболизме и функционировании дофамина (DA). Дисфункция и гибель дофаминергических нейронов в результате апоптоза или аутофагии также связаны с изменением активности митохондрий, окислительным стрессом, изменением обращения с белками и воспалительным состоянием (Olanow and Tatton, 1999).Редкая доминантная форма БП в семейных и спорадических случаях связана с точечными мутациями, дупликациями и тройными повторами в гене α-синуклеина (Lesage and Brice, 2009).

    В различных доклинических моделях БП GLP-1RA проявляли нейропротекторные эффекты, влияя на двигательную активность, дофаминергические нейроны, корковую активность и использование энергии в головном мозге. Харкавый и др. протестировали эффективность эксендина-4 на моделях БП на крысах, обработанных 6-гидроксидофамином (6-OHDA) и липополисахаридом (ЛПС) (Harkavyi et al., 2008). Они наблюдали, что в полосатом теле концентрации DA были заметно выше у крыс, получавших 6-OHDA / LPS + эксендин-4, по сравнению с группами 6-OHDA / LPS + носитель. Этот эффект был связан с увеличением фермента тирозингидроксилазы, участвующего в производстве L -допа, предшественника DA. В той же модели PD крысы экзендин-4 был способен стимулировать нейрогенез у взрослых in vitro e in vivo , нормализуя дисбаланс DA, показывая увеличение количества нейронов, положительных по тирозингидроксилазе и везикулярному транспортеру моноаминов 2, в черной субстанции (Bertilsson). и другие., 2008). Другие авторы наблюдали, что введение эксендина-4, лираглутида и ликсисенатида на той же модели мыши предотвращало как моторную дисфункцию, так и снижение уровней тирозингидроксилазы в черной субстанции и базальных ганглиях. Кроме того, лираглутид и ликсисенатид вызывали заметное усиление антиапоптотических путей по сравнению с эксендином-4 (Liu et al., 2015).

    Недавно было обнаружено, что длительное введение лираглутида спасает потерю дофаминергических нейронов и двигательные нарушения также у мышей с диабетом db / db, установленной модели диабета, с мутацией в гене, кодирующем рецептор лептина (Ma et al., 2019), предполагая, что длительная инъекция лираглутида может предотвратить нарушение двигательной функции и развитие БП также у пациентов с СД2. В модели индуцированного ротеноном БП лираглутид вместе с ситаглиптином, ингибитором DPP IV, увеличивал уровни белка DA и тирозингидроксилазы в полосатом теле, уменьшал нейровоспаление и обращал вспять потерю нейронов (Badawi et al., 2017). Лираглутид также способен ослаблять дискинезию, серьезное осложнение длительной терапии L -допой (Badawi et al., 2019).

    В модели БП у мышей с МРТР семаглутид улучшил большинство невропатологических признаков БП, обращая вспять моторные нарушения, вызывая повышение уровней тирозингидроксилазы и ослабляя нейровоспаление и апоптоз в черной субстанции и полосатом теле (Zhang et al., 2018). После этого лечения произошло снижение агрегации α-синуклеина, чего не наблюдалось при использовании других GLP-1RA (Zhang et al., 2019), что подчеркивает семаглутид как эффективное средство лечения БП.

    Предварительные клинические исследования проводились с подкожными инъекциями экзенатида пациентам с БП.Athauda et al. (2017) сообщили о результатах первого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 62 пациентов, страдающих БП средней степени тяжести. Пациенты были рандомизированы для получения подкожных инъекций эксенатида 2 мг один раз в неделю (32 человека) или плацебо (30 человек) в течение 48 недель. Эксенатид оказал положительное и устойчивое воздействие (через 12 недель после воздействия) на двигательную функцию, оцениваемую клинически. Апостериорный анализ показал, что даже немоторные симптомы, такие как клинически оцениваемое настроение и эмоциональное благополучие, улучшались у пациентов, получавших эксенатид, хотя эти положительные эффекты не продолжались после прерывания (Athauda et al., 2018). Пациенты, получавшие эксенатид, имели значительно более высокое фосфорилирование тирозина субстрата 1 рецептора инсулина (IR) и более высокую экспрессию общего Akt и фосфорилированного mTOR, чем пациенты, получавшие плацебо, что обеспечивает возможное объяснение основанного на инсулине молекулярного механизма результатов, наблюдаемых в клинических испытаниях (Athauda et al. др., 2019).

    Болезнь Альцгеймера

    Деменция — хроническое заболевание, которое влияет на память, другие когнитивные способности и поведение. По оценкам, примерно 50 миллионов человек во всем мире страдают деменцией.В настоящее время это седьмая ведущая причина смерти и одна из основных причин инвалидности во всем мире. Преддиабетические факторы риска, ожирение и метаболический синдром могут способствовать когнитивной дисфункции. БА — наиболее распространенная форма деменции, составляющая 60–70% случаев. Основными нейропатологическими признаками AD являются нейрофибриллярные клубки, образованные гиперфосфорилированными тау-белками, которые объединяются в олигомеры, и амилоидные бляшки, образованные агрегированными β-амилоидными пептидами (Aβ) (Calsolaro and Edison, 2015).

    Все больше данных свидетельствует о связи между СД2 и БА. В частности, эти состояния могут иметь общие дефекты в передаче сигналов инсулина. Интересно, что на мышиной модели генетически индуцированной AD-подобной невропатологии (мыши 3xTg-AD) наблюдалась периферическая непереносимость глюкозы. Лечение пиоглитазоном, препаратом, снижающим уровень глюкозы, значительно улучшило когнитивные нарушения у этих мышей, подтверждая нейротрофическую роль инсулина (Masciopinto et al., 2012). В той же модели диета с высоким содержанием жиров еще больше усиливала непереносимость глюкозы и усиливала невропатологические признаки БА и дефицита памяти.Принятие инсулина полностью изменило негативный эффект диеты с высоким содержанием жиров, прервав порочный круг между диабетом и БА (Vandal et al., 2014). Оба исследования подчеркнули нейротрофическую роль инсулина в мозге.

    Напротив, гиперинсулинемия, индуцированная периферическим введением инсулина, увеличивает фосфорилирование тау у мышей C57BL / 6 (Freude et al., 2005).

    Агрегированные олигомеры β-амилоидного пептида индуцировали снижение активности IRs из-за фосфорилирования IRS-1 по сериновым остаткам (IRS-1pSer) с последующей потерей сродства к субстрату, как это наблюдается при T2D.Как сообщает Bomfim et al. (2012), в нейронах гиппокампа мышей олигомеры Aβ также, как полагают, активируют передачу сигналов TNF-α / JNK, вызывая инсулинорезистентность (De Felice, 2013). GLP-1RA не только предотвращает активацию JNK / IKK, но и способствует активации инсулина осью PI3K / AKT с последующей активацией mTOR и блокированием GSK-3β, важной киназы, также участвующей в фосфорилировании тау-белка (Moloney et al. др., 2010). Ma et al. (2015) сообщили, что введение лираглутида предотвращало гиперфосфорилирование тау-белка, связанное со старением, у мышей с диабетом db / db.

    Роль сосудистой дисфункции в последнее время стала важной составляющей патофизиологии БА. Снижение гематоэнцефалического барьера и церебрального кровотока может предшествовать олигомерам Aβ и отложению тау-белка, и это связано с когнитивным снижением (Hachinski et al., 2019; Nation et al., 2019). У трансгенных мышей APP / PS1 лираглутид снижает частоту церебральных микроануэризмов и утечки (Kelly et al., 2015).

    Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 продемонстрировали нейропротекторные эффекты в нескольких доклинических исследованиях при БА.Примечательно, что они, по-видимому, улучшают почти все невропатологические признаки БА, а также когнитивные функции. В модели мышей APP / PS1 / tau AD у 12-месячных самок нейрофибриллярные клубки, амилоидные бляшки и нейровоспаление в гиппокампе были уменьшены с помощью ликсисенатида (Cai et al., 2018). В модели на крысах ликсисенатид также предотвращал повреждение синапсов, вызванное накоплением Aβ, и усиливал пространственную память, воздействуя на PI3K-Akt-GSK3β (Cai et al., 2014). Эксенатид GLP-1RA (20 мкг / кг / день, внутрибрюшинно в течение 2 недель) уменьшал нейровоспаление за счет подавления уровней TNF-α у крыс.Кроме того, он улучшил память и предотвратил потерю нейронов гиппокампа (Solmaz et al., 2015).

    Недавно было обнаружено, что 4-недельное лечение эксендином-4 обращало нарушение памяти у мышей APP / PS1, подавляя аберрантную экспрессию N -ацетилглюкозаминилтрансферазы III через сигнальный путь Akt / GSK-3β / β-катенин в нейроны. Уровни N -ацетилглюкозамина, по-видимому, повышены в спинномозговой жидкости большинства пациентов с БА, а уровни N -ацетилглюкозаминилтрансферазы III, гликозилтрансферазы, ответственной за синтез разделяющего пополам остатка GlcNAc, были высоко экспрессированы в мозге Пациенты с БА также (Wang et al., 2018).

