Инфекция управляемая средствами иммунопрофилактики это: Инфекции, управляемые средствами иммунопрофилактики — Городская поликлиника 69, город Москва

Разное

Содержание

Инфекции, управляемые средствами иммунопрофилактики — Городская поликлиника 69, город Москва

Корь

Корь – острое вирусное инфекционное заболевание, сопровождающееся лихорадкой, общей интоксикацией, сыпью, поражением конъюнктив и верхних отделов респираторного тракта. Человеческий организм чрезвычайно чувствителен к вирусу кори: при контакте с больными люди, не привитые и ранее не болевшие корью, заболевают в 100% случаев.

Распространение. Источником инфекции является больной человек, который выделяет вирус во внешнюю среду. Вирус кори распространяется воздушно-капельным путем. Может распространяться на значительные расстояния с током воздуха.

Осложнения. Самым тяжелым осложнением при кори является энцефалит, который в 10% случаев становится причиной летальных исходов.

Профилактика. Единственное эффективное средство профилактики кори – вакцинация, как среди детей, так и среди взрослых. Вакцинация создаёт надежный, длительный иммунитет.

Плановая иммунизация против кори проводится в рамках регионального календаря профилактических прививок:

— Детям – в возрасте 12 месяцев; ревакцинация – в возрасте 6 лет.

— Взрослым, не привитым и не болевшим ранее, — в возрасте до 35 лет.

— Лицам из групп риска (работники медицинских и образовательных организаций, организаций торговли, транспорта, коммунальной и социальной сферы, лица, работающие вахтовым методом, сотрудники государственных контрольных органов в пунктах пропуска через гос. границу) – до 55 лет.

К сожалению, число заболевших корью в последнее время растет. Главная причина тому – увеличение числа не привитых пациентов, в основном по причине отказов от профилактических прививок. Чтобы сократить число случаев заболевания корью, было принято решение о проведении дополнительной иммунизации против кори в 2019 году (Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 06. 03.2019 № 2 «О проведении подчищающей иммунизации против кори на территории Российской Федерации»).

С 1 апреля по 1 октября 2019 года в Москве проходит масштабная кампания по дополнительной вакцинации граждан против кори. Прививки могут сделать все, кто ранее не был привит от кори или не получил полный курс вакцинации.

Прививки взрослым и детям проводятся в медицинских организациях по месту прикрепления, а также в детских садах и школах. Прививки проводятся после обязательного осмотра врача.

Процедура по вакцинации займет у вас совсем немного времени и позволит защитить от кори.

 

Гепатит В

Гепатит B — антропонозное (заболевание, возбудитель которого способен паразитировать в естественных условиях только в организме человека) вирусное заболевание, вызванное возбудителем гепатита В.  Характеризуется медленным развитием болезни, длительным течением, возможностью формирования хронического гепатита, цирроза, рака печени.

Болеют гепатитом В люди всех возрастов.

Заразиться можно при попадании вируса в кровь, при повреждении кожи и слизистых оболочек. Источником заражения служит инфицированный человек больной как острыми, так и хроническими формами. Вирус содержится в крови, сперме, слюне, вагинальных выделениях. Характерным свойством вируса являются его высокая активность и устойчивость в окружающей среде. Для заражения достаточно поступления в организм самого небольшого количества крови, инфицированной вирусом (всего 0,0001 мл!). Передача происходит от инфицированной матери к ребенку во время прохождения его через родовые пути, при половом контакте с инфицированным человеком, при внутривенном введении наркотиков, в семьях больных хроническими гепатитом В при пользовании общими бритвенными приборами, зубными щетками и пр., в единичных случаях при нарушениях санитарно-противоэпидемического режима во время проведения разнообразных лечебно-диагностических манипуляций.

Основные клинические признаки: большинство людей не испытывают никаких симптомов во время острой стадии инфекции. У части людей могут выявляться общие симптомы: усталость и утомляемость, потеря аппетита, желтуха, тошнота, чувство дискомфорта в правом подреберье, изменения цвета мочи (темнеет) и кала (светлеет), боли в суставах. Для начинающегося гепатита В характерно, когда у заболевшего на фоне повышения температуры и интоксикации (недомогание, ухудшение самочувствия) появляется потемнение мочи и развивается желтуха. При гепатите В, помимо биохимических признаков повреждения клеток печени, обнаруживают соответствующие маркеры в крови. Наличие HBsAg, анти-HBc IgM, анти-HBc общий, HBeAg, анти-Hbe (маркеры гепатита В), HBV-ДНК в сыворотке крови подтверждает наличие гепатита В. Разные сочетания результатов этих анализов говорят о наличии инфекции в настоящем или прошлом, острой или хронической фазе гепатита В, активности вируса. По результатам анализов можно определить показания к лечению и оценить его эффективность.

Гепатит В представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения. Он может вызывать хроническую инфекцию и подвергать людей высокому риску смерти от цирроза и рака печени.

При подозрении на заболевание, подозрение на контакт с инфекцией, следует немедленно обратиться к врачу.

Проведение полного курса вакцинации (не менее 3 прививок, без нарушения схемы вакцинации) приводит к образованию специфических антител к вирусу гепатита В в защитном титре. Вакцинация проводится в рамках Национального календаря профилактических прививок. Курс вакцинации состоит из 3-х прививок и проводится по схеме: 0-1-6 мес.

Используются вакцины: ▪ Регевак В ▪ Вакцина гепатита В рекомбинантная дрожжевая ▪ Вакцина гепатита В рекомбинантная (рДНК) ▪ Шанвак В ▪ Энджерикс В ▪ Эбербиовак.

Какие могут быть осложнения на введение вакцины? Побочные явления при вакцинации против гепатита В редки. В 5–10% возможны болезненность в месте введения вакцины, покраснение и уплотнение в месте инъекции, а также незначительное повышение температуры, жалобы на недомогание, усталость, боль в суставах, боль в мышцах, головную боль, головокружение, тошноту. Указанные реакции развиваются, в основном, после первых двух инъекций и проходят через 2–3 дня. Крайне редко могут развиться аллергические реакции немедленного типа у особо чувствительных лиц.

К противопоказаниям для проведения вакцинации относятся повышенная чувствительность к дрожжам и другим компонентам вакцины, сильная реакция или осложнение на предыдущее введение препарата, острые заболевания (вакцинация откладывается до окончания острых проявлений заболевания и обострения хронических заболеваний).

 

Краснуха

Острое вирусное инфекционное заболевание, вызываемое вирусом краснухи, характеризующееся мелкопятнистой сыпью, увеличением лимфоузлов, умеренно выраженной лихорадкой

Источником инфекции является человек с клинически выраженной или стертой формой краснухи. Пути передачи — воздушно-капельный (при разговоре с больным, поцелуях) и вертикальный (от матери к плоду). Больной становится заразным за 1 неделю до появления сыпи и продолжает выделять вирус в течение 5–7 дней после появления высыпаний.

Основные клинические признаки: инкубационный (скрытый) период длится от 11 до 24 дней (чаще 16–20). Характерным проявлением краснухи является сыпь.

Сыпь, которая появляется в 50–80% случаев, обычно сначала выступает на лице и шее, затем в течение суток она появляется на туловище и на конечностях. Сыпь сохраняется 1–5 дней. Элементы сыпи представляют собой круглые или овальные розово-красные мелкие пятна. Особенно типично расположение сыпи на спине, ягодицах, внешней поверхности рук и передней поверхности ног. На подошвах и ладонях сыпь отсутствует. Иногда одновременно мелкие единичные высыпания появляются на слизистой оболочке рта.

Опухшие лимфатические узлы за ушами и на шее являются наиболее характерным клиническим признаком. Наиболее тяжело краснуха протекает у взрослых: характерно повышение температуры тела (до 38–39 °C), головная боль, боли в мышцах, снижение аппетита, может развиваться артрит с болями в суставах, который длится обычно 3–10 дней.

Чем опасно заболевание? Особенно опасно заболевание краснухой в первые 3 месяца беременности — при этом нередко развиваются тяжелые врожденные пороки развития ребенка (синдром врожденной краснухи), возможна внутриутробная гибель плода. Самый высокий риск СВК существует для женщин детородного возраста не имеющих иммунитета к этой болезни (который вырабатывается либо в результате вакцинации, либо после перенесенной ранее краснухи).

Лечение проводится под контролем врача и обычно не требует госпитализации. Специфического лечения не требуется.

Самым эффективным средством профилактики является вакцинация.

Моновакцины: краснушная вакцина. Комбинированные вакцины: «Приорикс» — вакцина коревая, паротитная, краснушная.

Осложнения на введение вакцины: на введение краснушной вакцины реакции могут быть нетяжелые и встречаются редко: кратковременное повышение температуры до невысоких цифр, гиперемия в месте введения препарата, реже — воспаление лимфатических узлов. Иногда с 5-го по 12 –й день после прививки отмечаются симптомы краснухи: увеличение затылочных и заднешейных лимфоузлов, кратковременная сыпь. Все реакции характеризуются кратковременным течением.

Противопоказания для проведения вакцинации:

▪ тяжелые формы аллергических реакций на аминогликозиды (гентамицина сульфат) и на куриные яйца;

▪ первичные иммунодефицитные состояния, онкологические заболевания;

▪ сильная реакция (подъем температуры выше 40 градусов, отек, гиперемия или отек больше 8 см. в диаметре в месте введения препарата) или осложнение на предыдущую прививку;

▪ беременность.

 

Пневмококковая инфекция

Пневмококковая инфекция — группа различных по клиническим проявлениям заболеваний, обусловленных пневмококком. Чаще характеризуется поражением легких, но может вызывать и другие болезни (менингит, сепсис, ангину, эндокардит и др.)

Часто болеют лица старше 65 лет, лица с хроническими заболеваниями легких, сердечнососудистой системы, печени и др.

Инфекция передаются воздушно-капельным путем. Источником инфекции может быть человек (больные различными формами пневмококковой инфекции и здоровые бактерионосители).

Основные клинические признаки: симптомы зависят от формы и могут проявляться в качестве симптомов пневмонии, отита, менингита и т. д.

Инфекция опасна осложнениями, среди которых можно выделить пневмококковый сепсис, острый средний отит, воспаление легких, пневмококковый менингит которые отличаются тяжелым течением, могут привести к инвалидности или летальному исходу. Лечение: антибактериальная терапия (с определением чувствительности к антибиотикам) под наблюдением врача, амбулаторно или в стационаре в зависимости от тяжести заболевания.

Предупреждение заболевания: проведение прививок против пневмококковой инфекции.

Какие вакцины используются? «Превенар» — 13-13-валентная конъюгированная вакцина, Пневмо 23- 23-валентная полисахаридная.

Осложнения на введение вакцины: как правило, серьезных осложнений не отмечается. Местные: покраснение, уплотнение/отек, болезненность. Общие: повышение температуры, раздражительность, сонливость, рвота, диарея, снижение аппетита. Серьезные осложнения (лимфаденопатия, анафилактоидные реакции, коллаптоидные реакции, судороги, дерматит, зуд, крапивница) при использовании пневмококковой вакцины возникают редко.

Противопоказания для проведения вакцинации: сильные реакции на предыдущую дозу и гиперчувствительность к компонентам вакцин.

Профилактика управляемых инфекций.

Профилактика управляемых инфекций.

«Управляемые инфекции» — это болезни, которые в прошлых веках вызывали страшные эпидемии и массовую гибель людей. Благодаря изобретению вакцин появилась возможность бороться с ними, не позволяя им распространяться. Подавляющая часть вакцин, используемых в настоящее время, разработана и внедрена в практику в 20 веке. Если до начала 20 столетия было создано 5 вакцин (против натуральной оспы, бешенства, брюшного тифа, холеры, чумы), то в течение 20 века (в основном во второй половине) — около 40. Но действительно ли человечество полностью избавилось от страшных эпидемий? И весьма спорный вопрос, насколько эти заболевания стали действительно «управляемыми»…

Общество находится в безопасности, когда привито 80-95% населения, только при этом показателе охвата прививками вспышки инфекции не случится.

Национальный календарь профилактических прививок РФ включает вакцинацию от тринадцати инфекций: дифтерии, полиомиелита, коклюша, гепатита «В», кори, эпидемического паротита, краснухи, туберкулеза, столбняка, гемофильной инфекции, менингококковой и пневмококковой инфекции, гриппа. Вакцинация населения в рамках Национального календаря профилактических прививок и иммунизация по эпидемическим показаниям являются эффективными средствами контроля и управления эпидемическим процессом управляемых инфекций. Вакцинация предотвращает возникновение и распространение этих заболеваний, спасает жизни многих людей.

Прекращение иммунизации или недостаточный охват населения профилактическими прививками приводит к тому, что возобновляется или активизируется эпидемический процесс управляемых инфекций — появляются заболевания, ранее не выявлявшиеся или регистрируемые на спорадическом уровне, возникают эпидемические вспышки управляемых инфекций.

Вакцинопрофилактика — одна из самых эффективных и экономически целесообразных мер медицинского вмешательства, существующих в настоящее время. При сравнительно небольших материальных затратах достигается значительный положительный результат, отражающийся на здоровье и благополучии всего населения. Иммунизация ежегодно предотвращает миллионы случаев заболеваний управляемыми инфекциями, а также обусловленных этими заболеваниями смертности и инвалидности. При этом финансовые затраты значительно меньше, чем стоимость лечения.

Предупреждая возникновение и распространение управляемых инфекционных заболеваний, вакцинация обеспечивает значительную экономию средств, не поддающуюся оценке, что способствует повышению уровня жизни, производительности труда, облегчению доступа к образованию, медицинским услугам, а также снижению расходов на лечение.

Вакцинопрофилактика                способствует                 увеличению

продолжительности жизни населения; подсчитано, что 25 лет из 30 можно смело приписать результатам иммунопрофилактики инфекций. Она является одним из важнейших факторов снижения детской смертности, увеличения продолжительности и качества жизни населения всех возрастных и социальных групп. Средняя продолжительность жизни в Европе только за счет вакцинопрофилактики увеличилась на 20 лет.

Вакцины эффективны в предупреждении ряда онкологических заболеваний, ассоциированных с патогенными микроорганизмами. Они стали важным компонентом лечения многих хронических инфекционных заболеваний.

В настоящее время многие люди полагают, что поскольку некоторые заболевания ликвидированы или встречаются редко, они уже не представляют угрозы для их здоровья и что вакцинопрофилактика более опасна, чем само инфекционное заболевание. Такое положение может привести к снижению уровня охвата населения вакцинопрофилактикой и как следствие этого — к возникновению и распространению управляемых инфекционных заболеваний.

Для профилактики управляемых инфекционных заболеваний разработан достаточный арсенал специфических препаратов. В России зарегистрирована и разрешена к применению 101 вакцина (в том числе 44

—       зарубежного производства) против 35 инфекционных заболеваний.

Снижение заболеваемости в СССР в 1990 г. по сравнению с пиком заболеваемости в довакцинальный период составило: для дифтерии — 96,5%; для коклюша — 97,6%; для столбняка — 96,4%; для кори — 98,6%.Случаев паралитического полиомиелита не выявляли с 1990 г.

Анализ заболеваемости управляемыми инфекциями в России в довакцинальный период и после введения вакцинопрофилактики убедительно свидетельствует о ее эффективности. Так, средний показатель заболеваемости за период с 1984 г. по 2003 г. по сравнению с довакцинальным периодом снизился:

—       корью — в 356 раз;

—       столбняком — в 20 раз;

—       дифтерией — в 799 раз;

—       коклюшем — в 79 раз;

—       краснухой — в 58 раз.

Известно, что некоторые инфекционные заболевания у взрослых протекают тяжело и могут стать причиной серьезных осложнений. Во время плановой диспансеризации, которую рекомендуется проходить всем без исключения, врачи непременно напоминают о необходимости равакцинации и составляют индивидуальный календарь прививок. Чтобы установить, насколько необходима человеку во взрослом возрасте

ревакцинация, проводится лабораторное исследование анализа крови на предмет наличия антител к тому или иному возбудителю.

Перед вакцинацией всех прививаемых осматривает врач с целью выявления лиц, которым она противопоказана. Перечень противопоказаний для разных препаратов варьирует в зависимости от биологических особенностей препарата и специфики физиологического статуса той группы населения, для иммунизации которой они предназначены. Ряд противопоказаний является общим для введения всех вакцинных препаратов. К ним относятся: острые инфекционные и неинфекционные заболевания; обострение хронических заболеваний; злокачественные заболевания крови и злокачественные опухоли; иммунодефицитные состояния; аллергические реакции на компоненты, входящие в состав вакцины.

Все прививки проводятся бесплатно вакцинами, разрешенными к применению на территории РФ, при проведении прививок используется стерильный расходный материал и одноразовые шприцы.

Врач-эпидемиолог ЦГСЭН ФКУЗ «МСЧ МВД по Саратовской области»

Эпидемиология и Инфекционные Болезни » Совершенствование научно-методического обеспечения иммунопрофилактики – стратегическое направление исследовательской деятельности Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

Совершенствование научно-методического обеспечения иммунопрофилактики – стратегическое направление исследовательской деятельности Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора


Михеева И.В.

Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

В статье отражены основные направления научно-исследовательских работ лаборатории иммуно­профилактики Центрального НИИ эпидемиологии, а также созданного на базе лаборатории Научно-методического центра иммунопрофилактики Роспотребнадзора. Проводятся исследования в целях оптимизации системы эпидемиологического надзора и контроля за инфекциями, управляемыми средст­вами иммунопрофилактики, совершенствования национального календаря прививок, обеспечения безопасности иммунизации, в том числе совершенствования системы надзора за поствакцинальными реакциями и осложнениями, научно-методического обеспечения «холодовой цепи» при хранении и транспортировании иммунобиологических препаратов.


Литература



  1. Глобальный план действий в отношении вакцин. Резолюция WHA 65.17. 26 мая 2012 г. http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA65/A65_R17-ru.pdf?ua=1 Просмотрено 30.01.2014

  2. Покровский В.И., Михеева И.В. Вакцинопрофилактика инфекционных болезней взрослых. Тер. архив 2010; (11): 5–10.

  3. Антипов О.Н., Михеева И.В. Проблема обеспечения непрерывного контроля температуры при хранении вакцин. Инфекция и иммунитет 2012; 2(1–2): 92–93.

  4. Порядок использования, сбора, хранения, транспортировки, уничтожения, утилизации (переработки) самоблокирующихся (саморазрушающихся), СР-шприцев и игл инъекционных одноразового применения. Метод. рекомендации от 11 ноября 2005 г. № 0100/9856-05-34. М., 2005.

  5. Требования к обеззараживанию, уничтожению и утилизации шприцев инъекционных однократного применения. Метод. указания МУ 3.1.2313-08. М., 2008.

  6. Обеспечение безопасности иммунизации. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2342-08. М., 2008.

  7. Санитарно-эпидемиологические требования к обращению с медицинскими отходами. Санитарно-эпидемиологические правила СП 2.1.7.2790-10. М., 2010.

  8. Зверева В.В., Семенова Б.Ф., Хаитова Р.М., ред. Вакцины и вакцинация: национальное руководство. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. 872 с.

  9. Лыткина И.Н., Михеева И.В. Унификация системы управления эпидемическим процессом кори, эпидемического паротита и краснухи. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2011; 1(56): 8–14.

  10. Куевда Д. А., Михеева И.В., Шипулина О.Ю. Молекулярно-генетические методы в лабораторном обеспечении системы эпидемиологического надзора за онкогинекологической патологией папилломавирусной этиологии. Проблемы современной эпидемиологии. Труды Всероссийской научной конференции «Перспективные средства и методы лабораторной диагностики актуальных инфекций». СПб, 2009; 113–114.

  11. Михеева И.В., Шипулина О.Ю. Проблемы организации вакцинопрофилактики папиломавирусной инфекции. Материалы X съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации». М., 2012; 106.

  12. Роговская С.И., Михеева И.В., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н., Подзолкова Н.М., Радзинский В.Е., Шипулин Г.А. Распространенность папилломавирусной инфекции в России. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2012; (1): 25–33.

  13. Роговская С.И., Подзолкова Н.М., Фадеев И.Е., Михеева И.В., Минкина Г.Н. Вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки. М.: Два капитана, 2012. 38 с.

  14. Михеева И.В., Воронин Е.М., Ермоленко М.В., Салтыкова Т.С. Плановая вакцинопрофилактика ветряной оспы: тактика и перспективы. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2011; (2): 42–48.

  15. Михеева И.В., Герасимов А.Н., Салтыкова Т.С., Ермоленко М.В., Воронин Е.М. Применение математического моделирования для анализа вспышек ветряной оспы в детских организованных коллективах. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2013; 1(68): 69–73.

  16. Воронин Е.М., Шаханина И.Л., Михеева И.В., Лыткина И.Н., Филатов Н.Н. Оценка экономического ущерба, наносимого ветряной оспой в Российской Федерации. Вопросы современной педиатрии 2011; 10(35): 14–19.

  17. Шаханина И.Л., Воронин Е.М., Михеева И.В., Лыткина И.Н., Филатов Н.Н. Экономический ущерб, наносимый заболеваниями опоясывающим лишаем и постгерпетической невралгией. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2011; 3: 24–31.

  18. Афонина Н.М., Михеева И.В., Лыткина И.Н. Эпидемиологические характеристики опоясывающего лишая. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2013; 3(70): 34–42.

  19. Запольских А.М., Лыткина И.Н., Афонина Н.М., Михеева И.В. Оценка безопасности и эффективности субъединичной вакцины против гриппа у взрослых 60 лет и старше. Материалы V Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 25–27 марта 2013 г. Инфекционные болезни 2013; 1(приложение 1): 155–156.

  20. Михеева И.В., Ясинский А.А., Лыткина И.Н., Филатов Н.Н. Проблемы организации последипломной подготовки медицинских кадров по иммунопрофилактике инфекционных болезней. Материалы Всерос. науч.-практ. конф. с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе», посвященной 80-летию кафедры эпидемиологии и доказательной медицины. Москва, 13–14 октября 2011 г. М.: Изд-во Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 2011; 276–277.


Об авторах / Для корреспонденции


Для корреспонденции:
Михеева Ирина Викторовна – д-р мед. наук, проф., зав. лаб. иммунопрофилактики Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул.Новогиреевская , 3а
Телефон: +7(495) 304-22-03
E-mail: [email protected]


Похожие статьи

Квалификационные тесты по специальности «Эпидемиология» (2013 год) с ответами

 

содержание   ..    1  2   ..

 

 

 

 



Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Тихоокеанский государственный медицинский университет»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАРЕНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Факультет повышения квалификации и последипломной переподготовки

Кафедра эпидемиологии и военной эпидемиологии

 

 

 

Утверждены

На методическом совещании

Кафедры эпидемиологии и

военной эпидемиологии

Протокол № 4 от 8. 11.2013

Зав. кафедрой, д.м.н., профессор

Туркутюков В.Б.