    Лираглутид (25 нмоль / кг, внутрибрюшинно, в течение 2 месяцев) улучшил пространственную память на модели мышей APP / PS1 в возрасте 14 месяцев по сравнению с мышами, получавшими физиологический раствор. Это также уменьшило воспаление и нагрузку на бляшки, в то время как количество клеток-предшественников нейронов в зубчатой ​​извилине увеличилось. Долгосрочная потенциация также была значительно увеличена, а количество синапсов увеличилось в гиппокампе и коре головного мозга (McClean and Holscher, 2014). В другом исследовании те же авторы отметили, что лираглутид может также защищать от прогрессирующей нейродегенерации, развивающейся при БА: у 2-месячных мышей лираглутид (один раз в день внутрибрюшинно в течение 8 месяцев) контрастировал с синаптическим повреждением и улучшал память.Кроме того, снизилась нагрузка на амилоидные бляшки, уменьшилось воспаление в коре головного мозга и усилился нейрогенез в зубчатой ​​извилине (McClean et al., 2015). Напротив, другие авторы не сообщали о положительном влиянии лираглутида на нагрузку на церебральные бляшки на моделях БА у трансгенных мышей APP / PS1 с двумя различными клиническими мутациями APP / PS1 (Hansen et al., 2016). В модели на мышах дефицит памяти улучшался путем подкожного введения лираглутида (25 нмоль / день один раз в день в течение 8 недель), снижая фосфорилирование тау (Qi et al., 2016).

    Кроме того, у мышей APP / PS-1 в разном возрасте хроническое введение лираглутида способствовало пролиферации нервных клеток-предшественников. Как острое, так и хроническое лечение увеличивало количество незрелых нейронов у животных в любом возрасте, а дифференцировка в зрелые нейроны наблюдалась для большинства незрелых клеток (Parthsarathy and Holscher, 2013).

    Даже в модели патологического старения у мышей, которая разделяет нейроповеденческую и невропатологическую дисфункцию со спорадической БА на ранней стадии, лираглутид увеличивал количество пирамидных нейронов СА1 в гиппокампе и улучшал память (Hansen et al., 2015).

    Эффекты GLP-1RA на синаптическую защиту могут включать модуляцию нейротрофического фактора мозга (BDNF), трофического фактора, который способствует дифференцировке и выживанию нервных клеток-предшественников. Действительно, эксенатид активирует фактор транскрипции CREB с увеличением экспрессии белка BDNF, способствуя активации нейротрофического пути и ингибируя апоптоз в модели возрастной когнитивной дисфункции у мышей, усиливая долговременную память (Bomba et al., 2018). Даже в модели БА у мышей (3xTg-AD на диете с высоким содержанием жиров) эксенатид возвращал нарушение передачи сигналов BDNF и нейровоспаление (Bomba et al., 2019).

    В последние несколько лет были разработаны даже двойные и тройные агонисты рецепторов, что дало замечательные результаты на животных моделях. Действительно, двойной агонист GLP-1 / желудочный ингибиторный полипептид (GIP) DA5-CH усиливал рабочую память и долговременную пространственную память на модели трансгенных мышей с AD APP / PS1 (9-месячного возраста). Это также привело к уменьшению количества сенильных бляшек в гиппокампе и фосфорилированного тау-белка.Дефицит долгосрочной потенциации в поздней фазе гиппокампа был обращен, а киназы факторов роста p-PI3K и p-AKT были активированы. Чрезмерная активация p-GSKβ была предотвращена в гиппокампе (Cai et al., 2018). Обнадеживающие результаты были получены с двойным агонистом рецепторов GLP-1 / GIP DA-JC4, который снизил уровни фосфорилированного тау в коре головного мозга и гиппокампе крыс, предотвратил дисфункцию пространственного обучения, ослабил хроническую воспалительную реакцию в головном мозге, уменьшил апоптоз, и реактивированные инсулиновые сигнальные пути в модели крыс с STZ-индуцированной БА (Shi et al., 2017). Недавно тройной агонист рецепторов, активирующий рецепторы GLP-1, GIP и глюкагона, спасал дисфункцию памяти, проявлял антиапоптотические эффекты, увеличивал синаптофизин, защищал от синаптической потери, уменьшал общее количество Aβ и уменьшал нейровоспаление (активированную микроглию и др. астроциты) и окислительный стресс в коре и гиппокампе (Tai et al., 2018).

    Несмотря на большое количество доказательств нейропротекторного действия GLP-1RA на животных моделях БА, исследований на людях все еще мало.В рандомизированном контролируемом двойном слепом интервенционном исследовании у пациентов с БА не наблюдалось влияния на отложение Aβ у пациентов, получавших лираглутид в течение 6 месяцев, по сравнению с плацебо (Egefjord et al., 2012). В более позднем 26-недельном двойном слепом РКИ, хотя метаболизм глюкозы увеличился во многих регионах у пациентов с БА, получавших лираглутид, по сравнению с плацебо, статистической мощности исследования было недостаточно, чтобы сделать вывод о нагрузке Aβ и показателях когнитивных функций ( Гейл и др., 2016).

    Заключение

    В целом результаты по эффектам GLP-1RA на животных моделях нейродегенеративных заболеваний обнадеживают. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования, чтобы выяснить, могут ли они быть потенциальными агентами для лечения БП и БА, а также других форм когнитивных нарушений.

    Авторские взносы

    MD’E и SM разработали концепцию и критически отредактировали рукопись. TF, MG и MCG выполнили поиск в PubMed и написали мини-обзор.BM и AG критически отредактировали статью на предмет интеллектуального содержания.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    Арода, В. Р. (2018). Обзор агонистов рецептора GLP-1: эволюция и развитие через призму рандомизированных контролируемых испытаний. Диабет, ожирение. Метаб. 20 (доп.1), 22–33. DOI: 10.1111 / dom.13162

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Атауда Д., Фолтыние Т. (2016). Рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP) как терапевтическая мишень при болезни Паркинсона: механизмы действия. Drug Discov. Сегодня 21, 802–818. DOI: 10.1016 / j.drudis.2016.01.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Атауда, Д., Гуляни, С., Карнати, Х. К., Ли, Ю., Твиди, Д., Мустапич, М., и другие. (2019). Полезность экзосом, полученных из нейронов, для изучения молекулярных механизмов, влияющих на двигательную функцию у пациентов с болезнью Паркинсона: вторичный анализ исследования экзенатида-PD. JAMA Neurol. 76, 420–429. DOI: 10.1001 / jamaneurol.2018.4304

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Athauda, ​​D., Maclagan, K., Budnik, N., Zampedri, L., Hibbert, S., Skene, S. S., et al. (2018). Какие эффекты эксенатид может оказывать на немоторные симптомы болезни Паркинсона: апостериорный анализ. J. Parkinsons Dis. 8, 247–258. DOI: 10.3233 / JPD-181329

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Athauda, ​​D., Maclagan, K., Skene, S. S., Bajwa-Joseph, M., Letchford, D., Chowdhury, K., et al. (2017). Эксенатид один раз в неделю по сравнению с плацебо при болезни Паркинсона: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 390, 1664–1675. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 31585-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бадави, Г.А., Абд Эль Фаттах, М. А., Заки, Х. Ф., и Эль Сайед, М. И. (2017). Ситаглиптин и лираглутид обращали вспять нигростриатную дегенерацию мозга грызунов при болезни Паркинсона, вызванной ротеноном. Инфламмофармакология 25, 369–382. DOI: 10.1007 / s10787-017-0331-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бадави, Г. А., Абд Эль Фаттах, М. А., Заки, Х. Ф., и Эль Сайед, М. И. (2019). Ситаглиптин и лираглутид модулируют эффект L-допа и ослабляют дискинетические движения у крыс, пораженных ротеноном. Neurotox. Res. 35, 635–653. DOI: 10.1007 / s12640-019-9998-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бертилссон, Г., Патроне, К., Закриссон, О., Андерссон, А., Данней, К., Гейдрих, Дж., И др. (2008). Пептидный гормон эксендин-4 стимулирует нейрогенез субвентрикулярной зоны в мозге взрослого грызуна и вызывает выздоровление на животной модели болезни Паркинсона. J. Neurosci. Res. 86, 326–338. DOI: 10.1002 / jnr.21483

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бомба, М., Гранзотто, А., Кастелли, В., Массетти, Н., Сильвестри, Э., Канцоньеро, Л. М. Т. и др. (2018). Эксенатид оказывает когнитивные эффекты, модулируя нейротрофическую ось BDNF-TrkB у взрослых мышей. Neurobiol. Старение 64, 33–43. DOI: 10.1016 / j.neurobiolaging.2017.12.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бомба М., Гранзотто А., Кастелли В., Онофрдж М., Латтанцио Р., Чимини А. и др. (2019). Эксенатид восстанавливает вызванное диетой с высоким содержанием жиров нарушение передачи сигналов BDNF и воспалительного ответа в животной модели болезни Альцгеймера. J. Alzheimers Dis. 70, 793–810. DOI: 10.3233 / JAD-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бомфим, Т. Р., Форни-Джермано, Л., Сатлер, Л. Б., Брито-Морейра, Дж., Хузел, Дж. К., Деккер, Х. и др. (2012). Антидиабетический агент защищает мозг мыши от нарушения передачи сигналов инсулина, вызванного олигомерами Abeta, ассоциированными с болезнью Альцгеймера. J. Clin. Инвестировать. 122, 1339–1353. DOI: 10.1172 / JCI57256

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цай, Х.Y., Holscher, C., Yue, X.H., Zhang, S.X., Wang, X.H., Qiao, F., et al. (2014). Ликсисенатид восстанавливает пространственную память и синаптическую пластичность от нарушений, вызванных бета-амилоидом у крыс. Неврология 277, 6–13. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2014.02.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cai, H.Y., Yang, J. T., Wang, Z.J., Zhang, J., Yang, W., Wu, M. N., et al. (2018). Ликсисенатид снижает количество амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков и нейровоспаления в модели болезни Альцгеймера на мышах APP / PS1 / tau. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 495, 1034–1040. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2017.11.114

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Калсоларо В., Эдисон П. (2015). Новые аналоги GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и инсулин для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Препараты для ЦНС 29, 1023–1039. DOI: 10.1007 / s40263-015-0301-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Декари-Испания, Л., Fisette, A., Zhu, Z., Yang, B., DiMarchi, R.D., Tschop, M.H., et al. (2019). GLP-1 / дексаметазон подавляет пищевое вознаграждение, не вызывая у мышей нарушений настроения и памяти. Нейрофармакология 151, 55–63. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2019.03.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Egefjord, L., Gejl, M., Moller, A., Braendgaard, H., Gottrup, H., Antropova, O., et al. (2012). Влияние лираглутида на нейродегенерацию, кровоток и когнитивные способности при болезни Альцгеймера — протокол контролируемого рандомизированного двойного слепого исследования. Дан. Med. J. 59: A4519.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Fang, Y., Jiang, D., Wang, Y., Wang, Q., Lv, D., Liu, J., et al. (2018). Нейропротекция rhGLP-1 у крыс с диабетом с церебральной ишемией / реперфузионным повреждением посредством регуляции окислительного стресса, EAAT2 и апоптоза. Drug Dev. Res. 79, 249–259. DOI: 10.1002 / ddr.21439

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фарилла, Л., Булотта, А., Хиршберг, Б., Ли Кальци, С., Хури, Н., Ноушмер, Х. и др. (2003). Глюкагоноподобный пептид 1 ингибирует апоптоз клеток и улучшает чувствительность к глюкозе свежевыделенных островков человека. Эндокринология 144, 5149–5158. DOI: 10.1210 / en.2003-323

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фильченко И., Симаненкова А., Чефу С., Колпакова М., Власов Т. (2018). Нейропротекторный эффект агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 не зависит от нормализации гликемии у крыс с диабетом 2 типа. Diab. Васк. Дис. Res. 15, 567–570. DOI: 10.1177 / 147

  • 18788079

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fiory, F., Perruolo, G., Cimmino, I., Cabaro, S., Pignalosa, F. C., Miele, C., et al. (2019). Актуальность действия инсулина в дофаминергической системе. Фронт. Neurosci. 13: 868. DOI: 10.3389 / fnins.2019.00868

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Freude, S., Plum, L., Schnitker, J., Лизер, У., Удельховен, М., Крон, У. и др. (2005). Периферическая гиперинсулинемия способствует фосфорилированию тау-белка in vivo. Диабет 54, 3343–3348. DOI: 10.2337 / диабет.54.12.3343

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Голт, В. А., Хольшер, К. (2008). Агонисты GLP-1 способствуют LTP в гиппокампе и обращают нарушение нарушения LTP, вызванного бета-амилоидом. Eur. J. Pharmacol. 587, 112–117. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2008.03.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гейл, М., Gjedde, A., Egefjord, L., Moller, A., Hansen, S. B., Vang, K., et al. (2016). При болезни Альцгеймера 6-месячное лечение аналогом glp-1 предотвращает снижение метаболизма глюкозы в головном мозге: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое испытание. Фронт. Aging Neurosci. 8: 108. DOI: 10.3389 / fnagi.2016.00108

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гомес-Перальта, Ф., и Абреу, К. (2019). Профиль семаглутида в лечении диабета 2 типа: дизайн, разработка и место в терапии. Drug Des. Dev. Ther. 13, 731–738. DOI: 10.2147 / DDDT.S165372

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Haas, C. B., Kalinine, E., Zimmer, E. R., Hansel, G., Brochier, A. W., Oses, J. P., et al. (2016). Введение инсулина в мозг вызывает различные когнитивные и нейротрофические реакции у молодых и старых крыс. Мол. Neurobiol. 53, 5807–5817. DOI: 10.1007 / s12035-015-9494-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хачинский, В., Einhaupl, K., Ganten, D., Alladi, S., Brayne, C., Stephan, B.C.M, et al. (2019). Предотвращение деменции путем предотвращения инсульта: Берлинский манифест. Демент Альцгеймера. 15, 961–984. DOI: 10.1016 / j.jalz.2019.06.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hansen, H.H., Fabricius, K., Barkholt, P., Kongsbak-Wismann, P., Schlumberger, C., Jelsing, J., et al. (2016). Длительное лечение лираглутидом, агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), не влияет на нагрузку бета-амилоидных бляшек в двух моделях болезни Альцгеймера на трансгенных мышах APP / PS1. PLoS One 11: e0158205. DOI: 10.1371 / journal.pone.0158205

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hansen, H.H., Fabricius, K., Barkholt, P., Niehoff, M. L., Morley, J. E., Jelsing, J., et al. (2015). Агонист рецептора GLP-1 лираглутид улучшает функцию памяти и увеличивает количество нейронов CA1 в гиппокампе на мышиной модели болезни Альцгеймера с ускоренным старением. J. Alzheimers Dis. 46, 877–888. DOI: 10.3233 / JAD-143090

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Харкавый, А., Abuirmeileh, A., Lever, R., Kingsbury, A. E., Biggs, C. S., and Whitton, P. S. (2008). Стимуляция рецептора глюкагоноподобного пептида 1 устраняет ключевые недостатки в различных моделях болезни Паркинсона на грызунах. J. Нейровоспаление 5:19. DOI: 10.1186 / 1742-2094-5-19

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хопсу-Хаву, В. К., и Гленнер, Г. Г. (1966). Новая дипептид-нафтиламидаза, гидролизующая глицил-пролил-бета-нафтиламид. Histochemie 7, 197–201.DOI: 10.1007 / bf00577838

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кацурада, К., Яда, Т. (2016). Нервные эффекты кишечного и мозгового глюкагоноподобного пептида-1 и его агониста рецепторов. J. Исследование диабета. 7 (Дополнение 1), 64–69. DOI: 10.1111 / jdi.12464

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Келли П., МакКлин П. Л., Аккерман М., Конердинг М. А., Хольшер К. и Митчелл К. А. (2015). Восстановление церебральной и системной микрососудистой архитектуры у трансгенных мышей APP / PS1 после лечения лираглутидом. Микроциркуляция 22, 133–145. DOI: 10.1111 / micc.12186

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кинциг, К. П., Д’Алессио, Д. А., Херман, Дж. П., Сакаи, Р. Р., Валь, Т. П., Фигейредо, Х. Ф. и др. (2003). Рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 в ЦНС опосредуют эндокринные и тревожные реакции на интероцептивные и психогенные стрессоры. J. Neurosci. 23, 6163–6170. DOI: 10.1523 / jneurosci.23-15-06163.2003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Куккук, П.С., Каппелле, Л. Дж., Ван ден Берг, Э., Руттен, Г. Э. и Бисселс, Г. Дж. (2015). Когнитивные функции у пациентов с сахарным диабетом: руководство по ежедневному уходу. Lancet Neurol. 14, 329–340. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (14) 70249-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Конг, Ф. Дж., Ву, Дж. Х., Сан, С. Ю., Ма, Л. Л., и Чжоу, Дж. К. (2018). Лираглутид улучшает снижение когнитивных функций, способствуя аутофагии через АМФ-активированную протеинкиназу / мишень рапамицина у млекопитающих на мышиной модели диабета, индуцированной стрептозотоцином. Нейрофармакология 131, 316–325. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2018.01.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Леннокс Р., Флатт П. Р. и Голт В. А. (2014). Ликсисенатид улучшает распознающую память и оказывает нейропротекторное действие у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира. Пептиды 61, 38–47. DOI: 10.1016 / j.peptides.2014.08.014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли Ю., Перри Т., Кинди М.С., Харви, Б. К., Твиди, Д., Холлоуэй, Х. В. и др. (2009). Стимуляция рецептора GLP-1 сохраняет первичные кортикальные и дофаминергические нейроны в клеточных моделях инсульта и паркинсонизма на грызунах. Proc. Natl. Акад. Sci. США 106, 1285–1290. DOI: 10.1073 / pnas.0806720106

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю В., Джалева Дж., Шарма М., Ли Г., Ли Л. и Хольшер К. (2015). Нейропротективные эффекты ликсисенатида и лираглутида в модели болезни Паркинсона у мышей с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. Неврология 303, 42–50. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2015.06.054

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ма, Д., Лю, X., Лю, Дж., Ли, М., Чен, Л., Гао, М., и др. (2019). Долгосрочный лираглутид улучшает нигростриатное нарушение за счет регулирования передачи сигналов AMPK / PGC-1a у мышей с диабетом. Brain Res. 1714, 126–132. DOI: 10.1016 / j.brainres.2019.02.030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    млн лет, Д.Л., Чен, Ф. К., Сюй, В. Дж., Юэ, В. З., Юань, Г., и Ян, Ю. (2015). Раннее вмешательство с применением аналога глюкагоноподобного пептида 1 лираглутида предотвращает гиперфосфорилирование тау-белка у мышей db / db с диабетом. J. Neurochem. 135, 301–308. DOI: 10.1111 / jnc.13248