 

 

 

1. Эпидемиологическая диагностика это:

А) метод, позволяющий определить источник возбудителя и фактора передачи;

Б) совокупность приемов, позволяющих выявить причины возникновения вспышки;

В) комплекс статистических приемов, позволяющих определить интенсивность эпидемического процесса;

Г) совокупность приемов и способов, предназначенных для распознавания признаков (проявлений) эпидемического процесса, причин и условий его развития;

Д) метод изучения эпидемиологических закономерностей инфекции.

 

2. Эпидемиология инфекционных болезней – это наука:

А) об эпидемиях

Б) о механизме передачи возбудителя инфекции

В) о причинах, условиях и механизмах формирования заболеваемости населения

Г) о закономерностях возникновения, развития и прекращения эпидемического процесса, способах его предупреждения и ликвидации

Д) об организации противоэпидемичской работы

 

3. Укажите неправильное утверждение. К поствакцинальным осложнениям относят…

А) гиперемию, инфильтрат на месте введения вакцинного препарата

Б) афебрильные судороги

В) коллаптоидное состояние

Г) отек Квинке

Д) анафилактический шок

 

4. Эпидемиологический метод – это:

А) статистический метод изучения статистических закономерностей

Б) специфическая совокупность приемов и способов, обеспечивающая анализ и синтез информации об эпидемическом процессе

В) эпидемиологические наблюдения и математическое моделирование эпидемического процесса

Г) экспериментальные эпидемиологические исследования

Д) математическое моделирование эпидемического процесса

 

5. Без смены хозяина невозможно существование паразита как биологического вида, потому что жизнь индивидуального хозяина всегда ограничена

А) первое и второе утверждение верно, имеется связь

Б) первое утверждение верно, второе неверно

 

6. Предвестниками осложнения эпидситуации при кишечных инфекциях на пищевых предприятиях могут быть:

А) выявление возбудителей кишечных инфекций среди персонала

Б) превышение допустимых показателей микробного загрязнения пищевых продуктов

В) высев патогенной флоры в смывах оборудования, инвентаря, рук персонала

Г) обнаружение молочных продуктов с положительной пробой на фосфатазу

Д) рост заболеваемости среди детей дошкольного и школьного возраста

 

7. Под «базой данных» (БД) подразумевают:

А) массив информации, описывающий состояние окружающей среды и здоровья населения

Б) таблицу символьных и числовых данных, полученных в результате мониторинга

В) специальным образом организованную совокупность данных, отражающей состояние объектов и их отношений в рассматриваемой предметной области

Г) набор значений, связанных между собой разнородных данных

 

8. Эпидемический процесс – это:

А) процесс взаимодействия популяций возбудителя-паразита и людей

Б) процесс взаимодействия возбудителя-паразита и организма человека, животного, растения

В) процесс распространение инфекционных болезней среди животных

Г) одновременное заболевание людей на ограниченной территории, в отдельном коллективе или группе эпидемиологически связанных коллективов

Д) процесс возникновения и распространения инфекционных состояний (болезни, носительства) среди населения

 

9. Укажите неверное утверждение. Звенья эпидемического процесса – это:

А) источник инфекции

Б) механизм передачи возбудителя

В) восприимчивое население

Г) вода, воздух, пища, почва, предметы быта и др.

Д) перечисленное в пунктах а, б, в

 

10. Укажите неверное утверждение. Проявления эпидемического процесса – это:

А) эндемия

Б) эпидемия

В) энзоотия

Г) вспышка

Д) пандемия

 

11. Какое транспортное средство считается подозрительным при заражении чумой:

А) если на борту (в железнодорожном составе) имеется лицо, следующее из местности, зараженной чумой, подвергшееся опасности заражения, при этом с момента его убытия из зараженной зоны прошло 12 дней

Б) в случае обнаружения на судне падежа грызунов от неустановленной причины

В) отсутствие на судне действительного свидетельства о дератизации, обнаружение грызунов или следов их жизнедеятельности

Г) все перечисленное

 

12. Четвертый тип противочумного костюма надевается при работе в очаге:

А) чумы (легочная форма)

Б) чумы (бубонная форма)

В) оспа обезьян

Г) холеры

Д) лихорадки геморрагической с почечным синдромом

 

13. Исключите неправильное утверждение. Обследование эпидемического очага в зоне чрезвычайной ситуации (ЧС) включает:

А) проведение анализа динамики и структуры заболеваемости по эпидемическим признакам

Б) уточнение эпидемиологической ситуации среди оставшегося населения в зоне ЧС

В) проведение визуального и лабораторного исследования проб внешней среды

Г) выявление объектов народного хозяйства, которые усугубляют санитарно – гигиеническую и эпидемиологическую обстановку

Д) проведение экспресс — диагностики бактериальных объектов

 

14. Укажите неправильное утверждение. Специфический иммунитет создается при:

А) дробной латентной иммунизации

Б) проведении вакцинации и ревакцинации

В) применении гаммаглобулина

Г) введении лечебных сывороток

Д) назначении эубиотиков

 

15. Укажите неверное утверждение. Федеральный закон «Об иммунопрофилактике» гарантирует:

А) доступность для граждан профилактических прививок

Б) социальную защиту граждан при возникновении поствакцинальных осложнений

В) государственный контроль качества, эффективности медицинских иммунобиологических препаратов

Г) профилактические прививки по эпидемиологическим показаниям, решение о проведении которых принимает глава администрации лечебного учреждения

Д) бесплатный медицинский осмотр, а при необходимости и медицинское обследование перед профилактическими прививками

 

16. Укажите правильное утверждение. Инфекция, управляемая средствами иммунопрофилактики это:

А) аденовирусная инфекция

Б) инфекционный мононуклеоз

В) корь

Г) скарлатина

Д) паракоклюш

 

17.Холодовая цепь – система, включающая:

а) холодильное оборудование и расположенные в нем вакцины

б) специально подготовленный персонал, холодильное оборудование и расположенные в нем вакцины

в) специально подготовленный персонал, холодильное оборудование и систему контроля за соблюдением температурного режима

г) холодильное оборудование и систему контроля за соблюдением температурного режима

 

18. При хранении живой вакцины при комнатной температуре происходит:

а) потеря иммуногенных свойств

б) приобретение антигенных свойств

в) сохранение иммуногенных свойств вакцины

г)   усиление иммуногенных свойств вакцины

д) изменение физико – химических параметров

 

19. АКДС- вакцину вводят в организм прививаемого:

а) накожно

б) внутрикожно

в) внутримышечно

г)  подкожно

д) перорально

 

20. Укажите неверное утверждение. Не подлежат использованию вакцины:

а) с несоответствующими физическими свойствами

б) с нарушением целостности ампул

в) с неясной или отсутствующей маркировкой на ампуле (флаконе)  

г) сорбированые (АКДС, АДС, АДС-М), подвергшиеся замораживанию

д) сухие, хранившиеся при температуре 62 0С

 

 

21. К парентеральным вирусным гепатитам относят:

А) ВГА

Б) ВГВ

В) ВГС

Г) ВГД

Д) ВГЕ

 

22. Источниками инфекции вирусного гепатита В являются:

А) медицинские инструменты многоразового использования

Б) больные люди

В) кровососущие насекомые

Г) больные животные

Д) предметы быта и домашней обстановки

Е) кровь и др. биологические жидкости организма

 

23. Больной вирусным гепатитом В может представлять эпидемиологическую опасность в:

А) инкубации

Б) преджелтушном периоде

В) желтушном периоде

Г) периоде реконвалесценции

 

 

24. Наибольшая концентрация HBV определяется:

А) моче

Б) слюне

В) желчи

Г) крови

Д) сперме

Е) фекалиях

 

25. Возможные пути передачи HCV:

А) пищевой

Б) воздушно — пылевой

В) половой

Г) интранотальный

Д) парентеральный

Е) трансфузионный

 

26. HbsAg впервые появляется в крови у больного острым гепатитом В:

А) при появлении первых признаков заболевания

Б) в разгар заболевания

В) в инкубационном периоде

Г) в период реконвалесценции

 

 

27. В случае присоединения к одной из форм клинического течения гепатита В вирусного гепатита Д это…

А) суперинфекция

Б) коинфекция

 

28. Лихорадка Ласса характеризуется как:

А) природно – очаговый нетрансмиссивный вироз

Б) способный к антропонозному, особенно нозокомиальному, распространению

В) источником инфекции являются хозяйственные животные

Г) путь передачи водный

 

 

29. К вирусным гепатитам с фекально – оральным механизмом передачи относят:

А) вирусный гепатит А

Б) вирусный гепатит С

В) вирусный гепатит В

Г) вирусный гепатит Е

 

30. Понятия «источник инфекции» и «фактор передачи» в ряде случаев совпадает, потому что доказана возможность автономного накопления возбудителя в субстратах внешней среды

А) да

Б) нет

 

31. Механизм передачи вирусного гепатита Е:

А) фекально — оральный

Б) аэрозольный

В) контрактный

Г) трансмиссивный

 

32. Механизм передачи вирусного гепатита А реализуется:

А) пищевым путем

Б) водным путем

В) парентеральным путем

Г) контактно – бытовым путем

 

33. Источниками инфекции ВГЕ являются:

А) больные манифестной формой

Б) больные безжелтушной формой

В) носители вируса после перенесенного заболевания

Г) здоровый вирусоноситель

 

34. Природный очаг – это:

А) инфекции, ареал которых определяется оптимальными биогеоценологическими условиями той или иной географической зоны

Б) территория распространения переносчиков

В) территория распространения резервуаров возбудителя в организме которых часто развиваются субклинические или латентные формы инфекции

 

35.  Группами наибольшего риска заболевания ВГА в Российской Федерации являются:

А) взрослые

Б) дети, посещающие детские дошкольные учреждения

В) школьники 1-4 классов

Г) дети, не посещающие детские дошкольные учреждения

 

36.  Для многолетней динамики заболевания ВГА в Российской Федерации характерно:

А) отсутствие цикличности

Б) наличие больших циклов длительностью 10-20 лет

В) наличие малых циклов длительностью 2-3 года

Г) вопрос о наличии цикличности недостаточно изучен

 

37. Социальные факторы влияют на: 1 – структуру инфекционной заболеваемости, 2 – возможности завоза на территорию страны, 3 – количественные характеристики эпидпроцесса, 4 – качественные характеристики эпидпроцесса, 5 – токсигенность возбудителей

А) правильно все перечисленное кроме 2 и 3

Б) правильно все перечисленное кроме 1 и 2

В) правильно все перечисленное кроме 4 и 5

Г) правильно все перечисленное кроме 5

Д) правильно все перечисленное

 

38. Важнейшим социальным критерием актуальности болезни являются:

А) расходы на содержание больного в стационаре

Б) расходы на содержание больного на дому

В) стоимость непроизведенного продукта

Г) ущерб здоровью населения

Д) расходы на обследование больного

 

39. Актуальность полиомиелита определяется: 1 – активизацией эпидпроцесса, 2 – постоянной циркуляцией среди населения, 3 – значительной инвалидизацией после заболевания, 4 – обнаружением полиовируса в объектах окружающей среды, 5 – непродолжительным иммунитетом после заболевания и вакцинации

А) 1,2,3

Б) 1,3,4,5

В) 4,5

Г) 2,3,4

Д) 1

 

40. Возбудителями полиомиелита являются:

А) полиовирус I типа

Б) энтеровирус 68-71

В) полиовирус II и III типов

Г) полиовирус I, II и III типов

Д) энтеровирус 72

 

41. Для предупреждения возникновения ВБИ в стационаре целесообразно:

А) сокращение времени пребывания пациентов в стационаре

Б) сокращение числа медицинских инвазивных вмешательств

В) использование инструментария одноразового пользования

Г) выявление больных и носителей среди медицинского персонала и их санация

Д) контроль за соблюдением дезинфекционного режима

Е) плановое введение медицинскому персоналу нормального человеческого иммуноглобулина

 

42. Чума это:

А) антропоноз

Б) зооантропоноз (зооноз)

В) сапроноз

Г) имеет черты зооантропоноза (зооноза) и сапроноза

Д)имеет черты антропоноза и зооноза

 

43. Возбудитель чумы:

А) Yersinia pestis

Б) Yersinia pseudotuberculosis

В) Yersinia enterocolitica

Г) Aspergillus

Д) Strongiloides

 

44. Ведущим этиологическим агентом 7 пандемии холеры является: 

А) классический холерный вибрион серотипа Огава и Инаба

Б) классический холерный вибрион серотипа Гикошима

В) холерный вибрион Эль-тор серовара Огава

Г) холерный вибрион Эль-тор серовара Гикошима

Д) холерный вибрион Эль-тор серовара Огава и Инаба

 

45. На вспышках холеры меры по нейтрализации источников инфекции включают:

А) активное выявление больных

Б) госпитализацию больных

В) лечение больных бактериофагом, солевыми растворами

Г)  выявление и санацию носителей бактериофагом и антибиотиками

Д) активное выявление и госпитализацию больных, лечение их солевыми растворами, антибиотиками, госпитализацию и санацию носителей антибиотиками, проведение экстренной профилактики антибиотиками лицам, подвергшимся реальной опасности заражения 

 

 

46. Основными носителями и источниками возбудителя бешенства в природе являются:

А) дикие плотоядные животные

Б) дикие копытные

В) лисицы

Г) норки

 

47. Дезинфекционные средства должны отвечать следующим требованиям:

А) возможностью использования их в сухом виде

Б) как правило, хорошо растворяться в воде

В) как правило, хорошо растворяться в специальных растворителях

Г) выражено не реагировать на белковые загрязнения

Д) выражено не реагировать на рН среды

 

48) Профилактическая дезинфекция (подобрать соответствие):

А) дезинфекция после госпитализации больного дезинтерией

Б) дезинфекция в ДДУ при отсутствии инфекционных заболеваний

В) дезинфекция в перевязочной гнойного хирургического отделения в течение дня

 

49. Текущая дезинфекция (подобрать соответствие):

А) дезинфекция после госпитализации больного дезинтерией

Б) дезинфекция в ДДУ при отсутствии инфекционных заболеваний

В) дезинфекция в перевязочной гнойного хирургического отделения в течение дня

 

50. Заключительная дезинфекция (подобрать соответствие):

А) дезинфекция после госпитализации больного дезинтерией

Б) дезинфекция в ДДУ при отсутствии инфекционных заболеваний

В) дезинфекция в перевязочной гнойного хирургического отделения в течение дня

 

 

51. Группировку дезинфицирующих средств можно сделать по следующим признакам:

А) отношение к различным химическим группам

Б) действие на различные этиологические агенты

В) обеззараживание определенных объектов

Г) различное физическое состояние выпускаемых средств

 

 

52. Показателями качества дезинсекции в городах согласно приказу №254 по синантропным мухам являются:

А) до 5 особей вне помещения

Б) до 1 особи в помещениях

В) до 5 особей в помещениях и до 10 особей вне помещения

Г) до 5 личинок, отсутствие куколок

 

53. Показателями качества дезинсекции в сельской местности согласно приказу №254 по синантропным мухам являются:

А) до 5 особей вне помещения

Б) до 1 особи в помещениях

В) до 5 особей в помещениях и до 10 особей вне помещения

Г) до 5 личинок, отсутствие куколок

 

54. Показателями качества дезинсекции в населенных пунктах с преобладанием индивидуальной застройки согласно приказу №254 по синантропным мухам являются:

А) до 5 особей вне помещения

Б) до 1 особи в помещениях

В) до 5 особей в помещениях и до 10 особей вне помещения

Г) до 5 личинок, отсутствие куколок

 

55. Показателями качества дезинсекции в отбросах согласно приказу №254 по синантропным мухам являются:

А) до 5 особей вне помещения

Б) до 1 особи в помещениях

В) до 5 особей в помещениях и до 10 особей вне помещения

Г) до 5 личинок, отсутствие куколок

 

 

56. Комплекс истребительных мероприятий по борьбе с грызунами предусматривает проведение:

А) строительно – технических мероприятий

Б) обработка репеллентами

В) дератизация химическими методами

Г) агротехнических мероприятий

Д) санитарных мероприятий

 

57. Механизм действия фосфида цинка основан на:

А) угнетении дыхания

Б) замедленном свертывании крови

В) токсическом действии на нервную систему, кровь и др. ткани

Г) повышении проницаемости сосудов

 

58. Для относительного учета грызунов устанавливают:

А) 100 давилок на каждые 5 га

Б) 50 давилок на каждые 5 га

В) 100 давилок на каждый 1 га

Г) 50 давилок на каждый 1 га

Д) 200 давилок на каждые 5 га

 

59. Наиболее полно современному представлению о науке эпидемиологии отвечает следующее определение: эпидемиология – это…

А) наука об эпидемиях, занимается изучением причин возникновения развития эпидемий, выясняет условия, благоприятствующие их распространению и намечает способы борьбы с ними, основанные на данных науки и практики

Б) наука об объективных закономерностях, лежащих в основе возникновения и распространения и прекращения инфекционных болезней в человеческом обществе и мерах их профилактики и ликвидации их

В) наука о массовых заболеваниях в человеческом обществе и их профилактике

Г) наука об эпидемиологическом процессе, изучающая причины возникновения и условия распространения заболеваний среди населения и разрабатывающая меры по их профилактики

Д) теория и практика противоэпидемического обслуживания населения

 

60. Укажите определение эпидемического процесса, отражающее его сущность. Эпидемический процесс – это:

А) процесс взаимодействия микро – и макроорганизмов

Б) процесс возникновения и распространения инфекционных заболеваний среди людей

В) эволюционно обусловленный процесс взаимодействия возбудителя – паразита и организма человека на популяционном уровне, проявляющееся при определенных социальных и природных условиях манифестными и бессимптомными формами инфекций

Г) цепь следующих друг за другом  специфических инфекционных состояний

Д) ряд связанных между собой и возникающих одно из другого эпидемических очагов

 

61. Из перечисленных характеристик макроорганизма имеет решающее значение с позиции развития эпидемического процесса:

А) возраст

Б) пол

В) группа крови

Г) восприимчивость

Д) профессия

 

62. Основными переносчиками клещевого энцефалита являются:

А) лесной и таежный клещи

Б) луговой и степной клещи

В) скотский клещ

Г) аргасовые клещи

Д) гамазоидные клещи

 

63. Для расчета тенденции в многолетней динамике заболеваемости наиболее предпочтительным является метод:

А) укрупнения периодов

Б) скользящей средней

В) наименьших квадратов

 

64. В городе А. средний показатель заболеваемости за 10 лет составил 120,2%000  (Р<68%). При этом многолетняя динамика заболеваемости в этих городах может характеризоваться:

А) различной цикличностью

Б) одинаковой цикличностью

В) отсутствием цикличности

Г) однонаправленной тенденцией

Д) разнонаправленной тенденцией

Е) отсутствием тенденции

Ж) любыми проявлениями в многолетней динамике

 

65. В городе А. показатель заболеваемости за 10 лет составил 230,5 %000, а в городе В. 160,5%000  (Р>95%). Это может быть связано с:

А) разнонаправленной тенденцией в многолетней динамике

Б) однонаправленной тенденцией, но с разным темпом снижения

В) однонаправленной тенденцией, но с разным темпом прироста

Г) любыми проявлениями эпидемического процесса в многолетней динамике

 

66. Распределение вирусным гепатитом А по трем территориям Н-ской области: район А –60 %, район Б – 20 %  и район В – 30%, значит…

А) риск заболеть в районе А значительно меньше, чем в районе Б и В

Б) активность факторов риска в районе А выше, чем в районе Б и В

В) в районе А уровень социально – коммунального благоустройства ниже, чем в районах Б и В

Г) в районе А необходимо иметь больше коек для госпитализации больных гепатитов, чем в районах Б и В

 

67. Заболеваемость болезнью В в 1995 году в городе А. составила 89,1%000, а в городе В. – 52,3%000 (Р>95%). Это может быть связано с:

А) различной активностью факторов риска

Б) различиями в организации выявления

В) разной численностью населения в городах А. и В.

Г) разной демографической структурой

 

68. Для распределения нескольких групп по степени риска заболеть на следующий год предпочтительнее использовать:

А) среднеарифметические интенсивные показатели за 10 лет

Б) медианные интенсивные показатели за 10 лет

В) среднеарифметические экстенсивные показатели за 10 лет

Г) прогностические интенсивные показатели

Д) интенсивные показатели заболеваемости за отчетный год

 

69. Степень эпидемиологической значимости группы прежде всего определяется:

А) величиной интенсивного показателя

Б) величиной экстенсивного показателя

В) одновременно величиной экстенсивного и интенсивного показателя

Г) абсолютным числом заболевших

Д) численностью отдельных групп

 

70. Удельный вес встречаемости предполагаемых факторов риска (F) у 120 больных болезнью А.

Предполагаемый фактор риска

Удельный вес (%)

F1

10

F2

25

F3

50

F4

80

 

А) факторами риска являются все изучаемые факторы

Б) факторы риска F3 и F4

В) эти данные не позволяют сделать выводы о факторах риска

 

71. Характеристика очагов болезни А. среди организованных и неорганизованных детей

Дети

Кол-во

очагов

тяжелая

средняя

легкая

инаппаратная

всего

%000

организованные

35

2

8

10

15

35

240,5

неорганизованные

15

2

6

5

2

15

82,3

 

А) уровень заболеваемости у организованных детей выше, чем у неорганизованных

Б) причина более высокой заболеваемости организованных детей – их большая восприимчивость

В) причина более высокой заболеваемости организованных детей – их больший риск заражения

Г) причина более высокой заболеваемости организованных детей – лучшая организация выявления больных

 

72. В поликлинику получена новая серия вакцины. Как провести проверку физических свойств?

А) во всех коробках

Б) только в одной коробке, которая лежит сверху

В) не менее чем в двух коробках

 

73. Как поступить, если число средних и сильных реакций при вакцинации одной серией вакцины достигает 18% и более?

А) продолжить прививки

Б) вводить вакцину в меньшей дозе

В) отменить прививки, выполнить другую серию вакцины

 

74. «Холодовая цепь» — это

А) охлаждение препарата перед введением для лучшего эффекта

Б) контроль температурного режима при хранении и транспортировке вакцин от изготовителя до потребителя

В) система контроля температурного режима при хранении вакцин

Г) система контроля температурного режима при хранении и транспортировке вакцин от изготовителя до места проведения прививок

 

75. Для контроля за работой холодильника на уровне ЛПУ следует:

А) регистрировать температуру в холодильнике только к началу рабочего дня

Б) регистрировать температуру в холодильнике только в конце рабочего дня

В) оценивать показания термометра при каждом открывании холодильника

Г) ежедневно утром и вечером проверять температуру в холодильнике и отмечать ее в журнале регистрации температурного режима

 

76. Как решить был ли заморожен адсорбированный вакцинный препарат?