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Masciopinto, F., Di Pietro, N., Corona, C., Bomba, M., Pipino, C., Curcio, M., et al. (2012). Влияние длительного лечения пиоглитазоном на когнитивные функции и метаболизм глюкозы у мышей PS1-KI, 3xTg-AD и мышей дикого типа. Cell Death Dis. 3: e448. DOI: 10.1038 / cddis.2012.189

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    МакКлин, П. Л., и Хольшер, К. (2014). Лираглутид может обратить вспять нарушение памяти, синаптическую потерю и уменьшить нагрузку на бляшки у старых мышей APP / PS1, модели болезни Альцгеймера. Нейрофармакология 76 (Pt A), 57–67. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2013.08.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    МакКлин, П.Л., Джалева Дж. И Хольшер К. (2015). Профилактическое лечение лираглутидом предотвращает отложение амилоидных бляшек, хроническое воспаление и ухудшение памяти у мышей APP / PS1. Behav. Brain Res. 293, 96–106. DOI: 10.1016 / j.bbr.2015.07.024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мейер, Дж. Дж., Галлвиц, Б., Шмидт, В. Э. и Наук, М. А. (2002). Глюкагоноподобный пептид 1 как регулятор потребления пищи и массы тела: терапевтические перспективы. Eur.J. Pharmacol. 440, 269–279. DOI: 10.1016 / s0014-2999 (02) 01434-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мелони, А. Р., Де Янг, М. Б., Лоу, К., и Паркс, Д. Г. (2013). Рецептор GLP-1 активировал секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы: механизм и зависимость от глюкозы. Диабет, ожирение. Метаб. 15, 15–27. DOI: 10.1111 / j.1463-1326.2012.01663.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Молони, А.М., Гриффин, Р. Дж., Тиммонс, С., О’Коннор, Р., Рэвид, Р., и О’Нил, К. (2010). Дефекты рецептора IGF-1, рецептора инсулина и IRS-1/2 при болезни Альцгеймера указывают на возможную устойчивость к IGF-1 и передаче сигналов инсулина. Neurobiol. Старение 31, 224–243. DOI: 10.1016 / j.neurobiolaging.2008.04.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мускогиури, Г., ДеФронцо, Р. А., Гастальделли, А., и Холст, Дж. Дж. (2017). Глюкагоноподобный пептид-1 и центральная / периферическая нервная система: перекрестные помехи при диабете. Trends Endocrinol. Метаб. 28, 88–103. DOI: 10.1016 / j.tem.2016.10.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нэйшн, Д. А., Суини, М. Д., Монтань, А., Сагаре, А. П., Д’Орацио, Л. М., Пачикано, М., и др. (2019). Нарушение гематоэнцефалического барьера является ранним биомаркером когнитивной дисфункции человека. Nat. Med. 25, 270–276. DOI: 10.1038 / s41591-018-0297-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Наук, М.А., Вардарли И., Дикон К. Ф., Холст Дж. Дж. И Мейер Дж. Дж. (2011). Секреция глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) при диабете 2 типа: что вверх, что вниз? Diabetologia 54, 10–18. DOI: 10.1007 / s00125-010-1896-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Паллерия, К., Лео, А., Андреоцци, Ф., Ситраро, Р., Янноне, М., Спига, Р. и др. (2017). Лираглутид предотвращает снижение когнитивных функций на крысиной модели диабета, индуцированного стрептозотоцином, независимо от его периферических метаболических эффектов. Behav. Brain Res. 321, 157–169. DOI: 10.1016 / j.bbr.2017.01.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Парфсарати, В., и Хольшер, К. (2013). Хроническое лечение аналогом GLP1 лираглутидом увеличивает пролиферацию и дифференцировку клеток в нейроны в модели мышей с БА. PLoS One 8: e58784. DOI: 10.1371 / journal.pone.0058784

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Посо, Л., Белло, Ф., Суарес, А., Очоа-Мартинес, Ф. Э., Мендес, Ю., Чанг, К. Х. и др. (2019). Новая фармакологическая терапия сахарного диабета 2 типа с установленным сердечно-сосудистым заболеванием: современные данные. World J. Diabetes 10, 291–303. DOI: 10.4239 / wjd.v10.i5.291

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Qi, L., Ke, L., Liu, X., Liao, L., Ke, S., Liu, X., et al. (2016). Подкожное введение лираглутида улучшает обучение и ухудшение памяти за счет модуляции гиперфосфорилирования тау-белка через путь киназы-3бета гликогенсинтазы на мышиной модели болезни Альцгеймера, индуцированной амилоидным бета-белком. Eur. J. Pharmacol. 783, 23–32. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2016.04.052

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Руттиманн, Э. Б., Арнольд, М., Хиллебранд, Дж. Дж., Гири, Н., и Лангханс, В. (2009). Внутричечный печеночный портал и внутрибрюшинные инфузии глюкагоноподобного пептида-1 уменьшают размер спонтанного приема пищи у крыс с помощью различных механизмов. Эндокринология 150, 1174–1181. DOI: 10.1210 / en.2008-1221

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сандовал, Д.А., Д’Алессио Д. А. (2015). Физиология пептидов проглюкагона: роль глюкагона и GLP-1 в здоровье и болезнях. Physiol. Ред. 95, 513–548. DOI: 10.1152 / Physrev.00013.2014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ши Л., Чжан З., Ли Л. и Хольшер К. (2017). Новый двойной агонист рецепторов GLP-1 / GIP облегчает снижение когнитивных функций за счет повторной сенсибилизации передачи сигналов инсулина при болезни Альцгеймера. Модель крысы СТЗ. Behav. Brain Res. 327, 65–74.DOI: 10.1016 / j.bbr.2017.03.032

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Смит, Н. К., Хакетт, Т. А., Галли, А., Флинн, К. Р. (2019). GLP-1: молекулярные механизмы и результаты сложной сигнальной системы. Neurochem. Int. 128, 94–105. DOI: 10.1016 / j.neuint.2019.04.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Солмаз В., Чинар, Б. П., Йигиттурк, Г., Чавушоглу, Т., Таскиран, Д., и Эрбас, О. (2015).Эксенатид снижает экспрессию TNF-альфа и улучшает количество нейронов гиппокампа и память у крыс, получавших стрептозотоцин. Eur. J. Pharmacol. 765, 482–487. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2015.09.024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Song, W. J., Seshadri, M., Ashraf, U., Mdluli, T., Mondal, P., Keil, M., et al. (2011). Snapin опосредует действие инкретина и увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина. Cell Metab. 13, 308–319. DOI: 10.1016 / j.cmet.2011.02.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тай, Дж., Лю, В., Ли, Ю., Ли, Л., и Хольшер, К. (2018). Нейропротективные эффекты тройного агониста рецептора GLP-1 / GIP / глюкагона в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах APP / PS1. Brain Res. 1678, 64–74. DOI: 10.1016 / j.brainres.2017.10.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Трамутола, А., Арена, А., Чини, К., Баттерфилд, Д.А., и Бароне, Э. (2017). Модуляция передачи сигналов GLP-1 как новый терапевтический подход в лечении патологии болезни Альцгеймера. Эксперт Rev. Neurother. 17, 59–75. DOI: 10.1080 / 14737175.2017.1246183

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    ван Дейк, Г., и Тиле, Т. Э. (1999). Глюкагоноподобный пептид-1 (7-36) амид: центральный регулятор чувства насыщения и интероцептивного стресса. Нейропептиды 33, 406–414. DOI: 10.1054 / npep.1999.0053

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Vandal, M., White, P.J., Tremblay, C., St-Amour, I., Chevrier, G., Emond, V., et al. (2014). Инсулин обращает вспять вызванное диетой с высоким содержанием жиров увеличение Abeta в мозге и улучшает память на животной модели болезни Альцгеймера. Диабет 63, 4291–4301. DOI: 10.2337 / db14-0375

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, Y., Chen, S., Xu, Z., Chen, S., Yao, W., and Gao, X.(2018). Агонисты рецептора GLP-1 подавляют аберрантную экспрессию GnT-III в моделях болезни Альцгеймера посредством передачи сигналов Akt / GSK-3beta / beta-catenin. Нейрофармакология 131, 190–199. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.048

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг Ю., Фанг, Х., Сюй, Г., Чжэнь, Ю., Чжан, Ю., Тиан, Дж. И др. (2018). Лираглутид улучшает когнитивные нарушения через сигнальные пути AMPK и PI3K / Akt у крыс с диабетом 2 типа. Мол. Med. Rep. 18, 2449–2457. DOI: 10.3892 / mmr.2018.9180

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Йилдирим Симсир, И., Соялтин, У. Э., Цетинкалп, С. (2018). Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) любит болезнь Альцгеймера. Diabetes Metab. Syndr. 12, 469–475. DOI: 10.1016 / j.dsx.2018.03.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, L., Zhang, L., Li, L., and Holscher, C. (2018). Нейропротективные эффекты нового аналога GLP-1 длительного действия семаглутида на мышиной модели болезни Паркинсона MPTP. Нейропептиды 71, 70–80. DOI: 10.1016 / j.npep.2018.07.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, L., Zhang, L., Li, L., and Holscher, C. (2019). Семаглутид обладает нейропротективным действием и снижает уровни альфа-синуклеина в модели болезни Паркинсона у мышей с хроническим МРТР. J. Parkinsons Dis. 9, 157–171. DOI: 10.3233 / JPD-181503

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Интерактивная муха, Drosophila

    Msn2p и частично избыточный фактор Msn4p являются ключевыми регуляторами стресс-чувствительного гена. экспрессия в Saccharomyces cerevisiae .Они необходимы для транскрипции ряда генов. кодирование белков со стресс-защитными функциями. И Msn2p, и Msn4p представляют собой цинковые пальцы Cys2His2. белки и связываются с элементом стрессового ответа (STRE). Исследования отпечатков пальцев in vivo показывают, что оккупация STRE усиливается в стрессированных клетках и зависит от присутствия Msn2p и Msn4p. Оба фактора накапливаются в ядре в стрессовых условиях, таких как тепловой шок, осмотический стресс, голодание по источникам углерода, а также в присутствии этанола или сорбата.Стресс-индуцированная ядерная локализация происходит быстро, обратимо и не зависит от синтеза белка. Ядерная локализация Msn2p и Msn4p обратно коррелирует с уровнями цАМФ и протеинкиназы A (ПКА) деятельность. Области со значительной гомологией, разделяемой между Msn2p и Msn4p, достаточно для придают регулируемую стрессом локализацию слитого белка SV40-NLS-GFP. Серин в аланин или аспартат замены в консервативном консенсусном сайте PKA отменяют ядерный экспорт, управляемый цАМФ, и цитоплазматическая локализация в нестрессированных клетках.Предполагается, что стресс и цАМФ-регулируемые внутриклеточные локализация Msn2p является ключевым этапом STRE-зависимой транскрипции и общего стресса. ответ (Гёрнер, 1998).

    Было проведено исследование роли цАМФ-зависимой протеинкиназы A (PKA) в индукции ранней мезодермальные маркерные гены goosecoid и no tail по активину у эмбрионов рыбок данио. После лечения активином Клетки бластулы рыбок данио демонстрируют быстрое и временное повышение активности PKA.В этих клетках активин быстро индуцирует экспрессия генов немедленного раннего ответа goosecoid и no tail . Стимуляция и ингибирование ПКА активином, соответственно, усиливает и снижает индукцию экспрессии мРНК goosecoid и no tail . Подобные эффекты ПКА наблюдаются стимуляция и ингибирование индукции активином конструкции промотора гусекоида рыбок данио 1,8 т.п.н. В индукция активином фрагмента промотора гусекоида рыбок данио , который опосредует немедленный ранний ответ на активин, является блокируется ингибированием PKA.Активация только PKA не оказывает никакого эффекта в этих экспериментах. Наконец, ингибирование PKA в целые эмбрионы за счет сверхэкспрессии доминантной негативной регуляторной субъединицы PKA снижает экспрессию no tail и goosecoid , тогда как экспрессия even-skipped1 остается неизменной. Сверхэкспрессия каталитической субъединицы PKA в эмбрионы не влияют на экспрессию goosecoid, no tail или even-skipped1 . Эти данные показывают, что в диссоциированных бластулах PKA требуется, но ее недостаточно для передачи сигналов активина в направлении индукции goosecoid и no tail .У интактных рыбок данио У эмбрионов PKA способствует индукции goosecoid и no tail , хотя это не является ни необходимым, ни достаточным (Joore, 1998).

    Стимуляция клеток индукторами NF-kappaB (Rel-белка, связанного с Drosophila Dorsal), такими как LPS и IL-1, приводит к деградации IkappaB-alpha и белки IkappaB-ß (гомологи Drosophila Cactus) и транслокация NF-kappaB в ядро. Кроме физическое разделение неактивного NF-kappaB на цитозоль, транскрипционная активность NF-kappaB регулируется через фосфорилирование NF-kappaB p65 протеинкиназой A (PKA).Каталитическая субъединица PKA (PKAc) поддерживается в неактивном состоянии через связь с IkappaB-alpha или IkappaB-ß в Комплекс NFkappa-B-IkappaB-PKAc. Сигналы, которые вызывают деградацию IkappaB, приводят к активации PKAc в цАМФ-независимый способ и последующее фосфорилирование p65. Следовательно, этот путь представляет собой новый механизм для цАМФ-независимой активации PKA и регуляции активности NF-каппа B (Zhong, 1997).

    Вторые мессенджеры цАМФ и инозитол-1,4,5-трифосфат вовлечены в обоняние различных видов.Ответ цГМФ, индуцированный одорантом, исследовали с использованием препаратов ресничек и обонятельных первичных культур. Одоранты вызывают замедленное и устойчивое повышение цГМФ. А Компонент этого ответа цГМФ обусловлен активацией одной из двух кинетически различных гуанилилциклаз ресничного рецептора кальцием и белком, активирующим гуанилилциклазу (GCAP). Образованный таким образом цГМФ служит для усиления сигнала цАМФ в виде цГМФ-зависимой протеинкиназы (PKG) путем прямой активации аденилатциклазы.цАМФ, в свою очередь, активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу (ПКА), которая, в свою очередь, может действовать, отрицательно регулируя гуанилилциклазу, тем самым ограничивая сигнал цГМФ. Эти данные демонстрируют существование регуляторной петли, в которой цГМФ может усиливать сигнал цАМФ, и, в свою очередь, цАМФ негативно регулирует продукцию цГМФ через РКА. Таким образом, небольшой, локализованный, вызванный запахом ответ цАМФ может быть усилен для модуляции последующих ферментов трансдукции или транскрипционных событий (Moon, 1998).

    Предпочтительное фосфорилирование определенных белков цАМФ-зависимой протеинкиназой (PKA) может быть частично опосредовано закреплением PKA в семействе якорных белков A-киназы (AKAP), расположенных в непосредственной близости от целевых белков.Считается, что это взаимодействие зависит от связывания типа II регуляторных (RII) субъединиц к AKAP и важен для PKA-зависимой модуляции альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота / каинатный рецептор, Ca2 + канал L-типа, и канал KCa. Было высказано предположение, что целенаправленное нарушение работы гена повсеместно экспрессируемая субъединица RIIalpha выявляет те ткани и сигнальные события, которые требуют закрепления ПКА. Мыши с нокаутом RIIalpha выглядят нормальными и здоровыми.Во взрослых скелетных мышцах белок RIalpha уровни повышаются, чтобы частично компенсировать потерю RIIalpha. Тем не менее, сокращение как наблюдают уровни белка каталитической (С) субъединицы и общую киназную активность. Удивительно, но на якоре PKA-зависимая потенциация канала Ca2 + L-типа в скелетных мышцах с нокаутом RIIalpha также без изменений по сравнению с диким типом, хотя более чувствителен к ингибиторам PKA-AKAP взаимодействия. Субъединица C совместно локализуется с каналом Ca2 + L-типа в поперечных канальцах у дикого типа. скелетная мышца и сохранит эту локализацию в нокаутной мышце.Субъединица RIalpha связывает AKAP, хотя сродство в 500 раз ниже, чем субъединица RIIalpha. Потенцирование Канал Ca2 + L-типа в скелетных мышцах мышей с нокаутом RIIalpha предполагает, что, несмотря на более низкий сродства к связыванию AKAP, RIalpha способен к физиологически релевантным якорным взаимодействиям (Burton, 1997).

    Использование комбинации оверлейного скрининга протеинкиназы A типа II, быстрой амплификации концов кДНК и поиска в базе данных, был собран и охарактеризован контиг из 9923 п.н., в котором открытая рамка считывания кодирует 1901-аминокислотную Заякоренный белок А-киназы (AKAP) с очевидной подвижностью в SDS-PAGE 220 кДа.Он был назван человеческим AKAP220. (hAKAP220). Аминокислотная последовательность hAKAP220 обнаруживает высокое сходство с AKAP220 крысы по 1167 C-концевым остаткам, но содержит 727 остатков на N-конце, не представленных в сообщенной последовательности AKAP220 крысы. МРНК hAKAP220 экспрессируется на высоком уровне в семенниках, изолированных сперматоцитах пахитенов и круглых сперматидах. В Белок hAKAP220 присутствует в мужских половых клетках и зрелой сперме. Иммунофлуоресцентная маркировка специфическими антитела указывает на то, что hAKAP220 локализован в цитоплазме премейотических пахитеновых сперматоцитов и в центросомы развивающихся постмейотических половых клеток, в то время как локализация средней части / центросомы обнаруживается в удлинении сперматоциты и зрелые сперматозоиды.Белок hAKAP220 вместе с фракцией PKA типов I и II и белком фосфатаза I устойчива к детергентной экстракции хвостов сперматозоидов, что предполагает связь со структурами цитоскелета. В Напротив, S-AKAP84 / D-AKAP1, который также присутствует в промежуточном элементе, извлекается при тех же условиях. Антисыворотка против hAKAP220 коиммунопреципитирует регуляторные субъединицы PKA как I, так и II типа в лизатах семенников человека, указывает на то, что hAKAP220 взаимодействует с обоими классами субъединиц R либо посредством отдельного, либо посредством общего связывания мотив (ы) (Reinton, 2000).