А) встряхнуть и считать препарат годным при наличии неразбивающихся хлопьев

Б)  встряхнуть и считать препарат годным при наличии гомогенной взвеси, оценить время оседания взвеси

В) при показании термометра на полке с адсорбированной вакциной 2  8 оС, ориентироваться на показания термометра

Г) адсорбированные препараты не страдают при замораживании

 

77. На каких этапах имеется наибольшая опасность нарушения температурного режима хранения вакцинных препаратов?

А) на складе института — изготовителя

Б) на территориальном складе хранения медицинских препаратов

В) при перевозки вакцин

Г) на рабочем месте вакцинатора

 

78. Выберите наиболее рациональный способ размещения живых вирусных вакцин в холодильнике ЛПУ:

А) в морозильной камере

Б) на первой полке под морозильной камерой

В) на второй полке

Г) на нижней полке

Д) в дверце холодильника

 

79. При перевозке вакцины в сумке  — холодильнике хладагенты размещают:

А) снизу, под препаратами

Б) сверху, над препаратами

В) вдоль всех стенок сумки

Г) расположение холодильных элементов не имеет значения

 

80. В контейнере – холодильнике полностью растаял лед в холодильных элементах, с этого момента прошло 12 часов. Какие вакцинные препараты стали не пригодными?

А) коревая вакцина

Б) АКДС

В) АС — анатоксин

Г) АД – М анатоксин

Д) полиомиелитная вакцина живая

 

81. Отходы, образующиеся в ЛПУ при проведении вакцинации, относятся к следующим категориям:

А) класс А

Б) класс Б

В) класс В

Г) класс Г

Д) класс Д

 

82. Уничтожение неиспользованных вскрытых ампул, содержащих остатки живых бактериальных и вирусных вакцин, производится путем:

А) утилизации с бытовым мусором

Б) кипячения, затем утилизации

В) автоклавирования с последующей утилизацией

Г) заливания их дезинфицирующими растворами, затем утилизации

 

83. После дезинфекции неиспользованные вакцины, пустые ампулы из – под вакцин собираются:

А) в мягкую одноразовую упаковку

Б) в одноразовую твердую герметичную упаковку

В) в многоразовую твердую герметичную упаковку

Г) процесс сбора не регламентирован

 

84. Разрешающим документом по организации и проведению вакцинации в ЛПУ является:

А) закон «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней»

Б) Приказ МЗ №229 «О национальном календаре профилактических прививок…»

В) санитарные правила «Условия транспортировки и хранения иммунобиологических препаратов»

Г) лицензия на данный вид деятельности, выданная территориальным органом здравоохранения

 

85. В прививочном кабинете не регламентировано наличие:

А) инструкции по применению иммунобиологических препаратов

Б) инструктивно – методических документов по иммунизации

В) журнала регистрации инфекционных заболеваний

Г) журнала учета и расходования вакцин и других препаратов

Д) журнала регистрации температурного режима холодильника

Е) журнала работы бактерицидной лампы

Ж) журнала регистрации генеральных уборок

 

86. В «Сертификате о профилактических прививках» должны быть отражены сведения:

А) место вакцинации (ЛПУ)

Б) Ф.И.О. мед. работника, проводившего вакцинацию

В) срок годности

Г) температура пациента в день проведения вакцинации

Д) наименование препарата

Е) доза и серия препарата

Ж) способ введения

 

87. Тотальная иммунизация всех здоровых детей в соответствии с календарем прививок предусматривает защиту от 9 инфекций

А) туберкулеза, полиомиелита, кори, коклюша, дифтерии, эпидемического паротита, брюшного тифа, краснухи

Б) туберкулеза, полиомиелита, кори, коклюша, дифтерии, эпидемического паротита, туляремии, вирусного гепатита В

В) туберкулеза, полиомиелита, кори, коклюша, дифтерии, эпидемического паротита, клещевого энцефалита

Г) туберкулеза, полиомиелита, кори, коклюша, дифтерии, эпидемического паротита/краснухи, вирусного гепатита В

 

 

88. Цель первой возрастной ревакцинации против дифтерии и коклюша:

А) завершить создание грунд-иммунитета

Б) поддержать иммунитет на уровне защитного

В) создать иммунологическую память

Г) оживление иммунологической памяти.

 

89. Абсолютным противопоказанием при проведении прививок является переболевание одноименной инфекцией при:

А) туберкулезе

Б) дифтерии

В) столбняке

Г) паротите

Д) полиомиелите

 

90. Профилактические мероприятия проводят:

А) вне зависимости от наличия случаев инфекционных заболеваний

Б) при единичных случаях инфекционных заболеваний

В) при множественных случаях инфекционных заболеваний

 

91. К противоэпидемическим средствам относят:

А) вакцины

Б) бактериофаги

В) эритроцитарные диагностикумы

Г) ратициды

 

 

92. Противоэпидемические мероприятия, которые проводят немедицинские силы:

А) изоляция инфекционных больных

Б) вакцинация животных

В) обеззараживание питьевой воды

Г) экстренная профилактика

Д) санитарная очистка населенных мест

 

 

93. Противоэпидемические мероприятия,  которые проводят медицинские силы:

А) лечение инфекционных больных

Б) выявление бактерионосителей

В) отлов безнадзорных животных

Г) захоронение радиоактивных отходов

Д) вакцинация населения

 

94. Мероприятия, направленные на источник инфекции при антропонозах:

А) выявление заболевших людей

Б) изоляция больных

В) дезинфекция нательного и постельного белья инфекционного больного

Г) уничтожение грызунов

Д) уничтожение комаров

 

95. Мероприятия, направленные на источник инфекции при зоонозах:

А) выявление заболевших лиц

Б) ветеринарно – санитарная экспертиза мяса

В) истребление грызунов (хранителей инфекции) на территории природного очага чумы, туляремии

Г) вынужденный забой заболевших животных

 

96. Госпитализации по эпидемиологическим показателям подлежат инфекционные больные:

А) все заболевшие

Б) с тяжелой формой болезни

В) проживающие в гигиенически неблагополучных или перенаселенных жилищах

Г) из декретированных групп населения

 

 

97. Госпитализации по клиническим показаниям подлежат инфекционные больные:

А) все заболевшие

Б) с тяжелой формой болезни

В) дети первого года жизни

Г) из декретированных групп населения

Д) проживающие в общежитиях

 

98. Мероприятия, направленные на механизм передачи антропонозных инфекций:

А) выявление и изоляция больных

Б) дезинфекция помещений и личных вещей больного

В) экстренная профилактика у лиц, контактировавших с больными

Г) сокращение численности переносчика

 

99. Эффективность обеззараживания (эпидемиологическая безопасность) обеззараживаемых объектов зависит:

А) наличия и степени органического загрязнения изделий

Б) обсеменение объектов различными видами микроорганизмов, их устойчивость к дезинфектантам

В) степени контаминации объектов

Г) спектра антимикробной активности дезинфектантов

Д) концентрации действующих агентов

Е) длительности дезинфекционной выдержки

Ж) температурных условий обработки

З) увлажненности изделий

И) РН рабочих растворов

К) все вышеназванное

 

 

 

Ответы

 

1.Г

2.Г

3.А

4.Б

5.А

6.Б

7.В

8.Д

9.Г

10.В

11.Б

12.Г

13.Д

14.Д

15.Г

16.В

17.В

18.А

19.В

20.Д

21.Б,В,Г

22.Б

23.А,Б,В

24.Г

25.В,Г,Д,Е

26.В

27.А

28.А,Б

29.А,Г

30.А

31.А

32.А,Б,В,Г

33.А,Б,В,Г

34.А

35.Б,В,Г

36.В

37.Г

38.Г

39.Г

40.Г

41.А,Б,В,Г,Д

42.Б

43.А

44.Д

45.Д

46.А,Б,В

47.Б,Г,Д

48.Б

49.В

50.А

51.А,Б,В

52.Б

53.А

54.В

55.Г

56.В

57.В

58.А

59.Б

60.В

61.Г

62.А

63.В

64.Ж

65.Г

66.Г

67.А,Б

68.Г

69.В

70.В

71.А,Г

72.В

73.В

74.Г

75.В

76.Б

77.В,Г

78.Б

79.В

80.Д

81.Б

82.Б,В,Г

83.Б

84.Г

85.В

86.Д,Е,Ж

87.Г

88.Б,Г

89.А,Г

90.А

91.А,Б

92.Б,В,Д

93.А,Б,Д

94.А,Б

95.В,Г

96.В,Г

97.Б,В

98.Б

99.К

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..    1  2   ..

 

 

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

19202122232425

2627282930  

       

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Вакцинация

Что такое вакцинация?

Вакцинация — это введение в организм человека препарата, содержащего антигены возбудителей инфекционных болезней с целью создания невосприимчивости (иммунитета) к данному возбудителю.

При вакцинации создается активный искусственный специфический индивидуальный иммунитет, который при встрече с инфекционным возбудителем с высокой вероятностью предотвратит заражение или обеспечит более легкое течение заболевания. В качестве антигенов используют ослабленные или убитые инфекционные агенты или их части, неспособные вызвать развитие полноценного заболевания.

Памятка по иммунопрофилактике

За прошедшие годы благодаря профилактическим прививкам достигнуты грандиозные успехи в борьбе с инфекционными заболеваниями: ликвидирована натуральная оспа- инфекция от которой погибало население городов и целых стран, резко снизилась по сравнению с допрививочной эрой заболеваемость туберкулезом, достигнуты существенные успехи в борьбе со столбняком, дифтерией, гепатитом В и другими управляемыми инфекциями. Россия в составе Европейскою региона с 2002 года поддерживает статус страны, свободной от полиомиелит.

Федеральным законом от 17.09.1998 г. №157*ФЗ «об иммунопрофилактике инфекционных болезней» установлены правовые основы государственной политики в сфере иммунопрофилактики. Государство гарантирует доступность для граждан профилактических прививок, бесплатное их проведение в организациях государственной и муниципальной систем здравоохранения, обеспечение современного уровня производства вакцин, государственную поддержку отечественных производителей вакцин.

Бесплатные профилактические прививки, включенные в национальный календарь профилактических прививок, проводятся против следующих инфекций:

  • Вирусный гепатит В. Возбудитель содержится в мельчайших каплях крови, слез, слюны. У 95% инфицированных новорождённых развивается хроническая форма гепатита В, которая может спровоцировать развитие цирротических и опухолевых изменении в печени. Не у всех беременных может быть выявлена инфицированностью вирусом гепатита В при лабораторном исследовании.
    Первая прививка против гепатита В проводится в течение 24 часов после рождения, вторая — через 1 месяц, третья прививка через 6 месяцев после первой. Детям, относящимся к группам риска, вакцинация против вирусного гепатита В проводится 4- х кратно: 1 доза — в момент начала вакцинация. 2 доза — через месяц после 1 прививки, 3 доза — через 2 месяца от. начала вакцинации, 4 доза — через 12 месяцев от начала вакцинации.
    Дети, относящиеся к группам риска-это дети, родившиеся от матерей:
    — носителей HBsAg;
    — больных вирусным гепатитом В или перенесших вирусный гепатит В в третьем триместре беременности, не имеющих результатов обследования на маркеры гепатита В;
    — потребляющих наркотические средства или психотропные вещества.
    А также дети из семей, в которых есть носитель HBsAg или больной острым вирусным гепатитом В и хроническими вирусными гепатитами.
  • Туберкулез развивается при инфицировании микобактериями туберкулеза через дыхательные пути, когда бактерия размножается в легочных альвеолах. Лечение противотуберкулезными препаратами продолжается несколько месяцев, иногда-лет.
    Иммунизация против туберкулеза проводится новорожденным детям на 3-7 день жизни. Ревакцинация выполняется при отрицательном результате пробы Манту у детей в возрасте 6-7 лет.
  • Пневмококковая инфекция вызывается бактериями пневмококками, которых известно несколько десятков подтипов. Инфекция может проявляться развитием воспаления легких, гнойным пневмококковым менингитом, сепсисом. Многие подтипы пневмококка имеют устойчивость к широкому спектру антибиотиков, что значительно затрудняет лечение.
    Вакцинация детей против пневмококковой инфекции проводится двукратно в 2 месяца, затем в 4,5 месяца с однократной ревакцинацией в 15 месяцев. Вакцинация детей, которым иммунопрофилактика против пневмококковой инфекции не была начата в первые 6 месяцев жизни, проводится двукратно с интервалом между прививками не менее 2 месяцев.
  • Дифтерия. У людей высокая восприимчивость к возбудителю дифтерии. Заболеваемость и смертность от дифтерии обусловлены токсином бактерии, который поражает мозг, легкие, сердце, почки, а также может вызвать удушье.
  • Столбняк. Возбудитель столбняка обитает в почве и может попасть в организм при ранах, уколах, ожогах. Столбняк, вызывая поражение нервной системы, у детей без госпитализации и лечения имеет почти 100% смертность.
    Вакцинация против дифтерии и столбняка проводится детям в возрасте 3, 4,5 и 6 месяцев. Ревакцинации выполняются в 18 месяцев, 6-7 лет и 14 лет. Вторая и третья ревакцинации проводятся анатоксинами с уменьшенным содержанием антигенов. Для взрослых старше 18 лет обязательно проводится ревакцинация каждые 10 лет от момента последней ревакцинации.
  • Коклюш — заболевание, проявляющееся мучительным приступообразным (спазматическим) кашлем, который часто заканчивается рвотой. Старшие дети школьного возраста и подростки являются частыми источниками инфекции для детей до 1 года, для которых коклюш опасен осложнениями и может привести к смерти.
    Иммунизация против коклюша проводятся комплексными вакцинами, содержащими дифтерийный и столбнячный анатоксины. Вакцинируют детей в 3, 4,5 и 6 месяцев. Однократная ревакцинация выполняется в 18 месяцев.
  • Полиомиелит — высокозаразное инвалидизирующее заболевание, поражающее двигательные нейроны спинного мозга, впоследствии проводящее к развитию стойких параличей с последующим отставанием конечности в росте. До 10 % заболевших паралитическим полиомиелитом детей погибает.
    Первая и вторая вакцинации проводятся инактивированной вакциной для профилактики полиомиелита в 3 и 4,5 месяца соответственно. Третья вакцинация в 6 месяцев и последующие ревакцинации в 18, 20 месяцев и 14 лет проводятся детям живой вакциной для профилактики полиомиелита.
    Детям, относящимся к группам риска, все иммунизации проводят инактивированной вакциной для профилактики полиомиелита.
    Дети, относящиеся к группам риска:
    — с иммунодефицитными состояниями или анатомическими дефектами, приводящими к резко повышенной опасности заболевания гемофильной инфекцией;
    — с аномалиями развития кишечника;
    — с онкологическими заболеваниями и/или длительно получающие иммуносупрессивную терапию:
    — дети, рожденные от матерей с ВИЧ-инфекцией;
    — дети с ВИЧ-инфекцией;
    — недоношенные и маловесные дети;
    — дети, находящиеся в домах ребенка.
  • Гемофильная инфекция типа Ь. Возбудитель часто обнаруживается при лабораторном исследовании у больных бактериальными менингитами, пневмониями и при сепсисе. Дети-дошкольники могут быть носителями бактерий, от которых возбудитель передается окружающим.
    Вакцинация проводится детям из вышеуказанных групп риска R возрасте 3, 4,5 и 6 месяцев с однократной ревакцинацией в 18 месяцев.
  • Корь характеризуется высокой температурой (вплоть до 40°С), воспалением слизистых оболочек рта и дыхательных путей, сыпью, общей интоксикацией. Корь может вызывать тяжелые осложнения: средний отит, пневмонию, коревой энцефалит, а также подострый склерозирующий панэнцефалит как отдаленное осложнение.
  • Краснуха сопровождается лихорадкой, сыпью (мелкими пятнышками), увеличением лимфатических узлов (особенно затылочных), интоксикацией. При заболевании краснухой беременных происходит тяжелое поражение плода.
  • Эпидемический паротит («свинка») поражает нервную систему, околоушные железы. Зачастую паротит становится одной из причин мужского бесплодия.
    Схема иммунизации против кори, паротита и краснухи состоит из однократной вакцинации в 12 месяцев и однократной ревакцинации в 6 лет.
  • Грипп — одно из наиболее тяжело протекающих ОРВИ, характеризуется высокой лихорадкой и выраженной интоксикацией, может приводить к осложнениям со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, которые в некоторых случаях могут приводить к смерти.
    Иммунизация против гриппа особенно показана детям, начиная с 6 месяцев, переменным женщинам, лицам с хроническими соматическими заболеваниями, отягощенным аллергологическим анамнезом и иммунодефицитными состояниями. Вакцинация проводится ежегодно перед началом эпидемического сезона гриппа.

Последствия отказа от прививок

Если родители все же решили не вакцинировать ребенка, то они должны понимать, что означает для него статус непривитого. Когда в мир, заполненный микробами и вирусами, выходит совершенно незащищенный кроха, его мама и папа обязаны предпринять дополнительные меры для укрепления иммунной системы и жестко следовать санитарно-гигиеническим правилам, так как любое нарушение может привести к заражению.

Итак:

  • Если в детском коллективе карантин по поводу любой инфекции, то непривитый малыш не имеет права посещать его до конца инкубационного периода При неблагоприятных обстоятельствах, когда один карантин сменяется другим, третьим, кроха может на много месяцев оказаться в изоляции. А его родителям придется изменить рабочий график.
  • В окружении непривитого ребенка — в группе развития, детском садике, бассейне, музыкальной школе в течение 60 дней нельзя находиться малышам, получившим дозу оральной полиомиелитной вакцины. Если прививку от полиомиелита делали в дошкольном или школьном учреждении, то невакцинированные дети отправляются на двухмесячный карантин. Иначе они могут заразиться этой опасной болезнью.
  • Малышу могут запретить выезд в страны, пребывание в которых в соответствии с международными медико-санитарными правилами либо международными договорами Российской Федерации требует конкретных профилактических прививок.
  • Кроха не должен брать в руки чужие игрушки, не отмытые предварительно самым тщательным образом, обзаводиться не проверенными на предмет инфекции друзьями, а также обязан строго соблюдать все правила гигиены. Неудивительно, если все эти запреты и ограничения плохо скажутся на его психике и характере.
  • Помимо этого, высок риск инфицирования гепатитом В тяжелым заболеванием печени. Люди думают, что заразиться их дети не смогут, ведь они воспитываются во вполне благополучной семье, не употребляют наркотики, и с кровью нигде не пересекаются. Это опасное заблуждение. В детском саду ребенок может удариться, подраться, кто-то укусит или поцарапает малыша вот и контакт с кровью. Дети, заразившиеся гепатитом, практически всегда становятся хроническими больными, что приводит к серьезным отдаленным осложнениям в виде цирроза и рака печени. Все это ведет к инвалидности и ранней смертности.

Важно: В будущем непривитому ребенку может быть отказано в приеме на работу, связанную с высоким риском заболевания инфекционными болезнями- Если это произойдет, то для осуществления своей мечты человеку придется сделать сразу все прививки, от которых его уберегали родители.

Все чаще встречаются случаи отказа от вакцинации или отсрочки вакцинации у детей. Вызвано это, прежде всего, главным «недостатком» вакцинации — отсутствием болезни в настоящее время. Когда ребенок болеет, когда ему плохо вот туг родители готовы на все, они ищут лекарство, понимают, что оно необходимо. Но когда ребенок здоров…

Родители должны взвесить риски, часто надуманные, и реальные последствия отказа от прививок, лучше предупредить, чем пытаться лечить.

Согласно действующим в России с 1998-1999 годов Федеральным законам «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» и «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» защита себя и своих детей от инфекционных заболеваний — не только право, но и обязанность каждого человека. Национальный календарь профилактических прививок это нормативный правовой акт, устанавливающий сроки и порядок проведения прививок.

Тем не менее, ответственности за отказ от прививок нет, вакцинация остается делом сугубо добровольным. Но, если взрослый отвечает только за себя, то родитель, отказывающийся прививать детей, всерьез рискует здоровьем своего ребенка. Именно так. Правом ребенка, как любого гражданина, является право быть защищенным от болезни. Защищая своего ребенка, мы также защищаем своих близких, других детей. Есть такое явление как популяционный эффект. Мы живем в сообществе, мы не изолированы, интенсивность контактов, скорость перемещений, плотность населения в городах растут. И чем лучше мы будем защищены сами, тем лучше мы защитам тех, кто рядом с нами.

Инфекции всегда рядом — это важно помнить. Они нас «любят», они будут использовать любой шанс проявить эту «любовь». И единственный путь проявить нашу любовь к своим детям вовремя вакцинироваться

Поделиться в социальных сетях:

уроки прошлых эпидемий и перспективы контроля эпидемического процесса – тема научной статьи по наукам о здоровье читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Дифтерия: уроки прошлых эпидемий и перспективы контроля эпидемического процесса

А.Б. Белов ([email protected]l.ru)

ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург

Резюме

Проанализирована эпидемиологическая обстановка по дифтерии в мире и в России. Представлены характеристика эпидемического процесса дифтерии и анализ результатов вакцинопрофилактики этой инфекции на территории России за 50 лет. Рассмотрены проблемы эпидемиологии и профилактики дифтерии среди населения и военнослужащих и эпидемиологический прогноз.

Ключевые слова: дифтерия, эпидемиология и специфическая профилактика, коллективы военнослужащих

Diphtheria: the Lessons of Past Epidemics and the Prospects of Control of Epidemical Process

A.B. Belov ([email protected])

Federal State Military Educational Institution of Additional Professional Education «Military Medical Academy named S.M. Kirov», Ministry

of Defense of the Russian Federation, Saint Petersburg

Abstract

Analyzed epidemiological situation of diphtheria in the world and in Russia. Are presented the 50 years characteristic of the epidemiological process of diphtheria in Russia and the effect of vaccination. The problems of epidemiology and prevention of diphtheria in the population and the military, as well as the problems of epidemiological forecast. Key words: diphtheria, epidemiology and specific prophylaxis, military collectivities

Дифтерия, как известно, относится к управляемым средствами иммунопрофилактики инфекциям. В довакцинальный период она всегда занимала одно из высоких ранговых мест среди актуальных нозологических форм по показателям ущерба здоровью людей и социально-экономической значимости и вплоть до середины XX столетия считалась «детской» болезнью. Создание Г. Рамоном дифтерийного анатоксина (1923 г.) открыло эру управления эпидемическим процессом дифтерии путем массовой иммунизации населения. Уже в 40-х годах прошлого века в ряде стран сокращение заболеваемости в результате прививок детей и военнослужащих доказало высокую профилактическую эффективность анатоксина, но его широкому применению помешала Вторая мировая война.

Получить стойкий эффект массовой иммунизации в экономически развитых странах, а затем и во всем мире удалось только во второй половине века. Наиболее наглядно трудности, успехи в борьбе с дифтерией, а также спорные и нерешенные вопросы профилактики можно проследить на примере организации вакцинации населения в бывшем СССР и его правоприемнице — Российской Федерации [2, 3, 17].

Высочайшая эпидемиологическая эффективность массового охвата детей и подростков прививками АКДС-вакциной и АДС-анатоксином в странах Европы и Северной Америки, а также в СССР, достигнутая к 60-м годам, вызвала у руко-

водства системы здравоохранения страны уверенность в возможности искоренения не только самой болезни, но и ее возбудителя. Действительно, заболеваемость населения дифтерией в СССР к середине 70-х годов снизилась почти в 4,5 тысячи раз, в Российской Федерации — более чем в семь тысяч раз по сравнению с 1913 годом и достигла спорадического уровня.У детей, правда, нередко возникали поствакцинальные осложнения, но это было связано в основном с реактогенностью коклюшного компонента в составе АКДС-вакцины. Замена нативных препаратов высокоочищенны-ми, применение адъювантов, отработка оптимальных доз антигенов и создание АДС-М-анатоксина позволили снизить реактогенность и повысить им-муногенность вакцин [3, 17, 29].

Среди ученых и практиков постепенно получило распространение мнение о возможности прекращения массовой иммунопрофилактики дифтерии, поскольку на фоне спорадической заболеваемости и отсутствия летальных исходов уровень циркуляции токсигенных штаммов коринебактерий дифтерии среди населения снизился до долей процента от числа выборочно обследуемых на бактерионосительство [2, 25].

Любопытно, что в это же время ученые спорили по поводу целесообразности отказа от обязательной иммунизации населения против натуральной оспы. Сторонники отмены или ограничения прививок аргументировали свою точку зрения тем, что количество осложнений от тотальной вакци-

нации стало превышать количество заболеваний оспой в мире. Такие дискуссии велись не только в СССР, но и в других странах, а также среди экспертов ВОЗ.

А в отношении прививок против полиомиелита позже в отдельных странах даже пришли к выводу, что проблема с помощью массовой иммунизации детей живой вакциной практически решена, и начали уменьшать объем вакцинации. В результате возникли эпидемии паралитических форм полиомиелита с летальными исходами и пришлось возобновлять иммунизацию, используя наряду с живыми вакцинами инактивированные.

Можно констатировать, что идея отказа или сокращения охвата прививками чревата серьезными последствиями — в XX веке только в отношении натуральной оспы она была правомочной (благодаря быстрой массовой многократной иммунизации населения в глобальном масштабе и особенностям возбудителя оспы). К тому же прекращение иммунизации в 80-х годах было осуществлено после многолетних наблюдений за эндемичными территориями и сертификации стран на отсутствие циркуляции возбудителя среди населения. Тем не менее была оставлена возможность возобновления оспопрививания в случае эпидемиологической необходимости, для чего сохраняются запасы вакцин и вирусы в специальных лабораториях в Москве и Атланте (США).

Академик В.Д. Беляков был одним из тех, кто противился свертыванию вакцинации против дифтерии в СССР. Дело в том, что в конце 60-х годов, на фоне длительного благополучия в войсках (на флоте) и продолжающегося снижения заболеваемости дифтерией детей и подростков в стране, случаи заболевания этой инфекцией среди военнослужащих стали регистрироваться чаще. Одновременно появились настораживающие данные о постепенном сдвиге спорадической заболеваемости населения на старшие возрастные группы. Результаты иммунологического скрининга подтверждали предположения о снижении популяционного иммунитета у населения за счет взрослых. Некоторые ученые, в том числе из зарубежных стран, уже давно обращали внимание на феномен «повзросления» дифтерии [17, 25, 27]. Эти тревожные сведения диссонировали с официальными данными о высоком охвате прививками анатоксином детей до 12 лет. Считалось, что это обеспечивает полноценную защиту контингента риска, а взрослые, как правило, не болеют.

Надо отметить, что дифтерия была первой инфекцией (кроме оспы), на примере которой была убедительно продемонстрирована реальность управления эпидемическим процессом средствами иммунопрофилактики. Поэтому сдвиг заболеваемости на старшие возрастные группы долго трактовался как «феномен», при других инфекциях не наблюдавшийся. Однако затем стало ясно, что он связан с особенностями массовой иммунопрофилактики

воздушно-капельных инфекций, которая проводится среди самых уязвимых групп населения (детей и подростков). Другие категории населения при этом не вакцинируются, так как они приобретают иммунитет естественным путем в ходе предшествующей заболеваемости. Была и объективная причина: экономические возможности не позволяли быстро распространить иммунизацию на все население.

Как известно, ни одна вакцина не стимулирует выработку столь высокого уровня защитных антител, как инфекция, перенесенная естественным путем, особенно в легкой и среднетяжелой манифестированной форме. К тому же эффективность вакцинации зависит от иммуногенности и реактогенности биопрепаратов, рациональности схемы первичной иммунизации, формирующей грундиммунитет, количества и сроков ревакцинаций, обеспечивающих бустер-эффект, продолжительности сохранения антитоксина в крови и т.д. Следовательно, нужно было не только постоянно совершенствовать биопрепараты и систему иммунопрофилактики с учетом результатов анализа ее успехов и недостатков, но и обеспечивать максимально возможный охват прививками групп риска. Но недостатки в организации прививочного дела анализировались формально, а главное — росло количество отказов родителей от прививок детей и подростков из-за боязни осложнений. В результате имели место необоснованные отводы от вакцинации, недобросовестная регистрация привитых и непривитых людей, что приводило к нарушению схем и сроков прививок. Все это снижало эффективность массовой иммунопрофилактики дифтерии [2, 3, 25].

Продолжительность специфической защиты между ревакцинациями у значительной доли лиц, иммунизированных в соответствии с существующими регламентами, оказалась не такой длительной, как считалось раньше. Это обнаружилось не только у людей, привитых не по схеме, но даже у 8 — 10% и более иммунизированных по всем правилам [17]. Очевидно, что так проявлялась гетерогенность людей в отношении способности формировать качественный иммунный ответ на введение анатоксина. Но механизмы генотипической и фенотипиче-ской иммунодефицитности людей применительно к дифтерии были еще недостаточно хорошо изучены. Позже было установлено, что диапазон специфической невосприимчивости к дифтерии у разных людей гораздо шире, чем считалось раньше, — от 0,01 до 1 МЕ/мл крови (0,03 МЕ/мл — в СССР и 0,01 МЕ/мл — в Европе) [21, 26]. Кроме того, оказалось, что состояние восприимчивости определяется также уровнем гуморальных и мукозальных противобактериальных антител, индуцированных как токсигенными, так и нетоксигенными корине-бактериями дифтерии.

Определенная роль в недооценке предвестников грядущего неблагополучия по дифтерии при-

надлежит игнорированию многими эпидемиологами влияния на динамику эпидемического процесса воздушно-капельных инфекций фактора «перемешивания» в организованных коллективах, который на всех этапах социальных изменений в жизни человека проявляется повышением риска заболевания. Это было особенно заметно в группах детей в ДОУ (ясли, детсад), в первых классах школ, а также среди студентов учебных заведений, проживающих в общежитиях, у отдыхающих в выездных летних коллективах детей, подростков и молодежи и, конечно, в армейских (флотских) контингентах [1, 8, 11].

Упор на занос воздушно-капельных инфекций в коллективы и недоучет роли сформировавшихся внутренних резервуаров эпидемических штаммов возбудителей в популяциях населения, а также недостаточное внимание к категории предрасположенных к частым повторным заболеваниям определенными инфекциями людей еще господствовали в практике здравоохранения.

Между тем именно в это время в воинских коллективах были получены данные, позволившие пересмотреть упомянутые традиционные воззрения. В середине 70-х годов В.Д. Беляков и соавторы предложили концепцию саморегуляции паразитарных систем как базовую теорию эпидемического процесса. На этой основе закономерно возник интерес к изучению открытого В. Фриманом и Дж.В. Морзе еще в 1951 году феномена фаговой конверсии коринебактерий дифтерии. Это явление уже в наше время было подтверждено молекуляр-но-биологическими методами исследования, которые показали, что нетоксигенные коринебактерии дифтерии содержат «молчащий» ген токсигенности, который может быть активирован фагом. При наличии восприимчивых к дифтерии людей начинается циркуляция токсигенных коринебактерий, и у лиц с низким уровнем антитоксина возникают заболевания.

Поскольку стало ясно, что анатоксинами ликвидировать нетоксигенные коринебактерии невозможно, некоторые отечественные ученые начали сомневаться в перспективах ликвидации токси-генного возбудителя (М.Д. Крылова, В.Д. Беляков и др.), хотя далеко не все разделяли их мнение [17]. Но решать важнейшую задачу повышения антитоксического иммунитета населения все равно было необходимо.

Первые заболевания дифтерией в Вооруженных силах (ВС) СССР на фоне официально декларируемого длительного эпидемиологического благополучия в стране возникли в военно-строительных частях, комплектующихся в основном из жителей Средней Азии, Закавказья и отдаленных регионов, в которых упомянутые недостатки в иммунопрофилактике дифтерии были наиболее распространены. Локальные эпидемические вспышки были зарегистрированы в 1969 — 1971 годах в гарнизонах, дислоцированных в северных ре-

гионах (гг. Архангельск, Вологда, Мирный и др.). Эти заболевания первоначально расценивались как проявления ангины, что неудивительно. Ведь в ряде городов и регионов по пять — десять лет не было заболеваний дифтерией, а студентам в медицинских вузах не могли наглядно продемонстрировать больных. Обычно у пациентов вскоре выявлялись тяжелые осложнения, типичные для дифтерии, и только тогда специалисты начинали проводить должные лечебные и противоэпидемические мероприятия [2].

Руководство ЦВМУ Минобороны СССР отчетливо понимало, что необходимо срочно принять меры по предупреждению дальнейшего осложнения эпидемиологической обстановки по дифтерии в войсках (на флоте). Поскольку было уже известно, что педиатрический АДС-анатоксин у взрослых может вызвать серьезные осложнения, иммунизацию групп риска пришлось проводить пятикратно разбавленным препаратом. Вспышки удалось быстро купировать, но заболеваемость не была окончательно ликвидирована.

Академик В.Д. Беляков как признанный авторитет в вопросах эпидемиологии и профилактики дифтерии (он был автором и соавтором нескольких монографий и ряда статей, затрагивающих данную проблему) настаивал на необходимости ревакцинации всех лиц призывного возраста АДС-М-анатоксином. Этот препарат был уже разработан для ревакцинации подростков и введения взрослым людям в эпидемических очагах дифтерии.

Предложение не встретило должного понимания у руководства противоэпидемической службы страны, считавшего его нецелесообразным в ситуации, когда спорадическая заболеваемость продолжает снижаться. И действительно, в 1975 году, по данным официальной отчетности, она достигла своего минимума за весь период существования СССР — 198 случаев. В Российской Федерации было всего 52 случая заболевания (сегодня подобное количество вызвало бы тревогу). Пополнение призывников прибывало в воинские части по-прежнему без ревакцинации против дифтерии, и, при наличии эпидемических показаний или отсутствии у них документального подтверждения прививки, их приходилось иммунизировать АДС-М-анатоксином. Только в 80-х годах удалось обязать военкоматы организовывать ревакцинацию молодежи призывного возраста, но она проводилась далеко не всем и часто документально должным образом не оформлялась [1, 4, 5].

Негативный опыт начального этапа эпидемии дифтерии в СССР заставляет рассматривать любую эпидемическую ситуацию в воинских коллективах как предвестник вероятного ухудшения эпидемиологического состояния населения страны по данной (т.е. любой в принципе) инфекции. Эпидемический процесс в воинских коллективах является эталонной прогностической моделью, так как вследствие особых условий жизнедеятельности во-

еннослужащих гораздо раньше отражает перспективы заболеваемости, назревающей среди других контингентов населения. Это особенно относится к инфекциям, управляемым средствами иммунопрофилактики. Любые недостатки в системе организации прививок населения немедленно сказываются на эпидемиологическом благополучии в воинских коллективах. Поэтому обнаруженные тенденции заболеваемости военнослужащих — индикатор заболеваемости гражданского населения и сигнал для проведения противоэпидемических мероприятий. Это правило уже не раз подтверждалось в отношении многих инфекций, и не только воздушно-капельных (корь, эпидемический паротит, краснуха).

Кроме недооценки упомянутых событий, происходивших в ВС СССР, просчет руководства системы здравоохранения состоял еще и в том, что не везде осуществлялись иммунологический скрининг населения и слежение за циркуляцией токсигенных коринебактерий на территориях риска, не оценивались качество и эффективность иммунизации на местах и условия, в которых она проводилась. В некоторых регионах страны состояние иммунопрофилактики дифтерии было крайне неудовлетворительным: количество детей и подростков, имевших отвод от прививок, достигало 50 — 70%, а случаи заболевания (иногда и летальные исходы) не диагностировались или не регистрировались. У местного здравоохранения нередко было много проблем со снабжением биопрепаратами и соблюдением требований «холодовой цепи», особенно на отдаленных и депрессивных территориях, что также сказывалось на эффективности вакцинации [2, 3, 17].

Генез эпидемических вспышек в ВС СССР был ясен: из упомянутых выше регионов с вялотекущим среди детей эпидемическим процессом дифтерии токсигенные штаммы возбудителя завозились в воинские коллективы бактерионосителями из состава пополнения. Токсигенные корине-бактерии дифтерии активно циркулировали среди старослужащих и офицеров и у некоторых из них (непривитых, привитых не по схеме или иммуно-дефицитных лиц) вызывали заболевания. Затем в некоторых частях за счет лиц с локальным дефицитом иммунорезистентности сформировались активные внутренние резервуары токсигенных коринебактерий дифтерии. В результате стали заболевать новобранцы, прибывающие из других регионов (фактор «перемешивания»), имеющие низкий порог антитоксической защиты от дифтерийной инфекции. Это впоследствии обусловило двухволновую сезонность заболеваемости военнослужащих, приуроченную к осенне-зимнему и весенне-летнему периодам обновления коллективов [1, 4, 5].

Несмотря на очевидные факты активизации эпидемического процесса и сходную эпидемическую ситуацию в европейских странах и на Американском континенте, где раньше, чем в СССР, приняли адекватные противоэпидемические меры,

руководство системы здравоохранения медлило. Между тем уровень заболеваемости населения страны с 1976 года стал ежегодно возрастать на 150 — 200%. Результаты исследований продемонстрировали резкое увеличение показателей заболеваемости к 1985 году: у детей первых 4-х лет жизни и 40 — 49-летних — в 100 раз, у 15 — 19-летней молодежи — в 110 раз, а у 30 — 39-летних взрослых — в 250 раз [2, 17]. Только тогда было принято несколько постановлений об усилении борьбы с дифтерией. Но начался серьезный экономический кризис в стране, поэтому Приказ МЗ СССР «О мерах по предупреждению заболеваемости дифтерией» от 1986 года № 450, регламентирующий прививки населения по новой схеме (фактически пожизненно), адекватной применяемой в западных странах, не получил должного финансового и материального подкрепления. Несмотря на усилия органов здравоохранения по увеличению охвата прививками всех категорий населения, включая взрослых до 56 лет, снизить уровень заболеваемости не удалось: он лишь стабилизировался на высоких показателях.

Кроме упомянутых недостатков в организации прививок одной из причин сложившейся ситуации являлась слабая иммуногенность анатоксина у лиц, не привитых АКДС-вакциной в детстве. Отрицательно сказалось и изменение схемы иммунизации АДС-М-анатоксином: ревакцинацию стали проводить не в возрасте 6 и 11 лет, как раньше, а в 9 и 16 лет, что не учитывало активирующей роли фактора «перемешивания» при поступлении детей в школы. При этом военкоматы по-прежнему не справлялись с ревакцинацией будущих призывников и объективным документированием прививок.

Подобная картина эпидемических событий отмечалась и в странах СНГ, в то время как в государствах ЕЭС и Северной Америки, да и в ряде развивающихся стран на других континентах, заболеваемость дифтерией уже к 90-м годам удалось снизить почти до спорадического уровня.

Наметившийся успех в борьбе с дифтерией в России был нивелирован разразившимся социально-экономическим кризисом в результате дезинтеграции СССР. Эпидемическая ситуация еще более ухудшилась на фоне дальнейшего развала основ профилактической медицины и особенно системы иммунопрофилактики. Страна вступила в полосу массовых эпидемий инфекций, ранее управляемых (пусть даже с известными недостатками) средствами иммунизации, — туберкулеза, полиомиелита, кори и др. Но в первую очередь это проявилось в катастрофической заболеваемости населения дифтерией, напоминавшей эпидемии довакцинального периода [2, 3, 17].

В первую половину 90-х годов отмечался резкий подъем заболеваемости с превалированием дифтерии у взрослых людей. Заболеваемость ежегодно возрастала на 200% и более, увеличивалась смертность (летальность). Пик заболеваемости

пришелся на 1994 год, когда было зарегистрировано около 40 тыс. заболевших и свыше тысячи летальных исходов.

Ужесточение противоэпидемических мероприятий и массовая иммунизация всего населения, «подчищающая» вакцинация, национальные Дни прививок, серьезные законодательные меры правительства и помощь ВОЗ постепенно сказались на ситуации с заболеваемостью дифтерией. По мере нарастания охвата прививками населения, в особенности взрослых, среди которых было больше всего лиц с низким уровнем антитоксина, показатели заболеваемости стабилизировались, а с 1996 года стали неуклонно снижаться, хотя и медленно и неравномерно по регионам и годам. Параллельно произошли изменения в течении инфекции -значительно реже регистрировались тяжелые клинические формы болезни. Показатели летальности и смертности снижались медленнее, так как зависели не только от эффективности вакцинации, но и от своевременности выявления заболевших и оказания им квалифицированной помощи. Имели значение и преморбидные факторы, а также прививочный анамнез пациентов. После достижения соответствия критериям, сформулированным ВОЗ в отношении иммунизации, — прежде всего охвата прививками по полной схеме не менее 95% детей и подростков, а ревакцинацией — не менее 90% взрослых, заболеваемость постепенно снизилась до спорадического уровня. В настоящее время охват вакцинацией детей и подростков, а также взрослых приближается к 99 и 97% соответственно.

Следует отметить, что эпидемическая ситуация потребовала большого напряжения в работе учреждений амбулаторно-поликлинической помощи, клинической медицины, структур Роспотребнадзо-ра, научно-исследовательских институтов, государственных, региональных и территориальных органов власти, а также потребовала беспрецедентного финансирования и участия ВОЗ. Параллельно велась большая работа по массовой вакцинации населения против других инфекций, входящих в Расширенную программу иммунизации ВОЗ.

В последние годы регистрируется неуклонно снижающаяся спорадическая заболеваемость дифтерией преимущественно завозного характера. В 2009 году, по данным Роспотребнадзора, было зарегистрировано только 14 больных дифтерией, в основном из числа мигрантов, в 2010 году — 9, в 2011 — 7 заболевших [6, 10, 15].

Несмотря на очевидные признаки наступления межэпидемического периода, говорить о достижении победы над дифтерийной инфекцией — преждевременно. Настораживают затянувшаяся циркуляция коринебактерий дифтерии биовара gravis, факты снижения качества работы некоторых бактериологических лабораторий по диагностике дифтерии и выявлению бактерионосителей токси-генных штаммов, медленное внедрение молекуляр-но-биологических методов исследований. Нет твер-

дой уверенности в соответствии высочайших показателей охвата прививками старших возрастных категорий населения реальному положению дел. Необходимо усилить микробиологический мониторинг и иммунологический скрининг индикаторных групп для объективизации контроля качества и эффективности иммунопрофилактики дифтерии. Эти требования сформулированы в Приказе руководителя Роспотребнадзора от 28.12.2011 года № 947 «О совершенствовании эпиднадзора и профилактики дифтерии, столбняка, коклюша».

В войсках (на флоте) неблагополучие по дифтерии, как указывалось, проявилось гораздо раньше, чем среди населения, и уже в начале 80-х годов пришлось иммунизировать по эпидемическим показаниям АДС-М-анатоксином все прибывающее пополнение непосредственно в воинских частях. При этом данные прививочного анамнеза и сведения из военкоматов о проведенной новобранцам ревакцинации не принимались во внимание из-за их сомнительной достоверности. Действительно, специальные иммунологические исследования подтвердили факты некачественной работы военкоматов и призывных комиссий по иммунизации новобранцев [1, 4, 5]. Вскоре указанные меры дополнились прививками старослужащих и постоянного состава, так как в ряде частей сформировались внутренние резервуары инфекции и начали болеть военнослужащие «коренного» состава, в том числе офицеры. В целом же в войсках (на флоте) среди заболевших дифтерией преобладали военнослужащие по призыву (до 80%), были и летальные исходы. Отмечались классическая двухволновая сезонность заболеваемости (с преобладанием заболеваний в холодное время года) и доминирование коринебактерий дифтерии штамма gravis [2, 5].

Однако даже при поголовной ревакцинации военнослужащих не сразу обозначился эффект анатоксина. Иммунологические исследования показали, что у многих из них ревакцинация не привела к увеличению титров антитоксинов в крови. Это были в основном лица, ранее привитые «с разрывом схемы» или вовсе не прививавшиеся, поэтому на фоне отсутствия у них грундиммунитета упомянутый препарат при однократном введении часто оказывался бесполезным. В эпидемических очагах нередко выявлялись множественные случаи заболевания, а отдельные вспышки приобретали хроническое течение. Было принято решение о переходе на двухкратную ревакцинацию военнослужащих по эпидемическим показаниям, однако в отдельных очагах ликвидировать заболеваемость удавалось только после трехкратного введения анатоксина [1, 5].

Проводились и другие противоэпидемические мероприятия, но ведущая роль в достижении эпидемиологического благополучия в ВС РФ была отведена иммунопрофилактике, причем успех был достигнут раньше, чем среди гражданского населения. Микробиологический мониторинг в гарни-

зонах показал прогрессивное уменьшение доли бактерионосителей токсигенных штаммов возбудителя, тенденцию к вытеснению штаммов доминирующего биовара gravis бактериями биовара mitis (благоприятный прогностический критерий), а иммунологический скрининг — фактическую защищенность военнослужащих от дифтерийной инфекции в результате вакцинации и естественного проэпидемичивания. Рост популяционного антитоксического иммунитета подкреплялся поступлением в части пополнения, уже привитого в строгом соответствии с требованиями Национального календаря профилактических прививок [8, 13, 16].

Несмотря на продемонстрированный в очередной раз убедительный успех рациональной массовой иммунопрофилактики дифтерии анатоксинами (использовался и АД-анатоксин), эпидемиологическая настороженность в стране и Вооруженных силах сохраняется. Это обусловлено вероятностью заноса инфекции из сопредельных стран мигрантами, туристами, лицами, находившимися в отпусках и командировках. В России функционирует отлаженная система эпидемиологического надзора за дифтерийной инфекцией и контроля качества и эффективности иммунопрофилактики. Организация этой работы регламентирована рядом руководящих документов Минздрава России, а прививки населению против дифтерии давно включены в Национальные календари профилактических прививок [3, 13].