    Ras-мутанты со способностью взаимодействовать с различными эффекторами сыграли решающую роль в идентификации Ras-зависимых сигнальных путей. Два мутанта, RasS35 и RasG37, которые различаются по своей способности связывать Raf-1, были использованы для изучения Ras-зависимой передачи сигналов в эпителиальных клетках щитовидной железы. Клетки щитовидной железы крыс Wistar зависят от тиреотропина (ТТГ) для роста. Хотя для митогенеза, стимулированного ТТГ, требуется Ras, ТТГ активирует протеинкиназу А (PKA) и подавляет передачу сигналов через Raf и каскад митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).Клетки, экспрессирующие RasS35 (мутант, связывающий Raf) или RasG37 (мутант, связывающий RalGDS), демонстрируют TSH-независимую пролиферацию. RasS35 стимулирует морфологическую трансформацию и независимый от закрепления рост. RasG37 стимулирует пролиферацию, но не трансформацию, что измеряется этими индексами. ТТГ оказывает заметно различающиеся эффекты на мутанты Ras и временно подавляет фосфорилирование MAPK в клетках, экспрессирующих RasS35. Напротив, TSH стимулирует фосфорилирование MAPK и рост клеток, экспрессирующих RasG37.Мутанты Ras, в свою очередь, оказывают дифференциальное влияние на передачу сигналов ТТГ. RasS35 отменяет стимулированные ТТГ изменения морфологии клеток и экспрессию тиреоглобулина, в то время как RasG37 не влияет на эти активности. Вместе эти данные указывают на то, что перекрестная связь между Ras и PKA различает отдельные эффекторные пути Ras (Miller, 1998).

    Ген супрессора опухоли Вильмса, WT1, кодирует фактор транскрипции из семейства цинковых пальцев, который связывается с GC-богатыми последовательностями и действует как активатор транскрипции или репрессор.WT1 белок играет решающую роль в развитии мочеполовой системы у млекопитающих; его функция считается сохраняется во время эволюции позвоночных. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что WT1 регулирует подмножество генов, включая гены факторов роста и рецепторов факторов роста, мало что известно о регуляторы или сигнальные каскады, которые могут модулировать функцию WT1. В Белок WT1, экзогенно экспрессируемый в фибробластах, фосфорилируется in vivo; лечение с форсколин, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу (PKA) in vivo, индуцирует фосфорилирование дополнительных сайтов в WT1.Сайты индуцированного форсколином фосфорилирования были идентифицированы как Ser-365 и Ser-393, которые лежат в домене цинковых пальцев в цинковых пальцах 2 и 3 соответственно. Фосфорилаты PKA WT1 на Ser-365 и Ser-393 in vitro, а также на дополнительных сайтах. Это фосфорилирование отменяет ДНК-связывающая активность WT1 in vitro. Использование мутантов WT1, в которых Ser-365 и Ser-393 являются мутировали в Ala индивидуально и в комбинации, было показано, что фосфорилирование этих сайтов имеет решающее значение для ингибирования связывания ДНК in vivo.Таким образом, коэкспрессия каталитической субъединицы PKA с диким тип WT1 снижает уровень ДНК-связывающей активности WT1, обнаруженной в ядерных экстрактах, и снижает активность репрессии транскрипции in vivo. В отличие от WT1 дикого типа, весь сайт фосфорилирования мутанты сохраняют значительную ДНК-связывающую активность и репрессивную активность в присутствии PKA. Анализ мутантов показывает, что фосфорилирование Ser-365 и Ser-395 оказывает аддитивное ингибирующее действие. эффекты на связывание ДНК WT1 in vivo и что фосфорилирование в обоих сайтах необходимо для нейтрализация репрессивной активности.Таким образом, можно сделать вывод, что PKA модулирует активность WT1. in vivo посредством фосфорилирования Ser-365 и Ser-393, что ингибирует связывание ДНК. Это в свою очередь приводит к снижению репрессии транскрипции WT1. Эти данные являются первым доказательством того, что функция WT1 может модулироваться его фосфорилированием in vivo (Sakamoto, 1997).

    Данио нейрогенин 1 (атональный гомолог дрозофилы) кодирует основной белок спираль-петля-спираль, который имеет общие структурные и функциональные особенности. характеристики пронейральных генов у Drosophila melanogaster . нейрогенин1 экспрессируется в ранней нервная пластинка в доменах, содержащих больше клеток, чем первичные нейроны, которые, как известно, развиваются из этих регионы; его экспрессия модулируется передачей сигналов Delta / Notch, что позволяет предположить, что это цель латеральных торможение. Неправильная экспрессия нейрогенина 1 в эмбрионе приводит к развитию эктопических нейронов. Маркеры для разных подтипов нейронов эктопически не экспрессируются в одних и тех же паттернах в нейрогенин-1 эмбрионов, инъецированных , что позволяет предположить, что окончательная идентичность эктопически индуцированных нейронов модулируется местными репликами.Для индукции эктопических мотонейронов нейрогенином1 требуется коэкспрессия доминантно-отрицательная регуляторная субъединица протеинкиназы А, внутриклеточного преобразователя Hedgehog сигналы. Ингибирование экспрессии ngn1 в боковой пластинке у эмбрионов, инъецированных конститутивно активной PKA, предполагает, что PKA может действовать как доминантный репрессор экспрессии ngn1 . Паттерн экспрессии эндогенного нейрогенина в нервной пластинке расширяется в ответ на повышенный уровень передачи сигналов Hedgehog (Hh) или отменяется в результате ингибирования Hh сигнализация.Другие факторы, индуцируемые Hedgehogs, должны потребоваться в дополнение к Neurogenin1 для развития двигательных нейронов. Возможно, что экспрессия ngn1 в латеральной нервной пластинке контролируется с помощью BMP4 / 7 и что взаимодействие двух сигнальных центров вызывает полосатый паттерн Ngn1 в задней нервной пластинке. Вместе эти данные подтверждают, что сигналы Hh регулируют экспрессию нейрогенина 1 и впоследствии модулируют тип нейронов, продуцируемых активностью Neurogenin1 (Blader, 1997).

    Гомеодоменные белки Pbx млекопитающих (гомологи Drosophila Extradenticle) обеспечивают специфичность и повышенную аффинность связывания ДНК с другими гомеодоменными белками. Ранее было показано, что цАМФ-чувствительная последовательность (CRS1) бычьего CYP17 является сайтом связывания для Pbx1. Член второго семейства гомеодоменов млекопитающих, Meis1 (гомолог Drosophila: Homothorax), теперь также демонстрирует, что он связывает CRS1. белок при очистке с использованием аффинной хроматографии CRS1.CRS1-связывающие комплексы из ядерного экстракта клеток надпочечников Y1 содержат как Pbx1, так и Meis1. Это первый регуляторный элемент транскрипции, о котором сообщается как сайт связывания для членов семейства гомеодоменов Meis1. Pbx1 и Meis1 связываются кооперативно с CRS1, тогда как ни один белок не может связывать этот элемент в одиночку. Мутагенез элемента CRS1 указывает сайт связывания для Meis1, прилегающий к сайту Pbx. Все ранее идентифицированные партнеры по связыванию Pbx имеют мотивы, взаимодействующие с Pbx, которые содержат аминоконцевой остаток триптофана по отношению к гомеодомену, который необходим для кооперативного связывания с ДНК с Pbx.Члены семейства Meis1 содержат один аминоконцевой остаток триптофана по отношению к гомеодомену, но сайт-направленный мутагенез указывает на то, что этот остаток не требуется для кооперативного связывания CRS1 с Pbx. Таким образом, взаимодействие Pbx-Meis1 уникально среди комплексов Pbx. Meis1 также кооперативно связывает CRS1 с гомологами Pbx Extradenticle от Drosophila и ceh-20 от C. elegans , указывая тем самым, что это взаимодействие является эволюционно консервативным. Т.о., CYP17 CRS1 является элементом регуляции транскрипции, содержащим сайты связывания Pbx и Meis1, что позволяет этим двум гомеодоменным белкам связываться и потенциально регулировать cAMP-зависимую транскрипцию посредством этой последовательности (Bischof, 1998).

    Причина этого ответа цАМФ еще не до конца понятна. Pbx1 усиливает цАМФ активированный транскрипционный ответ, опосредованный протеинкиназой А, регуляции CRS1 репортерного гена. Существует несколько возможных механизмов, с помощью которых протеинкиназа А может регулировать активность CRS1: (1) уровни одного или нескольких CRS1-связывающих белков могут регулироваться, например, на уровне экспрессии или трансляции гена. (2) Альтернативно, Pbx1 или Meis1 могут быть посттрансляционно модифицированы путем фосфорилирования, что может влиять на связывание ДНК, способность к димеризации или функцию трансактивации.Например, протеинкиназа А фосфорилирования гомеодоменного белка тироидного фактора транскрипции 1 участвует в экспрессии промотора гена сурфактантного белка B этим гомеодоменным белком. (3) Дополнительная возможность состоит в том, что протеинкиназа А модифицирует белок, не связанный с ДНК, который может взаимодействовать с комплексом Pbx-Meis1. (4) Что касается активности CRS1, могут быть другие компоненты связывающего комплекса CRS1, такие как белок 60 кДа, который был совместно очищен. Предварительные данные показывают, что этот белок может быть гомеодоменным белком Pknox1, который родственен Meis1.Идентификация этого белка, а также то, как протеинкиназа A может регулировать транскрипцию через этот элемент, изучается (Bischof, 1998).