Иммунизация против дифтерии и столбняка в войсках (на флоте) закреплена в Календаре профилактических прививок военнослужащим ВС РФ на мирное время [16]. Ревакцинации АДС-М-анатоксином подлежат военнослужащие по призыву (молодое пополнение) и курсанты первых курсов военно-учебных заведений, у которых с момента последней ревакцинации прошло 10 лет и более. Их прививают в течение первой недели после прибытия в воинскую часть, организацию или ВВУЗ. Это относится и к военнослужащим по контракту, включая лиц, не имеющих документального подтверждения о ревакцинации за последние 10 лет и более. Вновь заключившим контракт вводят АДС-М-анатоксин в течение первой недели после прибытия в воинскую часть, остальным — при прохождении очередного углубленного медицинского обследования. Эта процедура проводится каждые 10 лет с момента последней ревакцинации, вплоть до конца службы в ВС РФ. Календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям военнослужащим на мирное время предусматривает также иммунизацию «контактных» лиц, ранее не привитых и не перенесших дифтерию. Вакцинация должна быть проведена не позже суток с момента выявления эпидемического очага. Особенность прививок военнослужащих, перенесших дифтерию, подтвержденную лабораторными исследованиями, состоит в следующем: переболевшие тяжелой формой прививаются двухкратно, но не

ранее чем через 6 месяцев после выздоровления. Считается, что в таких случаях приобретенный в ходе болезни антитоксический иммунитет может быть неполноценным. Переболевшие более легкими формами дифтерии без осложнений дополнительным прививкам не подлежат, так как иммунитет, формирующийся у них, — вполне доброкачественный.

В настоящее время можно констатировать, что дифтерия благодаря массовой вакцинации населения в глобальном масштабе снова стала управляемой инфекцией. Однако, как это уже бывало, по мере достижения успехов в иммунопрофилактике актуальных инфекций постепенно растет количество отказов от вакцинации.

В значительной степени результатом антипрививочной пропаганды являются, в частности, эпидемические события в Германии, Франции и других европейских странах, в которых на фоне безудержного притока мигрантов возникают вспышки и даже эпидемии кори, эпидемического паротита и краснухи. Массовая вакцинация населения России против кори свела заболеваемость до спорадических случаев. Но уже в 2011 году снова начался рост заболеваемости населения, а за весь год зарегистрирован 631 случай заболевания корью. В Санкт-Петербурге, например, к марту 2012 года количество заболевших достигло 200, выявлены групповые заболевания в организованных коллективах детей, подростков и молодежи, в том числе даже в лечебных учреждениях. Эта тенденция настораживает, как и то, что в некоторых странах взрослых уже не ревакцинируют против кори и дифтерии [10, 14, 24]. Подобное, применительно к дифтерии, не исключено и в нашей стране, если антивакцинальная пропаганда возымеет действие.

Конечно, поствакцинальные осложнения, наблюдающиеся в основном у детей при иммунизации живыми вакцинами, АКДС- и АДС-анатоксинами, всегда вызывают тревогу. Риск возникновения осложнений не уменьшается, поскольку из года в год увеличивается общее количество используемых для иммунизации биопрепаратов. Не вызывает сомнения, что в будущем схемы и календари прививок еще более усложнятся, и у отдельных иммунокомпрометированных людей (прежде всего у детей и подростков) могут проявиться признаки гипериммунизации. Некоторые специалисты даже связывают с этим явлением осложненное течение разных воздушно-капельных инфекций у военнослужащих с высоким уровнем антитоксического иммунитета к дифтерии и столбняку [8], однако эти сведения требуют проверки. Вакцинация иммунодефицитных лиц — большая проблема для здравоохранения: они, как известно, с одной стороны, нуждаются в приоритетной защите, а с другой — относятся к группе риска поствакцинальных осложнений. И это противоречие вызывает трудности при выборе тактики профилактики инфекционных болезней у

таких людей. Раньше этим лицам часто давали отвод от прививок на основании противопоказаний и они оставались беззащитными. Это было особенно опасно для детей и пожилых людей при возникновении эпидемической ситуации [2, 24].

Упомянутые проблемы находятся в поле зрения ученых и производителей биопрепаратов. Так, в России уже применяется коклюшная бесклеточная вакцина, а в перспективе в вакцине АКДС будет использоваться малореактогенный бесклеточный коклюшный компонент. Как для детей, так и для взрослых с признаками иммунодефицита требуется индивидуальный подход к вакцинации. Он заключается в предварительной подготовке к этой процедуре — излечении человека от сопутствующей (хронической) патологии или продлении периода ремиссии. После этого нужно провести вакцинацию при обязательном медицинском наблюдении и под прикрытием медикаментозных средств. Непосредственно перед иммунизацией или в ходе ее целесообразно применение «мягких» иммуномодуляторов (иммуностимуляторов). Опыт показывает, что этими мерами большинство потенциальных осложнений снимается [1, 19, 20]. Неизбежные организационные трудности в реализации индивидуальной вакцинации могут быть преодолены с помощью автоматизированных систем управления иммунопрофилактикой, которые уже создаются в некоторых регионах.

Другой путь снижения риска последствий вакцинации — уменьшение антигенного материала в прививочной дозе ассоциированного препарата. Примером является предложение совместить применение анатоксина, содержащего уменьшенное количество антигенного материала, с вакциной Кодивак, возможно даже в одном препарате. Это перспективное направление воздействия на токсигенные и нетоксигенные коринебактерии дифтерии через повышение популяционной им-мунорезистентности людей [3, 12, 23]. Вакцина Кодивак стимулирует антибактериальный иммунитет в слизистой носоглотки и миндалин, а также обладает иммуномодулирующим действием. Здесь же можно упомянуть необходимость разработки нового поколения адъювантов, от которых за-

висят реактогенность и иммуногенность вакцин и анатоксинов. Третий путь — активное внедрение ассоциированной и комбинированной иммунопрофилактики для сокращения количества введений препаратов и снижения доз антигенов. Таким образом «разгружается» Календарь прививок, упрощаются схемы применения препаратов; кроме того, специально подобранные сочетания вакцин и (или) дифтерийного и столбнячного анатоксинов способствуют взаимному иммуномодулирующему эффекту [1, 14, 18].

Вопрос о прекращении дальнейших прививок взрослым против дифтерии в России пока не стоит. Более того, применительно к военнослужащим и группам риска это сейчас исключено. В любом случае, для обоснования изменений календарей и схем иммунизации должны быть проанализированы результаты длительного массового иммунологического скрининга населения, микробиологического мониторинга, молекулярно-биологических и других исследований. Заслуживает внимания перспектива вакцинации взрослых старше 25 — 30 лет по иммунологическим показаниям (что в отдельных странах уже реализуют), но для этого нужно соответствующее лабораторное и организационное, а главное — финансовое обеспечение.

Будущее покажет, когда можно будет пролонгировать сроки ревакцинаций, а зависеть это будет от поступления в эпидемиологическую практику новых, высокоиммуногенных и ареактогенных препаратов, стимулирующих более длительную иммунологическую память к дифтерийному токсину. На этот счет уже есть предложения, опубликованные в научной периодике [7, 22, 28]. Следует признать, что в результате многолетнего применения вакцин и анатоксинов действительно сформировалась вак-цинозависимость общества. Но многолетний опыт противостояния человечества дифтерийной инфекции демонстрирует, что легче организовать массовую иммунопрофилактику населения в глобальном масштабе и постоянно ее совершенствовать, чем возвращать утраченные в результате отказа от нее позиции, с потерей человеческих жизней и излишней тратой экономических ресурсов. ш

Литература

1. Акимкин В.Г. Совершенствование иммунопрофилактики дифтерии в войсках: Автореф. дис. … к.м.н. — СПб., 1995. — 22 с.

2. Белов А.Б., Казаков А.Н. Эпидемиология и профилактика дифтерийной инфекции в войсках (на флоте). — СПб., 2000. — 76 с.

3. Вакцины и вакцинация: Национальное руководство. — М.: Гэотар-Медиа, 2011. — С. 52 — 56, 446 — 449.

4. Казаков А.Н. Характеристика скрыто протекающего эпидемического процесса актуальных аэрозольных бактериозов в организованных воинских коллективах: Автореф. дис. … к.м.н. — СПб., 1996. — 25 с.

5. Колков В.Ф. Эпидемиология и профилактика дифтерии в организованных коллективах взрослых: Автореф. дис. … к.м.н. — М., 1991. — 27 с.

6. Комбарова С.Ю., Мазурова И.К., Мельников В.Г. и др. Генетическая структура штаммов Corynebacterium diphtheriae, выделенных в России при разной интенсивности эпидемического процесса дифтерии // Журн. микробиол. 2001. № 3. С. 3 — 8.

7. Краева Л.А., Ценева Г.Я., Николаева А.М., Алексеева Е.А. Роль высокоавидных антитоксических антител в оценке невосприимчивости к дифтерийной инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2011. № 4. С. 27 — 31.

8. Лобзин Ю.В., Рыбаченко В.В., Мануйлов В.М., Мазур Г.И. Эпидемиологические аспекты внебольничной инфекции дыхательных путей в поствакцинальном периоде у военнослужащих по призыву в Северном флоте // Журнал инфектологии. 2011, Т. 3. № 3. С. 60 — 65.

9. Медуницын Н.В. Индивидуальная вакцинация // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. № 3. С. 8 — 13.

10. Максимова Н.М., Маркина С.С., Якимова Т.Н., Яцковский К.А. Элиминация заболеваемости дифтерией в России / Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе. — М., 2011. С. 247, 248.

11. Платонова А.Г., Маркелова С.В., Евсеева И.С. Заболеваемость детей и подростков в летних оздоровительных учреждениях Российской Федерации в 1999 — 2001 гг. // Информ. бюл. МЗ РФ и ФЦСЭН. 2002. № 2. С. 25 — 29.

12. Попкова С.М., Шмелева Е.А. Иммуномодулирующие свойства дифтерийной бактериальной вакцины в опытах in vitro // Журн. микробиол. 1990. № 12. С. 62 — 66.

13. Приложения № 1 и № 2 к Приказу Минздравсоцразвития России № 51н от 31 января 2011 г. «Об утверждении Национального календаря профилактических прививок и Календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям». — М., 2011. — 12 с.

14. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Хаитов Р.М. Ожидаемые события в развитии вакцинопрофилактики до 2020 — 2030 гг. // Журн. микробиол. 2010. № 2. С. 105 — 111.

15. Таточенко В.К. Комбинированные вакцины // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики (Информ. бюл.). 2008. № 5 — 6. С. 3 — 5.

16. Указания начальника ГВМУ МО РФ от 13.06.2000 г. № 161/1/4590. Приложение № 1 (Календарь профилактических прививок военнослужащим ВС РФ на мирное время) и Приложение № 2 (Календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям военнослужащим ВС РФ на мирное время). — М., 2007. — 7 с.

17. Фаворова Л.А., Астафьева Н.В., Корженкова М.П. и др. Дифтерия. — М., 1988. — 208 с.

18. Харит С.М., Черняева Т.В., Лакоткина Е.А. Опыт вакцинации часто болеющих детей // Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация (Информ. бюл.). 2004. № 2 (32). С. 3 — 6.

19. Харит С.М. Структура заболеваний поствакцинального периода (анализ наблюдений за 40 лет) // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2010. № 2 (51). С. 64 — 69.

20. Харсева Г.Г., Лабушкина А.В., Москаленко Е.П., Бабаянц А.А. Вакцинация против дифтерии и столбняка детей с аллергическими заболеваниями // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2010. № 1 (50). С. 63 — 66.

21. Ценева Г.Я., Рыкушин Ю.П., Выстряков Л.В. Дифтерия. Эпидемиология, клиника, лабораторная диагностика: Методическое пособие. — СПб., 1995. — 64 с.

22. Ценева Г.Я., Краева Л.А., Щедеркина Е.Е. Уровень антитоксического противодифтерийного иммунитета у населения Северо-Западного округа РФ и пути оптимизации мониторинга инфекции // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2010. № 5 (54). С. 51 — 54.

23. Шмелева Е.А., Баталова Т.Н., Макарова С.И., Батурина М.П. Оценка антибактериального иммунитета в сыворотках крови различных групп людей / Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней. — Пермь, 2001. С. 124 — 128.

24. Шмелева Е.А., Фирсова Т.Н., Булыгина Г.С. и др. Содержание антитоксических противодифтерийных антител в сыворотках крови взрослых людей // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2009. № 4. С. 49 — 56.

25. Galazka A.ирр!. 6). Р 1493 — 1497.

27. Kjeldsen K., Simonsen O., Heron I. Immunity agаinst diphtheria and tetanus in the age group 30 — 70 years // Scand. J. Infect. Dis. 1988. V. 20 (2). Р 177 — 186.

28. Ropovic T., Wharton M., Wenger J. et al. Are we ready for diphtheria ? // J. Infect. Dis. 1995. V. 171 (4). Р 765 — 767.

29. Scheifele D.W., Meekison W., Grace M. et al. Adverse reactions to the preschool (fifth) dose of adsorbed diphtheria-pertussis-tetanus vaccine in Canadian children // Can. Med. Ass. J. 1991. V. 145 (6). Р. 641 — 647.

Государственная программа Российской Федерации —

«Развитие здравоохранения» (Извлечения. Начало на стр. 11, продолжение на стр. 33)

Развитие системы вакцинопрофилактики

Вакцины Россия США Великобритания Германия

Туберкулез +

Дифтерия + + +

Столбняк + + + +

Коклюш + + + +

Корь + + + +

Грипп + + + + + +

Гемофильная инфекция + + +

Краснуха + + +

Гепатит А +

Гепатит В + + +

Полиомиелит + + + +

Паротит + + + +

Ветряная оспа С 2015 г. + +

Пневмококк С 2015 г. + + +

Вирус папилломы человека + + +

Ротавирусная инфекция +

Менингококковая инфекция + + +

Источник: Материалы коллегии Минздрава России от 28 сентября 2012 года

Гепатит А передается через продукты питания | Клинические инфекционные болезни

» data-legacy-id=»sec1″> Признаки гепатита А

Вирус гепатита А (HAV) классифицируется как пикорнавирус. Приматы — единственный естественный хозяин [1]. Существует только 1 серотип ВГА, а иммунитет после заражения сохраняется на всю жизнь [2]. После приема внутрь, поглощения в желудочно-кишечном тракте и последующей репликации в печени ВГА выделяется с желчью, и высокие концентрации обнаруживаются в образцах стула.Передача происходит фекально-оральным путем, либо при прямом контакте с человеком, инфицированным ВГА, либо при приеме пищи или воды, зараженных ВГА. Средний инкубационный период (т.е. время от воздействия до появления симптомов) составляет 28 дней (диапазон от 15 до 50 дней) [3]. Пиковая инфекционность наблюдается в течение 2-недельного периода, предшествующего началу желтухи, и снижается в течение недели после ее появления. У людей без желтухи пик инфекционности, вероятно, возникает при повышении концентрации аланинаминотрансферазы [АЛТ] в сыворотке.Виремию можно обнаружить до повышения концентрации АЛТ, а уровень РНК ВГА часто остается определяемым даже после нормализации уровня АЛТ и исчезновения симптомов [4].

Бессимптомная или безжелтушная инфекция ВГА без клинических признаков и симптомов гепатита А часто встречается у детей, и <10% детей в возрасте <6 лет с инфекцией ВГА имеют желтуху [5]. Клинические проявления симптоматической инфекции HAV варьируются от легкой безжелудочной болезни до фульминантного гепатита. Среди молодых людей с HAV-инфекцией 76–97% имеют симптомы, а 40–70% имеют желтуху [6].Дети и иногда молодые люди также могут иметь неявную инфекцию, при которой симптомы и повышение уровня АЛТ отсутствуют, но происходит сероконверсия [7].

Гепатит А начинается с таких симптомов, как лихорадка, анорексия, тошнота, рвота, диарея, миалгия и недомогание. Желтуха, темная моча или светлый стул могут присутствовать в начале или могут следовать за конституциональными симптомами в течение нескольких дней. Физические признаки могут включать болезненность живота, гепатомегалию или спленомегалию [8].У большинства людей гепатит А длится несколько недель. Рецидивирующие симптомы, сопровождающиеся повторным повышением уровня аминотрансфераз в сыворотке, возникают в 10% случаев, и рецидивы могут продолжаться до 6 месяцев [9]. Общая летальность составляет 0,3%, но среди лиц старше 50 лет — 1,8%. Лица с хроническим заболеванием печени имеют повышенный риск смерти [10].

Серологическое исследование необходимо, чтобы отличить гепатит А от других форм вирусного гепатита. Серологический маркер острой инфекции HAV, антитело IgM к HAV (IgM anti-HAV), выявляется за 5–10 дней до появления симптомов и обычно снижается до неопределяемых концентраций в течение 6 месяцев после выздоровления [10].Однако в одном исследовании 13,5% пациентов с острым гепатитом А имели определяемые уровни IgM> 200 дней после заболевания [11]. Чувствительность и специфичность коммерчески доступных тестов на IgM анти-HAV составляет> 95%, и эти тесты надежно отличают гепатит А от других форм гепатита [10]. Однако интерпретация положительного результата теста на IgM анти-HAV проблематична для людей без симптомов или лабораторных свидетельств острого гепатита и без эпидемиологической связи с другими случаями. Общий анти-HAV (IgG плюс IgM) выявляется во время болезни, остается определяемым на неопределенный срок и является надежным индикатором иммунитета к инфекции HAV.Тотальный анти-HAV можно использовать для определения чувствительности до проведения иммунопрофилактики, но в остальном он не полезен для клиницистов.

Не было доказано, что специфическое лечение гепатита А является эффективным. Лекарства, которые метаболизируются в печени, включая безрецептурные препараты (например, ацетаминофен), следует использовать с осторожностью или избегать их применения во время острого вирусного гепатита. Гепатит А редко вызывает фульминантный гепатит, но госпитализация и обследование для трансплантации печени необходимы пациентам с признаками печеночной недостаточности, такими как печеночная энцефалопатия или коагулопатия.

» data-legacy-id=»sec3″> Характеристики передачи через пищевые продукты

Загрязнение пищевого продукта вирусом гепатита А может произойти в любой момент во время выращивания, сбора урожая, обработки, распределения или приготовления. Распознавание передачи через пищевые продукты с использованием данных рутинного эпиднадзора может быть затруднено, потому что (1) пациенты могут испытывать трудности с воспроизведением пищевых историй в течение 2–6 недель до болезни, (2) случаи могут накапливаться постепенно или не регистрироваться, (3) пищевые продукты могут быть локально зараженными, (4) некоторые подвергшиеся воздействию люди имеют нераспознанную инфекцию HAV, (5) некоторые подвергшиеся воздействию люди имеют ранее существовавший иммунитет (от предыдущей инфекции или предыдущей вакцинации), (6) лица, заразившиеся через зараженную пищу, не распознаются в продолжающемся высокая заболеваемость в сообществе, и (7) случаи географически разбросаны по нескольким юрисдикциям общественного здравоохранения.

Передача из-за заражения пищевых продуктов в местах продажи или обслуживания. Источником большинства зарегистрированных вспышек гепатита А пищевого происхождения являются инфицированные вирусом гепатита А люди, занимающиеся обработкой пищевых продуктов, присутствующие в местах продажи (например, в ресторане) или готовящие еду для общественных мероприятий (например, свадьбы). Один работник, занимающийся обработкой пищевых продуктов, инфицированный ВГА, может передать ВГА десяткам или даже сотням людей и стать серьезным экономическим бременем для общественного здравоохранения [18, 19]. Общественные издержки одной вспышки гепатита А пищевого происхождения в Денвере, охватившей 43 случая, оценивались в более чем 800 000 долларов США, причем> 90% этих расходов покрывает департамент общественного здравоохранения и относит на счет введения иммуноглобулинов [18].В таблице 1 перечислены отдельные вспышки, связанные с обработкой пищевых продуктов. Общие темы этих вспышек включают (1) присутствие обработчика пищевых продуктов, инфицированного ВГА, который работал в потенциально заразном состоянии (от 2 недель до до 1 недели после появления симптомов) и контактировал с сырой пищей или едой после ее приготовления (2). ) вторичные случаи среди других лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов, которые ели пищу, зараженную индексным случаем, и (3) относительно низкие показатели нападения среди посетителей, подвергшихся воздействию.

Таблица 1

Характеристики избранных опубликованных вспышек пищевого гепатита А в США, связанных с инфицированным человеком, работающим с пищевыми продуктами.

Таблица 1

Характеристики избранных опубликованных вспышек пищевого гепатита А в США, связанных с инфицированным человеком, работающим с пищевыми продуктами.

Работники, занимающиеся обработкой пищевых продуктов, не подвергаются повышенному риску заражения гепатитом А из-за своего рода занятий. Однако лица, занимающиеся обработкой пищевых продуктов, могут принадлежать к демографическим группам, таким как молодые люди и лица с более низким социально-экономическим статусом, у которых более высокая заболеваемость гепатитом А, чем у остальной части населения [10]. Средняя почасовая оплата работников общественного питания ниже общей средней почасовой оплаты труда [33], и почти двое из трех обслуживающего персонала прилавков — это люди в возрасте 16–19 лет [34].Среди 38 881 взрослого с гепатитом А, сообщенных в CDC в период 1992–2000 гг., У которых были зарегистрированы профессиональные данные, 8% были идентифицированы как обработчики пищевых продуктов, включая 13% из 3292 человек в возрасте 16–19 лет (CDC, неопубликованные данные). Количество пациентов, которые занимались обработкой пищевых продуктов, отражает количество людей, занятых в отрасли; в 2000 г. было 6,5 млн рабочих мест в сфере обслуживания продуктов питания и напитков [33], и эта отрасль является крупнейшим частным работодателем в Соединенных Штатах [35].

Большинство поставщиков пищевых продуктов с гепатитом А не передают ВГА потребителям или посетителям ресторанов, как установлено на основе данных эпиднадзора, но многие сотни работников ресторанов ежегодно болеют гепатитом А.Оценка лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов, инфицированных вирусом гепатита А, является общей задачей для многих департаментов общественного здравоохранения, а оценка потребности в постконтактной иммунопрофилактике и реализации мер контроля требует значительных затрат времени и ресурсов на уровне государственных и местных департаментов здравоохранения. В ходе ретроспективного анализа исследований лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов, инфицированных ВГА, проведенных в 1992–2000 годах в Сиэтле / округе Кинг, штат Вашингтон и штат Массачусетс, было выявлено 230 лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов, инфицированных ВГА. Из них 140 (59%) работали в то время, когда они были потенциально заразными, но только 12 (7%) были оценены как представляющие риск заражения для тех, кто ел приготовленную ими пищу; Персонал общественного здравоохранения выдал в среднем 377 доз иммуноглобулина в каждом эпизоде.Сотрудникам инфицированных лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов, давали иммуноглобулин в 121 исследовании (51%; CDC, неопубликованные данные).

Передача из-за заражения пищевых продуктов во время выращивания, сбора урожая, обработки или распределения. Вспышки гепатита А также были связаны с потреблением свежих продуктов, зараженных ВГА, во время выращивания, сбора урожая, обработки или распространения (таблица 2). Вспышки, связанные с пищевым продуктом, который был заражен до распространения, особенно сложно идентифицировать и могут иметь широкое географическое распространение.Например, замороженная клубника, зараженная вирусом гепатита А, была признана источником вспышки, охватившей не менее 262 человек в 5 штатах [39]. Низкая скорость заражения является обычным явлением, вероятно, потому, что заражение обнаруживается только в небольшой части распространяемой пищи. Дополнительные случаи можно предотвратить за счет быстрой эпидемиологической идентификации зараженного предмета, отслеживания и отзыва продукции.

Таблица 2

Характеристики избранных опубликованных вспышек пищевого гепатита А, связанных с продуктами, зараженными во время выращивания, сбора урожая или обработки.

Таблица 2

Характеристики избранных опубликованных вспышек пищевого гепатита А, связанных с продуктами, зараженными во время выращивания, сбора урожая или обработки.

Экспериментальные исследования загрязнения показывают, что физические характеристики некоторых продуктов могут способствовать передаче. Салат, морковь и фенхель погружали в воду, загрязненную ВГА, на 20 минут с последующим хранением в холодильнике; инфекционный HAV был выделен из салата в течение 9 дней после погружения, но из моркови и фенхеля он был извлечен только за 4–7 дней.Промывание уменьшило, но не устранило обнаруживаемый HAV [43]. На сегодняшний день никакие исследования не определили точку выращивания, сбора урожая или обработки, в которой происходит заражение. Продукция может быть заражена руками инфицированных HAV рабочих или детей в поле, контактом с водой, зараженной HAV, во время полива или ополаскивания после сбора, или во время этапов обработки, ведущих к упаковке. Удаление стеблей рабочими в поле во время сбора может быть потенциальным механизмом заражения клубники [38].Зеленый лук требует тщательного обращения во время сбора урожая и подготовки к упаковке и не подвергается дальнейшей обработке, пока не попадет в ресторан или дом потребителя, где его часто подают в сыром или частично приготовленном виде. Недавние крупные вспышки, связанные с импортным зеленым луком, который был заражен до прибытия в рестораны, указывают на необходимость лучшего понимания того, как происходит загрязнение свежих продуктов и почему некоторые продукты (например, клубника и зеленый лук) кажутся особенно подверженными загрязнению [42] .

Моллюски, зараженные вирусом гепатита А, были источником вспышек гепатита А пищевого происхождения, в том числе нескольких вспышек, охвативших многие тысячи случаев (таблица 3). Хотя сообщения о вспышках гепатита А, связанных с моллюсками, продолжают поступать в некоторых других странах, в последнее время в Соединенных Штатах не поступало ни одного сообщения. Факторы, способствующие заражению во время вспышек заболеваний, связанных с моллюсками, могут включать несоответствующий или незаконный промысел моллюсков вблизи известных источников сточных вод, несоответствующий сброс сточных вод с рыболовных судов или нефтяных платформ возле ложа моллюсков и использование загрязненной фекалиями воды для погружения выловленных живых моллюсков.Сообщалось также о выявлении ВГА у моллюсков, взятых из утвержденных районов США.

Таблица 3

Характеристики отдельных вспышек пищевого гепатита А, связанных с моллюсками.

Таблица 3

Характеристики отдельных вспышек пищевого гепатита А, связанных с моллюсками.

Передача в результате воздействия загрязненной воды. Вспышки гепатита А, передаваемые через воду, необычны для развитых стран.Процессы очистки и разбавления воды в муниципальных системах водоснабжения, по-видимому, достаточны для того, чтобы сделать ВГА неинфекционным, хотя никакие исследования не показали, какие конкретные процессы очистки являются наиболее эффективными. Сообщалось о вспышках гепатита А среди людей, пользующихся небольшими частными или общественными колодцами или плавательными бассейнами, и заражение соседними септическими системами считалось источником заражения [49–53]. Хотя возможность вспышек гепатита А после загрязнения сточными водами источников питьевой воды в связи с наводнением признана, в Соединенных Штатах за несколько десятилетий о таких инцидентах не сообщалось.

» data-legacy-id=»sec5″> Профилактика гепатита А

Предконтактная профилактика. Гепатит А — единственное распространенное в США заболевание пищевого происхождения, которое можно предотвратить с помощью вакцин. Вакцина против гепатита А представляет собой инактивированный препарат вируса, адаптированного к культуре клеток, который был лицензирован в 1995 году для лиц в возрасте старше 2 лет. Более 95% взрослых и детей имеют сероконверсию после однократной дозы вакцины против гепатита А, и долгосрочную защиту обеспечивает вторая (бустерная) доза, вводимая ≥6 месяцев спустя.Защитные концентрации анти-HAV можно измерить у 54–62% людей через 2 недели и у ≥90% через 4 недели после получения однократной дозы вакцины. Эффективность вакцины составляет 94–100%, а защита может сохраняться в течение 20 лет после вакцинации; бустерные дозы после первичной серии из двух доз в настоящее время не рекомендуются [10]. Недавняя вакцинация может затруднить интерпретацию результатов диагностических тестов на гепатит А, поскольку у некоторых людей вскоре после вакцинации могут быть обнаружены IgM-антитела к HAV [55].Однако при тестировании через 1 месяц после вакцинации <1% вакцинированных лиц имели обнаруживаемые IgM анти-HAV [56].

Вакцинация против гепатита А рекомендуется людям с повышенным риском гепатита А, включая мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и потребителей запрещенных наркотиков (независимо от того, вводят ли они наркотики путем инъекций или нет). Поскольку недавние поездки в страны, где инфекция ВГА является эндемической, является часто определяемым фактором риска среди пациентов в США, лица, планирующие поездки в развивающиеся страны по любой причине, частоте или продолжительности, могут получить первую дозу вакцины не менее 2–4 раз. за несколько недель до отъезда также следует сделать вакцинацию [10, 57].Люди с хроническим заболеванием печени подвержены риску более тяжелого гепатита А и также должны пройти вакцинацию. Регулярная вакцинация детей рекомендуется в штатах и ​​общинах, где постоянно высока заболеваемость гепатитом А [10].

Регулярная вакцинация всех лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов, не рекомендуется, поскольку их профессия не подвергает их повышенному риску заражения. Тем не менее, в некоторых регионах были введены местные правила, требующие доказательства вакцинации для работников пищевой промышленности или предлагающие налоговые льготы операторам общественного питания, которые предоставляют вакцину против гепатита А сотрудникам.Один экономический анализ пришел к выводу, что плановая вакцинация всех лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов, не будет экономичной с точки зрения общества или владельцев ресторанов. Затраты в экономической модели определялись текучестью кадров и небольшим процентом случаев гепатита А, которые связаны с инфицированными работниками общественного питания [58]. Другой анализ пришел к выводу, что вакцинация 100 000 работников пищевой промышленности в 10 штатах с самой высокой заболеваемостью гепатитом А будет стоить 13 969 долларов на год сохраненной жизни [59].

Работодателям, заинтересованным в снижении риска заражения гепатитом А среди сотрудников, следует сосредоточить внимание на вакцинации против гепатита А тех лиц, у которых есть факторы риска заражения, включая мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, потребителей запрещенных наркотиков и лиц, планирующих поездки в развивающиеся страны. страны [10, 57]. Работники пищевой промышленности в возрасте <19 лет, проживающие в штате или сообществе, где рекомендуется плановая детская вакцинация, имеют как показания к вакцине [10], так и потенциальный источник компенсации за вакцинацию и некоторые административные расходы (т.е., Фонд вакцины для детей).

Иммуноглобулин обеспечивает краткосрочную (1-2 месяца) защиту от гепатита А. Иммуноглобулин — это стерильный препарат концентрированных антител (иммуноглобулинов), приготовленный из объединенной плазмы человека, обработанной таким образом, чтобы инактивировать вирусы. Внутримышечный препарат (0,02 мл / кг) часто применяется у лиц, планирующих поездку в течение 2–4 недель и нуждающихся в немедленной защите, или у лиц с противопоказаниями к вакцинации [10, 57]. Иммуноглобулин также рекомендуется путешественникам в возрасте до 2 лет, для которых вакцина не лицензирована.Хотя дети этого возраста обычно имеют легкую инфекцию, они обычно служат источником инфекции для контактов, а иногда и сами болеют тяжелыми заболеваниями.

Постконтактная профилактика. Постконтактная профилактика с помощью иммуноглобулина более чем на 85% эффективна в предотвращении гепатита А при введении в течение 2 недель после контакта с HAV, но эффективность наиболее высока при введении в начале инкубационного периода [60]. Существует несколько конкретных обстоятельств, при которых показано использование постконтактной профилактики, включая использование для лиц, не имеющих иммунитета, которые имели (1) домашний или сексуальный контакт с человеком, инфицированным ВГА, в то время, когда человек, инфицированный ВГА, мог быть заразным. (я.е., от 2 недель до до 1 недели после начала заболевания) и (2), последний контакт с которым был в течение предыдущих 2 недель. Постконтактная профилактика состоит из однократного внутримышечного введения иммуноглобулина (0,02 мл / кг) [10]. Лица, получившие дозу вакцины против гепатита А ≥1 месяц назад или имеющие в анамнезе лабораторно подтвержденную инфекцию HAV, должны считаться иммунными и им не требуются иммуноглобулины. Иммуноглобулин не требуется лицам, у которых единственный контакт с человеком с гепатитом А произошел> 1 недели после начала желтухи.Работники общественного питания, больные гепатитом А, могут заражать других работников общественного питания, и иммуноглобулин следует давать всем другим работникам общественного питания в том же заведении, у которых нет доказательств предыдущей вакцинации или инфекции HAV.

Руководства CDC рекомендуют также рассмотреть вопрос о постконтактной профилактике для лиц, потребляющих пищу, приготовленную инфицированным обработчиком пищевых продуктов, если (1) работник, занимающийся обработкой пищевых продуктов, контактировал с пищей, которая не была приготовлена ​​после контакта, (2) работник, занимающийся обработкой пищевых продуктов, страдал диареей или плохо соблюдение гигиенических норм в то время, когда он или она может быть заразным, и (3) посетители могут быть идентифицированы и лечиться в течение 2 недель после их последнего контакта [10, 61].Был опубликован алгоритм определения необходимости иммунопрофилактики (рис. 3) [61]. Хотя этот алгоритм является полезной основой для оценки риска передачи инфекции от инфицированного лица, работающего с пищевыми продуктами, решения о постконтактной профилактике по-прежнему в значительной степени основываются на ретроспективных оценках гигиены и другой субъективной информации, полученной во время интервью, а также на суждениях и опыте общественности чиновники здравоохранения. Собеседование должно включать подробные открытые вопросы о должностных обязанностях, сроках работы, клинических симптомах и гигиене в период заражения.Также рекомендуется провести собеседование с руководителями и коллегами, а также осмотреть туалеты и места для приготовления пищи. Возможности постконтактной профилактики часто упускаются, либо потому, что работник, занимающийся обработкой пищевых продуктов, не получил диагноз инфекции HAV до тех пор, пока не произошла передача его клиентам, либо работник, занимающийся обработкой пищевых продуктов с гепатитом А, не был уведомлен в местные органы здравоохранения, либо сообщил о том, что обработал пищу. практика неверно показала, что риск передачи патронам был низким.Постконтактную профилактику не следует проводить людям, подвергшимся воздействию, после того, как случаи заболевания начали возникать, потому что 2-недельный период, в течение которого иммуноглобулин эффективен, уже пройдут, если не будут выявлены другие инфицированные лица, работающие с пищевыми продуктами, с более поздними проявлениями.

Рисунок 3

Алгоритм определения потребности в иммунопрофилактике после контакта с пищей, приготовленной продавцом пищевых продуктов с гепатитом А. Рассмотрите вакцину против гепатита А в дополнение к иммуноглобулину (IG) для людей с другими факторами риска гепатита А.Оценка гигиены субъективна; Посещение участка обработки пищевых продуктов и интервью с инфицированным специалистом по обработке пищевых продуктов, коллегами и руководителями часто бывает полезным. Факторы, которые следует учитывать, включают самооценку обработчика пищевых продуктов, оценки, полученные от руководителей или коллег, было ли у обработчика пищевых продуктов испражнения (особенно диарея) во время работы, наличие заболеваний, которые могут затруднить соблюдение гигиены, использование перчаток, доступность о функционирующих помещениях для мытья рук, обучении по вопросам гигиены и предыдущей оценке санитарных практик в учреждении, где работает инфицированный работник, работающий с пищевыми продуктами.По материалам [61]. anti-HAV, антитела к вирусу гепатита А.

Рисунок 3

Алгоритм определения потребности в иммунопрофилактике после контакта с пищей, приготовленной продавцом пищевых продуктов с гепатитом А. Рассмотрите вакцину против гепатита А в дополнение к иммуноглобулину (IG) для людей с другими факторами риска гепатита А. Гигиенические оценки субъективны ; Посещение участка обработки пищевых продуктов и интервью с инфицированным специалистом по обработке пищевых продуктов, коллегами и руководителями часто бывает полезным. Факторы, которые следует учитывать, включают самооценку обработчика пищевых продуктов, оценки, полученные от руководителей или коллег, было ли у обработчика пищевых продуктов испражнения (особенно диарея) во время работы, наличие заболеваний, которые могут затруднить соблюдение гигиены, использование перчаток, доступность о функционирующих помещениях для мытья рук, обучении по вопросам гигиены и предыдущей оценке санитарных практик в учреждении, где работает инфицированный работник, работающий с пищевыми продуктами.По материалам [61]. anti-HAV, антитела к вирусу гепатита А.

Вакцина против гепатита А также использовалась для постконтактной профилактики [62]. Однако эффективность постконтактной профилактики с использованием вакцины против гепатита А не сравнивалась напрямую с иммуноглобулином в контролируемых клинических испытаниях, и иммуноглобулин остается рекомендуемым выбором для постконтактной профилактики в США [10]. Вакцину против гепатита А можно вводить одновременно (но в другом анатомическом месте) с иммуноглобулином, и лица, подвергшиеся воздействию, у которых есть показания к вакцинации, должны получать обе вакцины [10].

» data-legacy-id=»sec7″> Дезинфекция потенциально загрязненных пищевых продуктов

Разработка процедур дезинфекции продуктов или моллюсков была затруднена из-за технических трудностей, связанных с обнаружением инфекционного ВГА в пищевых продуктах.Анализы на клеточных культурах могут указывать на наличие инфекционного ВГА, но они дороги и требуют нескольких дней для проведения. Вирус дикого типа нелегко обнаружить, потому что он обычно не является цитопатическим. Протоколы ОТ-ПЦР могут обнаруживать вирусные частицы быстрее, но не позволяют легко отличить инфекционный вирус от неинфекционной РНК ВГА, а разнообразие ингибиторов ПЦР, присутствующих в пищевых продуктах, требует разработки протоколов для конкретных пищевых продуктов. Необходимы специальные методы для обнаружения энтеральных вирусов, таких как HAV, потому что вода и моллюски с низким количеством колиформных бактерий (обычно используемые в качестве меры фекального загрязнения), как было показано, содержат жизнеспособный HAV [68], а вспышки гепатита A, связанные с Сообщалось о моллюсках, выловленных в водах, где количество фекальных колиформ было в допустимых пределах [69].Несмотря на эти проблемы, разрабатываются методы обнаружения ВГА на некоторых типах продуктов [43, 70], в моллюсках [68, 71] и в воде [54].

Эффективность различных методов дезинфекции в снижении заражения ВГА свежих фруктов и овощей является областью активных исследований. Предварительные результаты показывают, что методы дезинфекции, которые потенциально применимы для производства, включая хлорированную воду [72], гидростатическое давление [73] и тепло [74], эффективны для снижения или устранения инфекционности ВГА; однако адаптация этих методов для использования на коммерчески распространяемой продукции потребует дальнейшего совершенствования.

Кроме тщательного приготовления, надежных методов дезинфекции моллюсков не существует. Моллюсков обычно готовят до тех пор, пока они не откроются, что может происходить при температуре до 70 ° C [75]. Приготовление на пару или кипячение моллюсков, все еще находящихся в панцире менее 2 минут, может не полностью инактивировать ВГА [76]. У моллюсков концентрация ВГА в 100 раз выше, чем в окружающей воде [77], и ВГА был обнаружен у моллюсков, мидий и устриц, собранных в районах, связанных со вспышками гепатита А [43, 47].Очистка (помещение собранных живых моллюсков в чистую воду, чтобы способствовать очищению желудочно-кишечного содержимого) на срок до 1 недели снижает, но не устраняет ВГА, который был поглощен моллюсками [77]. Если во время очистки используется вода, загрязненная HAV, она может даже привести к заражению HAV ранее незагрязненных моллюсков.

Снижение заражения пищевых продуктов ВГА должно быть возможным с использованием таких подходов, как системы анализа рисков и критических контрольных точек (HACCP), аналогичные тем, которые рекомендованы для снижения заражения другими патогенами пищевого происхождения [78].Руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) по повышению безопасности пищевых продуктов можно найти на веб-сайте FDA (http://www.foodsafety.gov/~dms/fs-toc.html#specific) [79]. Определение конкретных критических точек заражения гепатитом А потребует лучшего понимания того, как и когда происходит заражение. Эффективность различных химикатов или процессов мытья при дезинфекции свежих фруктов, овощей и моллюсков необходимо будет рассматривать в контексте необходимости сохранения товарного вида и качества (например,г., консистенция, вкус и запах) продуктов.

«> Благодарности

Благодарю Бет Белл за полезные предложения и критический обзор; Лин Финелли за предоставление данных наблюдения; Эллен Гулд, Пэт Клудт и Белу Матиас из Министерства здравоохранения Массачусетса и Часу ДеБолту и Джеффу Дачину из Министерства здравоохранения Сиэтла и округа Кинг за сбор и обобщение их данных о недавних исследованиях пищевого происхождения; и Кэти Боаз за анализ данных исследований пищевого происхождения.

Пассивная иммунопрофилактика гриппа широкого спектра действия

Грипп — это постоянная проблема, от которой ежегодно страдают миллионы людей и которая постоянно угрожает разрушительными пандемиями. Активная профилактика путем вакцинации против вируса гриппа в настоящее время является основной контрмерой, дополненной противовирусными препаратами.Однако к недостаткам этой стратегии относятся влияние антигенного дрейфа, требующее постоянного обновления состава вакцинного штамма, и возникающая устойчивость к противовирусным препаратам. Большой интерес представляет разработка других вариантов профилактики гриппа, особенно с использованием агентов широкого действия, способных обеспечить защиту в период между началом пандемии и разработкой штаммоспецифической вакцины. Использование посредников широкого спектра действия могло бы обеспечить защиту баррикад на ранней критической фазе вспышек вируса гриппа.Пассивный иммунитет может обеспечить немедленный противовирусный эффект, подавляя репликацию вируса, уменьшая распространение вируса и тем самым защищая уязвимые группы населения в случае надвигающейся пандемии гриппа. Здесь мы рассматриваем варианты пассивной профилактики гриппа широкого спектра действия с упором на использование естественных защитных механизмов хозяина, включая интерфероны и антитела.

1. Введение

Сезонный грипп вызывает серьезное бремя болезней, особенно у детей и пожилых людей, с необходимостью разработки ежегодных вакцин на основе прогнозируемых циркулирующих штаммов из-за антигенного дрейфа вируса.Кроме того, недавно появившиеся новые вирусы гриппа А представляют собой серьезную угрозу пандемии с потенциально разрушительными последствиями [1]. Более того, поскольку вакцины против пандемического штамма требуют времени для разработки и внедрения, репликация и распространение вируса изначально не контролируются, что позволяет вспышке набирать силу. В настоящее время для борьбы с гриппом используются вакцины и противовирусные препараты, но возникающая устойчивость вируса к этим мерам имеет ограничения. Более того, поскольку запасы противовирусных препаратов не могут быть достаточными для глобального предложения, необходимо срочно рассмотреть альтернативные меры контроля.Возможное решение заключается в разработке универсальной вакцины на основе консервативных вирусных эпитопов, которая индуцирует перекрестно-реактивные антитела, которые нейтрализуют вариантные вирусы из подтипа и защищают от гетерологичных вирусов. Таким образом, несмотря на то, что существующие вакцины неадекватны для перекрестной защиты, а универсальная вакцина может быть труднодостижимой, уместно и своевременно рассмотреть другие возможные варианты широкого спектра, особенно в связи с появлением различных подтипов вирусов, которые ранее не встречались у людей, и имеют пандемию. потенциал.В этом обзоре мы обсуждаем варианты контроля широкого спектра с упором на использование силы естественного иммунитета с помощью нейтрализующих антител.

2. Грипп

Эффективная пассивная защита широкого спектра действия на ранней стадии эпидемии может создать преграду для воздействия вируса, особенно в период между идентификацией вируса и активным иммунитетом, индуцированным вакциной. Как следствие, раннее вмешательство с пассивной профилактикой может революционизировать варианты борьбы с гриппом с потенциальным воздействием на готовность к сезонному и пандемическому гриппу.Вирусы гриппа A (h2N1 и h4N2) и гриппа B вызывают сезонные заболевания в зимние месяцы обоих полушарий, от 250 000–500 000 смертей ежегодно [2]. Хотя естественным животным-резервуаром вирусов гриппа A являются водные кулики, недавно появились вирусы птичьего гриппа с высокой патогенностью (ВПГП) с высоким уровнем смертности среди домашних птиц, а некоторые виды переходят в организм человека, с двойным сродством связывания HA для 2,3-связанных и 2,6-связанные рецепторы сиаловой кислоты, преимущественно обнаруживаемые у видов птиц и человека, соответственно [3], что позволяет повысить инфекционность вирусов птиц в дыхательных путях человека.Показатели смертности от HPAI H5N1, распространяющегося по всей Евразии, и от недавно появившегося вируса H7N9 в Китае составляют около 60% и 30% соответственно для зарегистрированных случаев заражения людей [4, 5]. В настоящее время передача этих вирусов от человека человеку относительно редка. Смежные факторы для разработки вакцины против вируса птичьего гриппа включают генную инженерию вируса для лучшего роста яиц, более низкую иммуногенность, чем у людей подтипов сезонного гриппа h2 и h4, и необходимость использования более высоких доз и / или адъювантов для повышения эффективности.