    К + каналы внутреннего выпрямителя ROMK контролируют почечную K + секрецию. Активность ROMK регулируется протеинкиназой A (PKA), но молекулярная механизм регуляции неизвестен. Поскольку прямое взаимодействие с мембранным фосфатидилинозитол 4, 5-бисфосфатом (PIP2) необходимо для активации канала была исследована роль PIP2 в регуляции ROMK1 с помощью PKA.Используя аденозин-5 ‘- [гамма-тио] трифосфат) (ATP [gammaS]) в качестве субстрата было обнаружено, что PKA не активирует напрямую каналы ROMK1 в мембранах, лишенных PIP2. Скорее, фосфорилирование PKA + ATP [gammaS] снижает концентрацию PIP2, необходимую для активации каналов. В анализах связывания раствора анти-PIP2 антитела связывают PIP2 и предотвращают взаимодействие с каналом PIP2. В вывернутых наизнанку мембранных участках антитела подавляют активность каналов. Лечение ПКА затем снижает чувствительность ROMK1 к ингибированию антителами, указывая на усиленное взаимодействие между PIP2 и фосфорилированными каналами.Напротив, мутация сайтов фосфорилирования PKA в ROMK1 снижает взаимодействие PIP2 с каналами. Таким образом, PKA активирует каналы ROMK1. за счет усиления взаимодействия PIP2-канала (Liou, 1999).

    Индукция гена продинорфина вовлечена в среднесрочную и долгосрочную адаптацию во время приобретения памяти и боли. С помощью 5′-делеционного картирования и сайт-направленного мутагенеза промотора продинорфина человека было продемонстрировано, что как базальная транскрипция, так и индуцированная протеинкиназой A (PKA) транскрипция в клетках нейробластомы человека NB69 и SK-N-MC регулируются GAGTCAAGG. последовательность, центрированная в положении +40 в 5′-нетранслируемой области гена (названной DRE, для нижележащего регуляторного элемента).DRE подавляет базальную транскрипцию ориентационно-независимым и клеточно-специфическим образом, когда размещается ниже по течению от промотора гетерологичной тимидинкиназы. Эксперименты по Юго-Западному блоттингу и ультрафиолетовому сшиванию с ядерными экстрактами из клеток нейробластомы человека или человеческого мозга выявили белковый комплекс приблизительно 110 кДа, который специфически связывается с DRE. Лечение форсколином снижает связывание с DRE, и время его действия соответствует увеличению экспрессии гена продинорфина.Эти результаты предполагают, что в базовых условиях экспрессия гена продинорфина подавляется за счет занятия сайта DRE. После стимуляции PKA связывание с DRE снижается, а транскрипция увеличивается. Предложена модель активации продинорфина человека посредством PKA-зависимой дерепрессии в сайте DRE. Два независимых экспериментальных метода, УФ-сшивание и Юго-западный анализ, позволили начальная характеристика связывающей активности DRE, ядерного комплекса массой 110 кДа, который специфически связывается с DRE.Кроме того, более слабая полоса 55 кДа, наблюдаемая после УФ-сшивки, была оценена с немаркированным DRE. Возникает соблазн предположить, что комплекс массой 110 кДа представляет собой димер Белок массой 55 кДа, и эти две формы генерируют две DRE-специфические полосы с задержкой. DRE Связывающая активность была обнаружена воспроизводимо в тестируемых линиях клеток, экспрессирующих продинорфин, а также как в образцах хвостатого мозга человека. Последнее открытие еще больше усиливает функциональную значимость связывающей активности DRE, поскольку она связана с высоким уровнем экспрессии ген продинорфина в хвостатом отростке in vivo.Однако наблюдается также ядерная активность массой 110 кДа. в мозжечке человека. Поскольку продинорфин экспрессируется на очень низком уровне в мозжечке крыс, это предполагает, что комплекс связывающих белков DRE может участвовать в регуляции других генов, имеющих DRE или подобные DRE элементы в их промоторах (Carrion, 1998).

    Резкие временные изменения, приводящие к звездчатой ​​морфологии, индуцируются во многих типах клеток на лечение агентами, повышающими уровень внутриклеточного цАМФ.Тромбин полностью защищает клетки от этого индуктивный эффект цАМФ через рецептор тромбина. Показано защитное действие тромбина. быть Rho-зависимым. Экзофермент C3 Clostridium botulinum, который инактивирует функции RhoA, отменяет способность тромбина защищать клетки от реакции на повышенные уровни цАМФ. А конститутивно активированный мутантный белок RhoAV14 также предотвращает реакцию клеток на цАМФ. RhoA может быть специфически фосфорилирован по Ser-188 с помощью цАМФ-активируемой протеинкиназы A (PKA).RhoAV14A188, который не может фосфорилироваться PKA in vitro, больше эффективен, чем RhoAV14, в предотвращении реакции клеток на цАМФ и в индукции актинового стрессового волокна формирование. Это говорит о том, что фосфорилирование PKA RhoA ухудшает его биологическую активность in vivo. ROKalpha, серин / треониновая киназа, связанная с RhoA, также может препятствовать реакции клеток на цАМФ с изменением формы. Фосфорилирование RhoA с помощью PKA in vitro снижает связывание RhoA в ROKalpha.Эти результаты показывают, что RhoA и цАМФ играют антагонистическую роль в регуляции клеточная морфология и предполагают, что цАМФ-опосредованное подавление связывания RhoA с его эффектором ROKalpha может участвовать в этом антагонизме (Dong, 1998b).

    WAVE белки (см. Drosophila Scar / Wave) являются членами семейства белков синдрома Вискотта-Олдрича (WASP). каркасных белков, которые координируют реорганизацию актина путем связывания Связанные с Rho низкомолекулярные ГТФазы к мобилизации Arp2 / 3 сложный.WAVE-1 был идентифицирован при скрининге на якорение киназы А в головном мозге крысы белки (AKAP), которые связываются с доменом Sh4 тирозинкиназы Абельсона (Abl). Рекомбинантный WAVE-1 взаимодействует с цАМФ-зависимой протеинкиназой (PKA) и Abl киназы при экспрессии в клетках HEK-293, и оба фермента очищаются совместно с эндогенная ВОЛНА из экстрактов головного мозга. Картографические исследования определили сайты связывания для каждой киназы. Эксперименты по конкуренции показывают, что взаимодействие PKA-WAVE-1 может регулироваться актином, потому что киназа связывается с сайтом, перекрывающим верпролин область гомологии, которая, как было показано, взаимодействует с актином.Иммуноцитохимический анализы швейцарских фибробластов 3T3 предполагают, что каркас киназы WAVE-1 является собирается динамически по мере того, как WAVE, PKA и Abl перемещаются к участкам актина реорганизация в ответ на лечение фактором роста тромбоцитов. Таким образом, ранее неизвестная функция предлагается для WAVE-1 как актин-ассоциированная каркасный белок, который рекрутирует PKA и Abl (Westphal, 2000).

    Заякоренные белки А-киназы (AKAP) помогают регулировать внутриклеточную организацию циклической AMP-зависимой киназы (PKA) и актина в соматических клетках.Повышенные уровни цАМФ также помогают поддерживать остановку мейоза в незрелых ооцитах, при этом AKAP участвуют в качестве критических медиаторов, но плохо понимаются во время этого процесса. Это исследование проверяет гипотезу о том, что AKAP WAVE1 требуется во время оплодотворения млекопитающих, и идентифицирует ядерную локализацию WAVE1, которая не зависит от актина и связанных с актином белков (Arp). Эксперименты по иммунофлуоресценции и иммунопреципитации показывают перераспределение WAVE1 из коры в ооцитах зародышевых пузырьков (GV) в цитоплазматические очаги в ооцитах, задержанных во втором мейозе (Met II).После проникновения сперматозоидов WAVE1 перемещается в развивающиеся мужские и женские пронуклеусы. Ассоциация WAVE1 с регуляторной субъединицей PKA обнаруживается как в ооцитах Met II, так и в пронуклеарных зиготах, но взаимодействие с Arp 2/3 наблюдается только в ооцитах Met II. WAVE1 перераспределяется в цитоплазму при разрушении ядерной оболочки при митозе и концентрируется в борозде дробления во время деления эмбриональных клеток. Блокирование образования ядерных пор с помощью микроинъекции агглютинина зародышей пшеницы не ингибирует ядерную локализацию WAVE1, предполагая, что это событие предшествует образованию ядерной оболочки.Ни деполимеризация, ни стабилизация актина не влияют на распределение WAVE1. Однако стабилизация микротрубочек с помощью таксола перераспределяет WAVE1 в центросому, а антитела против WAVE1 предотвращают как ядерное распределение WAVE1, так и миграцию и расположение пронуклеусов. Эти находки показывают, что секвестрация WAVE1 в ядро ​​необходима во время оплодотворения и является актин-независимым событием, которое опирается на динамические микротрубочки, но не на ядерные поры (Rawe, 2004).

    цАМФ-зависимая протеинкиназа A (PKA) может модулировать синаптическую передачу, воздействуя непосредственно на неизвестные мишени в секреторном аппарате нейромедиатора.Был идентифицирован Snapin, белок с относительной молекулярной массой 15000, который участвует в нейротрансмиссии, связываясь с SNAP-25, как возможной мишенью. Делеционная мутация и сайт-ориентированные мутагенетические эксперименты точно определяют сайт фосфорилирования серина 50. PKA-фосфорилирование Snapin значительно увеличивает его связывание с синаптосомно-ассоциированным белком-25 (SNAP-25). Мутация Snapin серина 50 в аспарагиновую кислоту (S50D) имитирует этот эффект фосфорилирования PKA и усиливает ассоциацию синаптотагмина с растворимым белком присоединения чувствительного к N-этилмалеимиду фактора рецепторный (SNARE) комплекс.Кроме того, обработка срезов гиппокампа крысы негидролизуемым аналогом цАМФ индуцирует фосфорилирование Snapin in vivo и усиливает взаимодействие как Snapin, так и синаптотагмина с комплексом SNARE. В хромаффинных клетках надпочечников сверхэкспрессия мутанта Snapin S50D приводит к увеличению количества высвобождающих везикул. Эти результаты указывают на то, что Snapin может быть мишенью PKA для модуляции высвобождения передатчика посредством цАМФ-зависимого пути передачи сигнала (Chheda, 2001).