С начала 20 века произошло четыре пандемии, самая серьезная из которых произошла в 1918 году из-за пандемии испанского гриппа, в результате которой, по оценкам, погибло 50 миллионов человек [6]. Недавно появились новые вирусы h2N1, вызвавшие пандемию в 2009 году из-за естественного реассортантного вируса свиного гриппа A, который отличался от вируса h2N1, который циркулировал с вирусами h4N2 с 1977 года [7]. В лаборатории были созданы реассортантные вирусы для исследования их передачи и вирулентности, при этом один вирус обладает геном H5 HA, полученным из вируса HPAI H5N1, в сочетании с оставшимися семью сегментами гена из пандемического вируса h2N1 2009 года, демонстрируя большую вирулентность, чем HPAI H5N1 с потенциал увеличения передачи от млекопитающих [8].Таким образом, мы не можем довольствоваться сохраняющейся угрозой пандемии со стороны таких новых появляющихся патогенных вирусов гриппа с увеличением передачи среди млекопитающих.

Поскольку репликация вируса гриппа также ухудшает мукоцилиарный клиренс, повышается восприимчивость к бактериальным суперинфекциям, которые часто могут быть фатальными (см. Обзор [9]). Кроме того, иммунная дисфункция у лиц, склонных к респираторным заболеваниям с чрезмерной стимуляцией цитокинов в дыхательных путях во время инфицирования вирусом гриппа, может быстро прогрессировать до пневмонии с острым смертельным поражением легких [10–12].Таким образом, эффективные стратегии борьбы с пандемиями гриппа катастрофических масштабов включают в себя как формирование иммунитета широкого спектра действия, так и защиту от иммунопатологии, тем самым снижая риск тяжелых осложнений, связанных с заболеванием, и снижая как заболеваемость, так и смертность.

3. Вакцины

В настоящее время борьба с гриппом требует эффективной вакцинации. Обновленные вакцины с сопоставлением штаммов разрабатываются на ежегодной основе, для чего требуется подготовка семян вируса, полученная путем пересортировки или обратной генетики для размножения в яйцах или культивируемых клетках [13].Вакцины на основе рекомбинантных ДНК и плазмид и вирусоподобных частиц являются альтернативой [14] лицензированным в настоящее время инактивированным и живым ослабленным вакцинам (адаптированным к холоду и чувствительным к температуре вирусам) [15] и рекомбинантным белкам [16]. Гетеросубтипический иммунитет обеспечивается множеством экспериментальных вакцин, включая белок внеклеточного домена (M2) [17] и цельный вирус, инактивированный формалином [18]. Тем не менее, такие современные вакцины будут иметь узкую вирусную специфичность, отложенную доступность и ограниченную способность удовлетворить глобальный спрос во время пандемической ситуации.Универсальные противогриппозные вакцины, которые нацелены на инвариантные области вируса и вызывают эффективные широко нейтрализующие иммунные ответы, потенциально могут обеспечить более эффективное противовирусное покрытие, но поиск подходящего иммуногена является серьезной проблемой, которая находится в стадии интенсивных исследований. Еще одним ограничением является эффективность, поскольку индуцированные вакциной ответы В-клеток на консервативные области вирусного белка НА обычно имеют низкую частоту и вызывают слабые ответы антител [19].

4. Противовирусные препараты

Ингибиторы нейраминидазы, хотя и обладают сильным действием в отношении инактивации репликации вируса, показали ограниченную эффективность при использовании по истечении 48 часов после заражения из-за высоких титров вируса и требуют регулярного дозирования тем, кто подвергается риску заражения во время вспышки вируса. .Кроме ингибиторов NA (занамивир и осельтамивир) использовались другие противовирусные препараты, которые блокируют канал M2-иона (адамантаны); однако предпандемическое накопление таких противовирусных препаратов правительствами было пересмотрено как плохая стратегия против появляющейся устойчивости к вирусам (см. обзор [20]). Противовирусная разработка нацелена на специфические, содержащие олигосахариды сайты на оболочечных вирусах (циановирин) [21], вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (фавипиравир) [22] и их возможную комбинацию, нацеленную на разные стадии цикла репликации вируса в синергетическом терапевтическом подходе [23]. ].Инновационные препараты могут предложить будущие клинические преимущества, включая (DAS181), который опосредует отщепление сиаловой кислоты от гликановых рецепторов хозяина [24], β -дефенсины и противовирусные пептиды, предотвращающие проникновение вирионов [25], лиганд TLR3 (PIKA), способствующий созреванию DC [26], антагонисты TLR4 (эриторан), которые блокируют каскады цитокинов [27], активацию врожденного иммунитета лекарственными средствами на основе нуклеиновых кислот (PolyIC, CpG) [28] и миРНК, нацеленную на консервативные последовательности вирусной РНК [29]. Более того, оболочечные нейтрализующие соединения вирусов (полифенолы), содержащиеся в гранатовом соке [30] и зеленом чае [31], и даже пептид яда скорпиона [32] обещают быть независимыми от противовирусной активности в отношении разнообразия штаммов.

5. Врожденные интерфероны

Врожденные интерфероны представляют собой мощные плейотропные цитокины, которые могут стимулировать клетки к индуцированию антивирусного состояния через пути передачи сигнала, активирующие транскрипцию определенных подмножеств генов. Молекулы IFN состоят из белков нескольких подтипов, принадлежащих к семействам типов I, II и III, и играют важную роль в ранней защите хозяина от вирусных инфекций благодаря своим разнообразным противовирусным и иммуномодулирующим свойствам (рис. 1). IFN-α / β лучше всего охарактеризованы из семейства IFN типа I, которое состоит из IFN-α (1–14 подтипов), бета, тау, эпсилон, омега и многих других.Однако вирусы гриппа могут частично уклоняться от врожденного иммунитета через неструктурный белок (NS-) 1, нацеленный на регуляторный фактор интерферона (IRF-) 3, блокируя активность промотора IFN и противодействуя эндогенным путям IFN [40].


IFN [41] или IFN-индуцируемые белки (виперин) [42] обеспечивают защиту широкого спектра действия от вирусов гриппа А. Было показано, что IFN активируют транскрипцию примерно 2000 IFN-стимулированных генов (ISG) [33] с гетерогенной противовирусной активностью в клетках млекопитающих [34].Основные антивирусные состояния индуцируются РНКазой , ингибирующей репликацию вирусной нуклеиновой кислоты [35], 2-5OAS , блокирующей трансляцию вирусного белка [36], и Mx , отменяющей образование вирусных рибонуклеопротеинов [37]. IFN могут также влиять на пролиферацию, дифференцировку, созревание, миграцию и выживаемость иммунных клеток. IFNs организуют нисходящие адаптивные иммунные ответы, активируя B-клетки для переключения секреции антител и стимулируя пролиферацию и выживание T-клеток для поддержания памяти T-клеток.Хотя каждый белок семейства IFN типа I связывает один тип рецептора клеточной поверхности (IFNAR), сродство связывания и нижестоящие сигнальные пути различаются, что приводит к активации подмножеств ISG под влиянием вируса и типа клеток [38].

IFN используются для клинической терапии различных инфекций и заболеваний. Хотя терапия IFN преимущественно использует IFN-α2, другие подтипы могут быть более или менее эффективными, в зависимости от вируса и типа клеток [39]. Различная эффективность была обнаружена для отдельных подтипов IFN на мышиных моделях гриппа, причем подтипы IFN-α5 и IFN-α6 более эффективны, чем IFN-α1, в снижении титров вируса гриппа h2N1 в легких [43].Подтип IFN- β также защищает от h2N1, вызывая легочный ответ типа Th2 после 8-го дня, который обычно переключается на Th3 с эозинофилией / нейтрофилией во время естественной инфекции [44].

Введение IFN часто осуществляется с помощью болюсных инъекций, что может иметь побочные эффекты, включая тяжелое гриппоподобное заболевание с утомляемостью и депрессией [45]. Интраназальные инстилляции IFN в слизистую дыхательных путей могут защитить восприимчивые альвеолярные эпителиальные клетки типа II от инфекции вирусом гриппа, но в доклинических исследованиях показали различную эффективность [46].Вопросы, которые все еще требуют адекватного ответа, — это время, способ введения и дозировка схем ИФН для эффективного прикрытия в качестве меры защиты от гриппа. Важно отметить, что экзогенный IFN не может быть иммуногенным; в противном случае развиваются нейтрализующие реакции антител, что делает лечение неэффективным [47]. В попытке преодолеть неблагоприятные побочные эффекты с помощью существующих режимов лечения IFN-α было проведено недавнее клиническое исследование по изучению применения низких доз перорального профилактического средства IFN-α, но оно было сочтено неэффективным для защиты от острых респираторных заболеваний во время пандемии гриппа 2009 г. [ 48].

Совсем недавно было открыто семейство IFN-лямбда III типа ( λ -1-3), и было обнаружено, что они вызывают аналогичные противовирусные эффекты IFN типа I, за исключением их клеточного ограничения и передачи сигналов, главным образом в эпителиальных клетках и гепатоцитах [ 49, 50]. Хотя эти IL-10-подобные цитокины связывают рецепторы, отличные от IFN типа I, большинство клеток в организме могут продуцировать оба типа IFN, которые индуцируются активацией TLR и внутренними сенсорами, такими как RIG-I и MDA5. Было показано, что как IFN-α / β , так и IFN- λ важны для борьбы с гриппом на экспериментальных моделях животных, использующих мышей с двойным нокаутом рецепторов [51].Парадоксально, но IFN могут уменьшать или усиливать воспалительные состояния [52], и поэтому их повторное применение в дыхательных путях требует рассмотрения в клинических испытаниях. Важно отметить, что нерегулируемые уровни белка IFN могут усугубить воспаление легких и иммунопатологию [53]. Регулирование путей IFN является сложным, опосредованным плотностью рецепторов, аффинностью связывания, фосфорилированием и мультимеризацией STAT, транскрипцией ISG и регуляторными петлями обратной связи. Если не использовать улучшенный режим безопасности, клинические исследования с использованием IFN типа I и типа III, по-видимому, демонстрируют ограниченный потенциал для профилактики гриппа и не подходят для долгосрочной защиты слизистой оболочки дыхательных путей.Дальнейшие ограничения способности продуцировать экзогенный IFN и видоспецифичность передачи сигналов IFN могут быть недостатками в борьбе с пандемией.

6. Нейтрализующие антитела

Стимуляция поликлональных В-клеток может генерировать пулы циркулирующих антител с реактивностью множественных эпитопов, индуцированной вакцинацией или естественным заражением вирусом гриппа. Антитела, блокирующие связывание вирусных белков НА с рецепторами клеточной поверхности, напрямую нейтрализуют вирус и предотвращают проникновение вируса. Как только цикл вирусной инфекции прерывается такими гуморальными иммунными ответами, распространение вируса на соседние клетки замедляется, выделение вируса снижается и инфекция устраняется за счет комбинированного ответа антител и эффекторных Т-клеток [54], подробно рассмотрено в другом месте [54]. 55].Важно отметить, что производство высокофункциональных нейтрализующих антител против эпитопов НА вирусов гриппа, даже на номинальных уровнях, является относительным коррелятом защиты [56] (Рисунок 2). Когнитивные сигналы и секретируемые факторы активированными CD4 + Т-хелперами также активируют В-клетки, чтобы секретировать вирусспецифические антитела. Клетки, секретирующие экстрафолликулярные антитела, которые в основном продуцируют ранние IgM, регулируются цитокинами IFN и IL-12 типа I, тогда как врожденные факторы хозяина влияют на зрелые B-клетки посредством процесса переключения классов для производства IgG во время инфекции вирусом гриппа [57] .В-клетки памяти и секретирующие антитела клетки, сформированные в зародышевых центрах, могут продуцировать вирус-специфические антитела в ответ на вторичную вирусную инфекцию [58]. Трехвалентные инактивированные и живые аттенуированные вакцины преимущественно вызывают гуморальные ответы с нейтрализующими антителами, направленными против домена глобулярной головки НА, которые блокируют специфическое связывание вируса, тем самым подавляя проникновение вируса. Однако эффективность таких специфичностей антител против вариабельных вирусных последовательностей может быть ограничена из-за высокой скорости мутаций в головном домене НА.


7. Иммунопрофилактика на основе пассивных антител

В настоящее время возобновился интерес к пассивному иммунитету, опосредованному нейтрализующими антителами, для защиты от гриппа [59–62]. Сообщалось, что сыворотка выздоравливающих выживших после пандемии испанского гриппа h2N1 снижает уровень смертности [63], а лечение плазмой выздоравливающих считалось эффективным для людей, инфицированных H5N1, в Китае [64] и пандемии h2N1 в Гонконге [65]. Примечательно, что даже относительно низкий титр антител против НА в плазме выздоравливающих (титр HAI 128) защищал 100% хорьков от смертельной инфекции вируса HPAI H5N1 при пассивном переносе за 24 часа до заражения вирусом [66].

Было обнаружено, что интраназальная доставка бычьего IgG, полученного из молозива, обеспечивает пассивную профилактику гриппа у мышей, когда специфичность антител и контрольного вируса совпадала по штамму [67]. Более широкая эффективность антител с нейтрализующей способностью может быть достигнута с помощью смеси специфичностей поликлональных антител, повышенных против поливалентных вакцин НА. Альтернативно, широко нейтрализующие антитела к консервативным областям НА, способные нейтрализовать различные штаммы внутри подтипа и группы или между группами и типами вирусов гриппа, могут быть эффективными в качестве промежуточной профилактической терапии.Было показано, что в дополнение к антителам к HA против головы, некоторые антитела к HA, препятствующие слиянию, блокируют слияние [68] и способствуют антителозависимой клеточной цитотоксичности инфицированных клеток с широкой нейтрализующей способностью [69]. Поскольку рутинные анализы ингибирования гемагглютинации не выявляют антитела против стеблей, открытие и потенциал HA-специфических антител в течение некоторого времени оставались в значительной степени неизвестными [70]. Преимущество перед антителами к головке HA, которые склонны к избеганию мутаций, состоит в том, что определенные антитела антистолкновения менее чувствительны к мутациям, поскольку эпитопы стебля в проксимальной области мембраны имеют решающее значение для функционирования вируса [71].Вместо того, чтобы пытаться напрямую индуцировать такие широко нейтрализующие антитела у людей с помощью вакцинации, которая ограничивается поиском подходящего иммуногена с одобренными адъювантами, такие антитела могут более практично и эффективно генерироваться у наивных донорских животных с оптимальными протоколами вакцинации для профилактики у людей. Однако знания о защитном покрытии, дозировке и способе введения таких антител необходимо получить в ходе дальнейших исследований.

Моноклональные нейтрализующие антитела, перекрестно защищающие от штаммов вирусов гриппа h2, h3, H5, H6 и H9, были выделены из В-клеток памяти IgM + человека [72].Установлено, что человеческие моноклональные антитела обладают широким спектром профилактической эффективности против вирусов гриппа HPAI H5N1 у мышей и хорьков [73, 74]. Воспоминания о прошлом контакте со штаммами вируса гриппа h2N1 также проявлялись в гетеровариантном иммунитете людей старше 30 лет, а не людей моложе во время пандемии h2N1 в 2009 году [75]. Различные моноклональные антитела IgG против эпитопов НА были исследованы для профилактики широкого спектра действия у мышей и их эффективность по сравнению с противовирусными препаратами, амантадином, осельтамивиром и занамивиром [76].Использование гуманизированных и химерных вирус-специфичных моноклональных антител [77] и Fab-фрагментов было исследовано в последние годы для обхода проблем иммуногенности и решения вопроса о пригодности таких антител для пассивной профилактики широкого спектра действия; однако их разработка и поставка могут оказаться непрактичными и экономически неэффективными в борьбе с пандемией гриппа. Более того, оптимальная доза и способ доставки препарата одиночного моноклонального антитела к стеблевому домену являются проблемами, поскольку для парентеральной доставки требуются гораздо более высокие титры, чем для интраназальной доставки [78].

Поликлональные антитела с высокой аффинностью, нацеленные на множественные эпитопы вирусного белка НА, в настоящее время активно исследуются для борьбы с гриппом. Было показано, что антитела IgG играют важную роль в защите хорьков от гомологичных и гетерологичных вирусов гриппа H5N1 [79]. Как упоминалось ранее, выбранные области головного и стеблевого доменов молекулы НА являются высококонсервативными и могут вызывать перекрестные защитные ответы антител, хотя и неоптимальные. Поскольку головка НА является иммунодоминантной, стеблевые антигены обладают относительно низкой иммуногенностью и не стимулируют большие количества высокореактивных антител с помощью классических схем вакцинации.Однако широко нейтрализующие высокоаффинные антитела потенциально могут быть получены у животных с иммунными манипуляциями с использованием модифицированных схем вакцинации и лучших адъювантов, чем те, которые лицензированы для использования человеком [80]. Вакцинация наивных животных для генерации гетерологичных поликлональных антител имеет преимущества в нацеливании на ответы на потенциальные ключевые эпитопы, поскольку уже существующие В-клетки памяти со специфичностью к другим иммунодоминантным эпитопам не присутствуют, чтобы победить наивные В-клетки. Например, было обнаружено, что стратегии первичной бустерной вакцинации увеличивают титры нейтрализующих антител в 30-50 раз и снижают вирусную нагрузку в легких на 2 log [81–83], увеличивая количество и разнообразие активированных HA-специфичных CD4 + клонов Т-клеток.

Хотя универсальная вакцинация людей является конечной целью [84, 85], широкая нейтрализация антител, вырабатываемых крупным животным-донором, с помощью стратегических режимов вакцинации может быть полезна в качестве временной терапии от гриппа. Гетерологичные антитела можно пассивно вводить интраназальным путем для обеспечения немедленной защиты слизистой оболочки дыхательных путей. Интраназальная доставка широко нейтрализующих антител была исследована на мышах, обеспечивающих защиту [86–89], и требует дальнейших исследований на доклинических моделях.Вакцинация крупных жвачных животных, таких как дойные коровы, в настоящее время рассматривается и может стать основным источником нейтрализующих антител молочного происхождения для клинических испытаний. Очевидно, что в будущих исследованиях профилактики гриппа на основе антистолковых антител HA необходимо ответить на многие вопросы, оставшиеся без ответа, относительно эффективности способов введения, дозировки, времени и иммунной памяти для повторного воздействия.

8. Контроль над пандемией

Несмотря на современные достижения в технологии вакцин с доступностью противовирусных препаратов и антибиотиков и улучшенным глобальным эпиднадзором за вирусом гриппа, современная пандемия может иметь худший сценарий, чем тот, который произошел в 1918 году [90].Эти факторы усугубляются гражданскими беспорядками и плохой медицинской инфраструктурой в перенаселенных развивающихся странах, которые, вероятно, станут эпицентром новых вспышек вируса гриппа. Ясно, что вмешательство должно быть ранним, эффективным и надежным, чтобы снизить заболеваемость и смертность (рис. 3). Пассивный иммунитет на основе антител — это мощная профилактическая стратегия борьбы с пандемией гриппа, снижающая риск распространения вируса среди населения. В идеале терапию на основе антител можно проводить самостоятельно, с помощью ингалятора или интраназального спрея для защиты дыхательных путей во время первой волны пандемии.Инфраструктура молочной промышленности в некоторых странах (например, в Австралии) дает возможность для массового производства антител у крупных жвачных животных. Можно предположить, что если разовая доза мощных широко нейтрализующих антител в 50 мг может быть эффективной в течение 7 дней, то для покрытия в течение 3 месяцев потребуется 12 доз, которые, возможно, можно было бы распределить среди семей и ввести самостоятельно. Предполагая, что средний годовой надой молока составляет 6000 л / корову, вполне реально, что на одну корову может производиться примерно 6 кг иммуноглобулина (10 000 доз).В дополнение к тем, кто чувствителен и подвержен высокому риску заражения, вариант иммунопрофилактики также будет особенно важен для тех, кто ранее был вакцинирован против сезонного гриппа и может не реагировать на вакцинацию против пандемического гриппа из-за временного противовирусного состояния, недавно названного врожденным импринтингом [ 91]. Иммунотерапия на основе моноклональных антител с широкими нейтрализующими свойствами и универсальные противогриппозные вакцины перспективны для профилактики гриппа, обеспечивая защиту слизистой оболочки дыхательных путей (обзор см. В [92]).Интерес к иммунотерапии на основе поликлональных антител недавно возродился благодаря исследованию, показывающему нейтрализующую эффективность антистолковых антител с новыми механизмами действия на модели хорьков [93].


Перспективы производства массовых запасов антител у крупных производственных животных представляют собой стратегический подход, который может вызвать более устойчивый ответ антител у животного-донора, который может передаваться пассивно, чем тот, который непосредственно вызван естественной вирусной инфекцией или в настоящее время лицензированные вакцины и адъюванты для использования на людях.В качестве альтернативы производству антител на животных, экспрессия терапевтических антител в растениях табака также недавно вызвала интерес для лечения текущей вспышки вируса Эбола в Западной Африке [94], хотя масштабирование для адекватных поставок может быть ограничением. На доклинической модели мы исследовали интраназальную доставку поликлональных антител жвачных животных для защиты слизистой оболочки дыхательных путей мышей от заражения вирусом гриппа h2N1 [95]. Мы обнаружили, что экзогенный IgG, полученный от овцы, иммунизированной h2N1, в качестве модельного жвачного животного защищал мышей от заражения вирусом.Защита была Fc-независимой, была эффективной за 3 дня до воздействия вируса и в значительной степени предотвращала инфекцию в легких и сохраняла нормальную архитектуру легких. Преимущество интраназального введения заключается в прямой неинвазивной доставке антител в просвет слизистой оболочки дыхательных путей, тогда как при естественной вирусной инфекции гриппа присутствие IgG в дыхательных путях происходит из циркулирующих антител путем транссудации с IgM и IgA, транспортируемыми через эпителий. к просвету. Исследования изотипов и подклассов антистолкных антител, полученных у иммунизированных донорских животных, необходимы для повышения знаний об оптимальной эффективности и перекрестной защите от клад, охватывающих типы вирусов h2, h4, H7 и H9.