    Результаты, представленные здесь, показывают, что Snapin может служить мишенью для PKA в синапсе, чтобы модулировать высвобождение передатчика и пластичность нейронов посредством пути вторичного мессенджера. Фосфорилирование Snapin по серину 50, как in vitro, так и in vivo, приводит к увеличению связывания Snapin с SNAP-25. Более того, это фосфорилирование, по-видимому, усиливает ассоциацию синаптотагмина, предполагаемого датчика Ca2 + для экзоцитоза, с собранным комплексом SNARE. В физиологических экспериментах сверхэкспрессия конститутивно фосфорилированного Snapin (S50D Snapin) приводит к увеличению количества готовых к высвобождению пузырьков в хромаффинных клетках надпочечников, тогда как сверхэкспрессия нефосфорилированной формы (S50A Snapin) снижает это количество.В контексте современной модели экзоцитоза в хромаффинных клетках эти результаты приводят к следующим выводам: (1) мутации S50D и S50A увеличивают величину устойчивого компонента экзоцитоза, указывая на то, что Snapin действует как положительный модулятор шаг заправки за счет увеличения постоянной скорости заправки; (2) S50D Snapin увеличивает размер экзоцитотического выброса, тогда как S50A Snapin уменьшает его. Т.о., фосфорилирование Snapin ведет к стабилизации готовых к высвобождению везикул, наиболее вероятно за счет снижения константы обратной скорости реакции прайминга-отмены прайминга (Chheda, 2001).

    Активация каскада канонической митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) растворимыми митогенами блокируется в неприлипающих клетках. Он также блокируется в клетках, в которых активирована цАМФ-зависимая протеинкиназа (PKA). Ингибирование PKA позволяет стимулировать независимый от якорения каскад MAPK факторами роста. Этот эффект временный, и его продолжительность коррелирует с устойчивым фосфорилированием тирозина паксиллина и киназы фокальной адгезии (FAK) в неприлипающих клетках.Эффект чувствителен к цитохалазину D, что предполагает участие актинового цитоскелета в качестве важного фактора в обеспечении этой независимой от закрепления передачи сигналов. Интересно, что конститутивно активная p21-активируемая киназа (PAK) также обеспечивает независимую от якорения передачу сигналов MAPK. Кроме того, PKA негативно регулирует PAK in vivo, и хотя индукция независимой от закрепления передачи сигналов, возникающая в результате супрессии PKA, блокируется доминантно-негативным PAK, она заметно продлевается конститутивно активным PAK.Эти наблюдения показывают, что PKA и PAK являются важными регуляторами передачи сигнала, зависимого от закрепления (Howe, 2000).

    Подсемейство PBC в TALE ( T hree- A mino-acid- L oop- E xtension) гомеодоменные белки включают продукты позвоночных Pbx1 , Pbx2 , и Pbx2 , гена Pbx4 и гена Drosophila extradenticle ( exd ). Белки PBC образуют стабильные гетеродимеры с белками MEINOX, которые принадлежат к другому подсемейству гомеодоменных белков TALE и включают продукты генов Meis и Prep позвоночных и ген гомоторакса ( hth ) у Drosophila .Регуляция функции белка PBC посредством субклеточного распределения является важным эволюционно консервативным механизмом формирования паттерна придатков. Исследованы процессы, контролирующие ядерный экспорт PBX1. В отсутствие белков MEINOX ядерный экспорт не является стандартным путем для субклеточной локализации PBX1. В различных клеточных фонах PBX1 может быть импортирован или экспортирован из ядра независимо от его способности взаимодействовать с белками MEINOX. Специфичный для клеточного контекста баланс между ядерным экспортом и импортом PBX1 контролируется доменом PBC-B, который содержит несколько консервативных остатков серина, соответствующих сайтам фосфорилирования для киназ Ser / Thr.Субклеточная локализация PBX1 коррелирует с состоянием фосфорилирования этих остатков, дефосфорилирование которых вызывает ядерный экспорт. Протеинкиназа A (PKA) специфически фосфорилирует PBX1 по этим серинам, и стимуляция эндогенной активности PKA in vivo блокирует ядерный экспорт PBX1 в мезенхимальных клетках дистальных конечностей. Эти результаты раскрывают новый механизм контроля ядерного экспорта PBX1 в дополнение к отсутствию белка MEINOX, который включает ингибирование PKA-опосредованного фосфорилирования в конкретных сайтах в домене PBC-B (Kilstrup-Nielsen, 2003).

    Гистоновые деацетилазы (HDAC) представляют собой ферменты, которые катализируют удаление ацетильных групп из остатков лизина гистоновых и негистоновых белков. Недавние исследования показывают, что они являются ключевыми регуляторами многих клеточных событий, включая пролиферацию клеток и развитие рака. HDAC класса I человека обладают гомологией с дрожжевым белком RPD3 и включают HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC8. Хотя HDAC1, HDAC2 и HDAC3 широко описаны, о HDAC8 почти ничего не известно.HDAC8 фосфорилируется циклической AMP-зависимой протеинкиназой A (PKA) in vitro и in vivo. Фосфоакцепторный сайт PKA HDAC8 представляет собой Ser (39), неконсервативный остаток среди HDAC класса I. Мутация Ser (39) в Ala усиливает деацетилазную активность HDAC8. Напротив, мутация Ser (39) в Glu или индукция фосфорилирования HDAC8 форсколином, мощным активатором аденилциклазы, снижает ферментативную активность HDAC8. Примечательно, что ингибирование активности HDAC8 за счет гиперфосфорилирования ведет к гиперацетилированию гистонов h4 и h5, подтверждая, что PKA-опосредованное фосфорилирование HDAC8 играет центральную роль в общем статусе ацетилирования гистонов (Lee, 2004).

    Факторы HAND1 и HAND2 bHLH необходимы для развития сердца, сосудов, нейронов, конечностей и внеэмбрионального развития. В отличие от большинства белков bHLH, факторы HAND проявляют свойства беспорядочной димеризации. Фосфорилирование / дефосфорилирование посредством PKA, PKC и специфической гетеротримерной протеинфосфатазы 2A (PP2A) модулирует функцию HAND. Нацеливающая субъединица B56delta PP2A специфически взаимодействует с HAND1 и -2, но не с другими белками bHLH. PKA и PKC фосфорилируют белки HAND in vivo, и только B56delta-содержащие комплексы PP2A снижают уровни фосфорилирования HAND1.Во время дифференцировки стволовых клеток трофобласта RCHOI экспрессия B56delta подавляется, а фосфорилирование HAND1 увеличивается. Мутации в фосфорилированных остатках приводят к изменению димеризации и биологической функции HAND1. Взятые вместе, эти результаты подтверждают, что сайт-специфическое фосфорилирование регулирует функциональную специфичность HAND-фактора (Firulli, 2003).

    Белки гетерогенных ядерных рибонуклеопротеидных частиц (hnRNP) играют важную роль в процессинге мРНК у эукариот, но мало что известно о том, как они регулируются клеточными сигнальными путями.Белок, связывающий полипиримидиновый тракт (PTB или hnRNP I: Drosophila, гомолог Hephaestus), является важным регулятором альтернативного сплайсинга пре-мРНК, трансляции вирусной РНК и локализации мРНК. Нуклеоцитоплазматический транспорт PTB регулируется 3 ‘, 5’-цАМФ-зависимой протеинкиназой (PKA). PKA непосредственно фосфорилирует PTB по консервативному Ser-16, а активация PKA в клетках PC12 индуцирует фосфорилирование Ser-16. PTB, несущий мутацию Ser-16 в аланин, обычно накапливается в ядре.Однако экспорт этого мутантного белка из ядра значительно снижен в анализах челночного перемещения гетерокарионов. Напротив, гиперфосфорилирование PTB путем коэкспрессии с каталитической субъединицей PKA приводит к накоплению PTB в цитоплазме. Это накопление снова блокируется мутацией S16A. Точно так же в ооцитах Xenopus фосфо-Ser-16-PTB ограничен цитоплазмой, тогда как не-Ser-16-фосфорилированный PTB является ядерным. Таким образом, прямое фосфорилирование PKA PTB по Ser-16 модулирует нуклео-цитоплазматическое распределение PTB.Это фосфорилирование, вероятно, играет роль в цитоплазматической функции PTB (Xie, 2003).

    Кальмодулин (CaM) является основным эффектором внутриклеточного действия Ca2 + почти во всех типах клеток. Был идентифицирован CaM-связывающий белок, обозначенный как регулятор передачи сигналов кальмодулина (RCS). G-белок-связанный рецептор (GPCR) -зависимая активация протеинкиназы A (PKA) приводила к фосфорилированию RCS по Ser55 и увеличивала его связывание с CaM. Phospho-RCS действует как конкурентный ингибитор CaM-зависимых ферментов, включая протеинфосфатазу 2B (PP2B, также называемую кальциневрином).

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.