9. Заключение

Стратегии противовирусной профилактики для борьбы с вновь появляющимися или повторно появившимися штаммами вируса гриппа с пандемическим потенциалом имеют первостепенное значение. Несмотря на то, что прилагаются интенсивные усилия для удовлетворения насущной потребности в универсальной вакцине, вызывающей долговременный иммунитет, пассивная иммунопрофилактика будет иметь преимущества в виде немедленной краткосрочной защиты, особенно для пожилых и очень молодых людей, которые имеют более слабый ответ антител на вакцинация. Контроль гриппа с помощью противовирусных препаратов снижает риск осложнений [96], но может развиться лекарственная устойчивость, и адамантаны больше не рекомендуются для использования [20].Кроме того, экономически эффективное ведение в условиях ограниченных ресурсов проблематично во многих эндемичных регионах, особенно в Юго-Восточной Азии. Иммунопрофилактика широкого спектра действия обещает стать эффективной мерой борьбы с гриппом в будущем. Получение широко нейтрализующих антител у наивных животных-доноров потенциально недорого и не зависит от иммунной памяти хозяина к вирусам гриппа, где доминантные ответы HA-специфических В-клеток памяти часто индуцируются вакцинацией или естественной инфекцией — феномен, впервые описанный как изначальный антигенный грех [ 97, 98].В заключение, серьезные опасения могут быть смягчены путем пассивной иммунопрофилактики с использованием широко нейтрализующих антител, которые обеспечивают универсальный охват против множества вирусов гриппа, обеспечивая временный вариант борьбы с пандемическим гриппом.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарность

Авторы благодарят Филипа Стамблза за содержательные обсуждения.

Постконтактная иммунопрофилактика первичных изолятов антителом к ​​рецепторному комплексу ВИЧ

Реферат

мАт B4 представляет собой моноклональное антитело, направленное против рецепторного комплекса ВИЧ.Антитело обладало широкой нейтрализующей активностью против ВИЧ и обеспечивало постконтактную профилактику hu-лейкоцитов периферической крови (PBL) — мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и шимпанзе. B4 распознает комплексный рецепторный сайт для ВИЧ на поверхности Т-клеток, который включает CD4, и на него также может влиять взаимодействие с корецепторами ВИЧ. mAb B4 преимущественно нейтрализовало первичные изоляты ВИЧ-1 по сравнению со штаммами, адаптированными к линии Т-клеток, включая синцитий-индуцирующий и несинцитий-индуцирующий фенотипы, представителей подтипа ВИЧ-1 AG, ​​а также ВИЧ-2, вируса иммунодефицита обезьян и химерный вирус иммунодефицита обезьян / человека (SHIV).Нейтрализация была продемонстрирована как в до-, так и в постинфекционных моделях. Введение mAb B4 после инфекционного заражения полностью прервало инфицирование мышей с hu-PBL-тяжелым комбинированным иммунодефицитом ВИЧ-1, выращенным на PBL, и инфицирование шимпанзе адаптированным к шимпанзе ВИЧ-1. Этот способ защиты предполагает, что антитело против рецептора ВИЧ эффективно для профилактики после контакта с ВИЧ и для предотвращения передачи инфекции от матери, а также может быть эффективным антиретровирусным средством для лечения.

Прогрессу в области нейтрализующих антител к ВИЧ для пассивной иммунотерапии препятствует относительная устойчивость большинства первичных изолятов ВИЧ к нейтрализации антителами против ВИЧ. Сыворотки инфицированных людей обычно обладают нейтрализующей активностью в отношении изолятов ВИЧ-1, адаптированных к Т-клеточной линии (TCLA), таких как IIIB / LAI и MN, но эти сыворотки лишь изредка показывают сильную нейтрализацию первичных изолятов (1–4). Более того, большинство первичных изолятов устойчивы к нейтрализации антителами, индуцированными у добровольцев вакцинами-кандидатами из конвертов (4–6).Переменная чувствительность к нейтрализации также остается препятствием для разработки противовирусных антител и вакцинации против вирусов с мировой эффективностью (1, 3, 7). Таким образом, нацеливание антител на сайт клетки-хозяина, а не на вирус, может способствовать как иммунопрофилактике, так и разработке вакцины, позволяя избежать необходимости того, чтобы антитела действовали непосредственно на устойчивые к нейтрализации фенотипы и противостояли изменчивости вирусной оболочки.

Клеточно-направленный подход к защите от воздействия ВИЧ был предложен на основании способности определенных моноклональных антител (mAb) к CD4 блокировать инфекцию.MAb Leu3A против CD4 блокировало инфицирование культур клеток первичными изолятами (8), а mAb P1 со специфичностью, сходной со специфичностью Leu3A, широко подавляло первичные изоляты подтипов A, B, C, D и E (9). Однако рецептор in situ для ВИЧ представляет собой конформационный комплекс клеточной мембраны и CD4, тесно связанный с хемокиновым рецептором в качестве корецептора (10), преимущественно CCR5 для M tropic, CXCR4 для T tropic и обоих для двойных тропических изолятов ( 11–13). Гликопротеин env ВИЧ образует комплекс с CD4 и корецептором, который инициирует слияние с мембраной клетки-хозяина и последующие стадии репликации ретровируса (10, 12, 13).Было показано, что антитела, направленные к CD4 или к хемокиновым рецепторам, влияют как на этапы связывания, так и после связывания ВИЧ-инфекции, и эти антитела нейтрализовали передачу от вируса к клетке или от клетки к клетке как индуцирующего синцитий (SI), так и несинцития. -индуцирующие (NSI) штаммы ВИЧ (12–15). Антитело со специфичностью к рецепторному комплексу in situ для ВИЧ может быть более эффективным для пассивной иммунотерапии, чем антитела, нацеленные только на эпитопы CD4 или на выбранный хемокиновый рецептор.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Препарат антитела.

CD4-реактивных mAb B4, M2, D5, E2 и I26 получали гипериммунизацией мышей BALB / c клетками HPB-ALL в PBS. Дополнительные CD4-реактивные mAb E6, H5, E31 и J33 были получены гипериммунизацией рекомбинантным растворимым CD4 (rsCD4) в полном адъюванте Фрейнда. «GP анти-rsCD4» представляет собой поликлональную анти-CD4 сыворотку с высоким титром, полученную гипериммунизацией морских свинок rsCD4 в полном адъюванте Фрейнда.

rsCD4 ELISA.

ELISA для связывания с rsCD4 (таблица 1) проводили в микротитровальных планшетах, покрытых rsCD4 (American Biotechnologies, Колумбия, Мэриленд) в концентрации 0,25 мкг / мл. Покрытие планшета и процедуры анализа были такими, как описано (16, 17).

Таблица 1

Сравнение антиклеточных CD4-реактивных антител и анти-rsCD4 антител по характеристикам связывания и способности нейтрализовать первичный изолят ВИЧ

Анализ связывания клеток.

Для непрямого иммунофлуоресцентного окрашивания 0,5 × 10 6 клеток HPB-ALL на лунку промывали и инкубировали в 50 мкл мышиного CD4-реактивного моноклонального антитела при 10 мкг / мл (концентрация плато) или в разбавленной сыворотке морской свинки против rsCD4, и связанное антитело, детектируемое с помощью FITC-конъюгированного козьего антимышиного IgG или FITC-конъюгированного козьего антитела против IgG морской свинки (Cappel). Окрашенные клетки анализировали с помощью флуоресцентной микроскопии и цитофлюорографии (EPICS, Coulter). Клетки оценивали на процент окрашенных клеток и интенсивность окрашивания по шкале от 0 до +3 (таблица 1).

Вирусные запасы.

запасов ВИЧ-1 для нейтрализации и ex vivo, и in vivo, исследования профилактики перечислены в таблице 2. IIIB был подарком RC Gallo из Национального института рака, а MN был подарком RM Hendry из Калифорнийского департамента. службы здравоохранения, Лаборатория вирусных и риккетсиозных заболеваний, VRDL. Первичные вирусы ВИЧ-1 VL135, VL114, VL172, VL069 и VL750 были выделены в 1992 году от гомосексуальных мужчин, участвовавших в исследовании здоровья мужчин в Сан-Франциско (18).Изолят подтипа A UG / 92/029, изолят подтипа B BR / 92/014 и изолят подтипа F BR / 93/020 были приобретены из Сети Всемирной организации здравоохранения по изоляции и характеристике ВИЧ. Изолят подтипа C ZIM748 был подарком Д. Катценштейна (Стэнфордский университет). Изолят подтипа D UG266, изолят SI подтипа E Th42036, изоляты NSI US1, US4, CM235 и CM237, изолят NSI подтипа C ZB18 и изолят NSI подтипа E CM238 были предоставлены Программой военных исследований США по ВИЧ. Изолят подтипа E TH 32036 также был получен в подарок от J.Bradac, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. DH-12, изолят пациента, пассированный в мононуклеарных клетках периферической крови шимпанзе (PBMC) (19), был предоставлен Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний по СПИДу. Первичные изоляты 92HT593, 92US714, 92US727, 92US660, 91US056, 92US054, 92US657 и первичный изолят подтипа G JV1083 были предоставлены Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний по программе исследований СПИДа и эталонных реагентов.M-тропный CVH был выделен в Лаборатории вирусных и риккетсиозных заболеваний Департамента здравоохранения Калифорнии от инфицированного младенца. AD6 был выделен в Исследовательском центре СПИДа Аарона Даймонда от пациента с первичной инфекцией (20). Первичные штаммы W25798, P59423, V89872 и V67970 были изолированы от прогрессирующих пациентов, посещающих клинику СПИДа Медицинского центра Университета Дьюка (1). Первичные изоляты размножали в PBMC, стимулированных фитогемагглютином (PHA). Штаммы TCLA IIIB и MN выращивали в клетках H9, за исключением образца изолята MN TCLA, пассированного в PBMC.

Таблица 2

Нейтрализация B4 первичных изолятов, выращенных PBMC, и изолятов TCLA ВИЧ-1

Анализы нейтрализации вирусов.

Анализ микробляшек MT-2 (таблицы 1, 2 и 3) выполняли, как описано (21), за исключением того, что инактивированные нагреванием сыворотки серийно разводили в 50% DMEM с высоким содержанием глюкозы с 15% FBS, антибиотиками, 2% глутамином и бикарбонатный буфер и 50% объединенных дефибринированных нормальной плазмы человека. Анализы нейтрализации митоген-стимулированных РВМС (таблица 2) проводили с ВИЧ в основном, как описано (1, 5).Нейтрализующая активность B4 определялась как концентрация антитела, которая обеспечивала указанный процент (50-95%) снижения вируса по сравнению с контролями, не содержащими антител. Концентрации антител для конечных точек 50% и 90% были получены путем интерполяции между разведениями антител. Нейтрализацию вируса иммунодефицита обезьян (SIV) и рекомбинантного вируса иммунодефицита обезьян / человека (SHIV) с помощью B4 наблюдали путем мониторинга антигена gag SIV mac p27 в супернатантах культур клеток CEM × 174, инфицированных вирусом, предварительно инкубированным с B4 (22).

Таблица 3

Нейтрализация MAb B4 и MAb IgG2b12 панели первичных изолятов ВИЧ-1 из подтипов A-F с помощью анализа микробляшек MT-2

Ex Vivo Нейтрализация.

Не протекающих мышей CB.17 с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) / SCID содержали в определенных условиях, свободных от патогенов, в Исследовательском центре СПИДа Аарона Даймонда и восстанавливали путем внутрибрюшинной инъекции (23). Восстановление было подтверждено анализом на присутствие человеческого Ig.Запасы вируса HIV-1 AD6 получали из инфицированных лейкоцитов периферической крови (PBL) (23, 24) и титровали на инфекционность у мышей hu-PBL-SCID. Контрольным антителом было мышиное моноклональное антитело IgG 2a с неизвестной специфичностью связывания из линии клеток миеломы мыши RPC5.4 (Американская коллекция типовых культур № TIB12). mAb B4 и RPC5.4 очищали из асцитных жидкостей мышей с помощью аффинной колоночной хроматографии с протеином A (ImmunoPure Immobilized Recomb Protein A, Pierce) и ресуспендировали в стерильном PBS в концентрации 2 мг / мл перед использованием.Антитела вводили животным один раз в дозе 5 мг / кг за 1 час до заражения, во время заражения или через 1, 2 или 4 часа после заражения, как показано в таблице 4 [B4 за 1 час до заражения обеспечивает полную защиту (данные не показаны)]. Через три недели после вирусного заражения мышей умерщвляли, клетки выделяли из перитонеального лаважа и селезенки и совместно культивировали при 10-кратных серийных разведениях с PHA-стимулированными бластами Т-клеток человека от серонегативных доноров в культуре с конечным разведением.В кокультурах еженедельно в течение 4 недель проверяли наличие корового антигена p24 ВИЧ-1 (23). Лунку самого высокого разведения, все еще содержащую инфицированные клетки, использовали в качестве конечной точки.

Таблица 4

Постконтактная профилактика ВИЧ-1 AD6 Инфекция мышей hu-PBL-SCID с помощью mAb B4

Профилактика нечеловеческих приматов.

мАт B4 для инфузии получали, как описано выше, в концентрации 5 мг / мл. Шимпанзе X084 инфузировали 5 мг / кг mAb B4 за 1 час до контрольного заражения 100 TCID 50 ВИЧ-1 DH-12 .X356 и X357 обрабатывались через 1 час после заражения. X259 не лечили. Для таблицы 5 вирус был обнаружен в PBMC шимпанзе путем выделения вируса и с помощью анализа ДНК-ПЦР для обнаружения провирусной ДНК, соответствующей gag (25) . Продукцию вируса оценивали с помощью ELISA по захвату антигена p24 (Coulter). Для Таблицы 6 серийные разведения от 1 × 10 6 до 1 × 10 2 PBMC шимпанзе и лимфатических узлов были приготовлены для сокультивирования с 2 × 10 6 3-дневных PHA-стимулированных бластов в IL- 2 средних (25).В качестве конечной точки принимали лунку с наивысшим разведением, которое привело к продукции p24. Шимпанзе содержались в Юго-западном фонде биомедицинских исследований в соответствии с руководящими принципами Национального исследовательского совета и с одобрения институционального IACUC. Макаки-резусы содержались в соответствии с инструкциями Центра приматов TSI Mason Laboratories (Вустер, Массачусетс).

Таблица 5

Постконтактная профилактика ВИЧ-1 Dh22 инфицирование шимпанзе mAb B4

Таблица 6

Количественное определение инфицированных клеток PBMC и лимфатических узлов разведением инфекционных клеток

РЕЗУЛЬТАТЫ

антитело со специфичностью к рецептору

in situ .Моноклональные антитела против Т-клеток mAb B4 получали путем иммунизации мышей BALB / c интактными, неинфицированными клетками HPB-ALL, линией Т-клеток человека острого лимфобластного лейкоза (CD4 + ), суспендированной в PBS. (Было определено, что клетки HPB-ALL были на 100% положительными для экспрессируемых на поверхности CD4 и CXCR4 и отрицательными для CCR5.) Гибридомы были получены и отобраны на антитела, реагирующие с поверхностью HPB-ALL, путем непрямого иммунофлуоресцентного окрашивания с последующим цитофлуорографическим анализом. Было обнаружено, что пять мышиных моноклональных антител против Т-клеточной поверхности связывают рекомбинантный растворимый CD4 (rsCD4).Еще четыре моноклональных антитела получали иммунизацией мышей rsCD4. Из этих девяти rsCD4-связывающих антител только моноклональные антитела B4 и M2 против HPB-ALL проявляли сильную нейтрализующую активность против первичного изолята ВИЧ-1 VL135 (таблица 1). По сравнению с другими семью моноклональными антителами, два нейтрализующих антитела были интенсивно реактивными с поверхностью клеток HPB-ALL, хотя распознавание rsCD4 B4 и M2 не было заметным по сравнению с тремя другими CD4-реактивными моноклональными антителами против клеток четыре моноклональных антитела против rsCD4 или поликлональные антитела морских свинок против rsCD4.Поликлональные анти-rsCD4, полученные в результате гипериммунизации морских свинок rsCD4, сильно окрашивали поверхность HPB-ALL и обладали высоким сродством к rsCD4, но не обладали нейтрализующей активностью (таблица 1). Преимущественное распознавание B4 и M2 клеточной поверхности по сравнению с распознаванием rsCD4 указывает на сайты связывания, которые лучше представлены интактной клеточной мембраной, чем рекомбинантным белком.

Ненейтрализующие антиклеточные и моноклональные и поликлональные антитела против rsCD4 проявляли реактивность от умеренной до сильной в отношении пептидов CD4.Напротив, нейтрализующие антитела B4 и M2 были в лучшем случае слабо реактивными в отношении нескольких пептидов CD4, что позволяет предположить, что эпитопы B4 и M2 связаны с общей конформацией комплекса (17).

B4 был дополнительно изучен на предмет возможного взаимодействия с сайтами, обнаруженными на хемокиновых рецепторах. Исследования связывания ELISA с использованием пептидов твердофазных хемокиновых рецепторов не показали прямого взаимодействия между mAb B4 и β-хемокиновыми рецепторами. Однако взаимодействие между rsCD4 и пептидами хемокинового рецептора усиливает связывание.Например, для твердофазного rsCD4 требуется по крайней мере в 15 раз больше доступного mAb B4, чем требуется для твердофазного комплекса аминокислоты 168–199 rsCD4 / CCR5 для обеспечения эквивалентного связывания. Наблюдения за повышенным сродством предполагают беспорядочную природу конформации сайта связывания B4, поскольку CD4 нарушается при контакте с любым из нескольких хемокиновых рецепторов (17). Данные не различают, связываются ли корецепторы напрямую с mAb B4 или они косвенно участвуют в связывании B4 путем индукции конформационных изменений в мембраносвязанном рецепторном комплексе CD4.

Исследования связывания с вирусом и рекомбинантным gp120 показали, что B4 имеет разные механизмы действия до и после связывания. Предыдущее связывание B4 с клетками HPB-ALL блокировало последующее связывание ВИЧ или рекомбинантного gp120 (данные не показаны). С другой стороны, предыдущее связывание gp120 с клетками не блокировало последующее связывание B4, и ранее связанный gp120 не был удален (17). Эти свойства отмечают отделение сайта связывания gp120 на CD4 от сайта распознавания B4, аналогично сайту связывания моноклонального антитела 5A8 против CD4 и в отличие от сайта распознавания Leu3A, для которого Leu3A и gp120 замещают друг друга при связывании. CD4 (14, 26).

Мероприятия по широкой нейтрализации. Нейтрализующая активность

in vitro B4 против изолятов TCLA, выращенных на H9, сравнивается в первой группе штаммов, перечисленных в таблице 2, с активностью для первичных изолятов SI, выращенных на PBMC. В анализе микробляшек MT-2 первичные изоляты этой группы, как правило, были более чувствительны к нейтрализации B4, чем изоляты TCLA: ВИЧ-1 IIIB и ВИЧ-1 MN . Этот паттерн изменяет порядок, обычно наблюдаемый для нейтрализующих антител против env, как показано на примере mAb IgG1b12, для которого адаптированные в лаборатории MN показали исключительную чувствительность, тогда как изоляты, выращенные из PBMC, были менее чувствительными (24, 27).Отсутствие нейтрализации ВИЧ-1 IIIB и ВИЧ-1 VL069 с помощью B4 (таблица 2) показывает, что нейтрализующая активность B4 не может быть отнесена к незначительному цитотоксическому вмешательству со стороны B4 в анализе микробляшек MT-2.

В таблице 3 (также вторая группа в таблице 2), B4 нейтрализовал широкий спектр первичных изолятов SI, происходящих из шести стран и представляющих ВИЧ-1 подтипы A, B, C, D, E и F, а также адаптированный к шимпанзе штамм ВИЧ-1 DH-12 (19). В соответствии с клеточно-направленным механизмом действия и в имитации испытания вакцинации / заражения, преинкубация B4 с клетками-хозяевами была столь же эффективной в этих анализах, как и более традиционная преинкубация антител с вирусом (таблица 3, столбцы 3 и 4).Таблица 3 также показывает, что антитело антирецепторного комплекса более эффективно и в более широком смысле нейтрализует первичные изоляты, чем хорошо изученное антитело против gp120, IgG1b12 (24, 27).

Нейтрализация антиклеточным mAb B4, как было показано, включает ВИЧ-1 как с SI, так и с NSI фенотипами с помощью анализов нейтрализации на PHA-стимулированных индикаторных клетках PBMC (таблица 2). В анализе нейтрализации на основе PBMC (5) инфекционность запасов ВИЧ с фенотипами SI и NSI была снижена до конечной точки 90% (таблица 2, третья группа), включая двойной тропический DH-12, адаптированный к PBMC шимпанзе ( 19) и JV1083, изолят подтипа G фенотипа SI.Концентрации нейтрализующего антитела для AD6 (20) и для вируса NSI подтипа E CM238 показаны для конечной точки 50%, так как нейтрализация 90% не была достигнута. Однако эти вирусы определенно нейтрализовались B4, и B4 защищал от инфицирования AD6 мышей hu-PBL-SCID (таблица 4). Штамм TCLA MN оставался устойчивым к нейтрализации mAb B4, как и на индикаторных клетках MT-2. В соответствии с предыдущими результатами нейтрализации MT-2, изолят M-тропного NSI CVH и изолят T-тропного SI VL135 ингибировались 10 мкг / мл B4 в анализе снижения инфекционности на основе PBMC независимо от того, было ли антитело сначала добавлено к клетки или впервые добавлены к вирусу.

В альтернативном анализе восстановления антигена на основе PBMC (1, 2) стимулированные PHA индикаторные клетки PBMC инкубировали с каждым из четырех первичных изолятов SI и NSI, которые были предварительно инкубированы с mAb B4 в концентрации 1 мкг / мл. Эти вирусы были получены от прогрессирующих пациентов и, как правило, были устойчивы к нейтрализации сыворотками пациентов (1, 2). Значения продукции p24 изолятами SI V67970 и V89872 и изолятами NSI W25798 и P59423 были снижены на 65–95% (таблица 2, четвертая группа).Чувствительность к B4 этих устойчивых к нейтрализации изолятов также не зависела от использования CCR5 по сравнению с использованием двойного корецептора (таблица 2). На жизнеспособность PBMC не влияло mAb B4, что контролировалось анализом жизнеспособности клеток 3- (4,5-диметилтиазол-2-ил) -2,5-дифенилтетразолийбромидом (28). В постконтактном режиме mAb B4 в концентрации 20 мкг / мл было способно полностью ингибировать образование бляшек ВИЧ-1 VL135 при добавлении в течение 24 часов после инфицирования клеток MT-2, и оно значительно ингибировало продукцию антигена p24. при суммировании до 72 часов после заражения (17).

Также было показано, что нейтрализация

B4 распространяется на другие вирусы иммунодефицита. В анализе микробляшек MT-2 В4 достиг 90% нейтрализации ВИЧ-2 ROD при 14,7 мкг / мл в присутствии комплемента и 8,5 мкг / мл в его отсутствие. Напротив, пул ВИЧ-1-положительной плазмы человека был способен нейтрализовать только 50% входящего ВИЧ-2 и только в присутствии комплемента. SIV mac251 , пассированный в PBL-резус, и SIV mac239 , пассированный в линии Т-клеток человека, были на 80% нейтрализованы 1-2 мкг / мл B4.В соответствии с предпочтением B4 для первичных изолятов ВИЧ-1, SHIV, сконструированный с оболочкой TCLA ВИЧ IIIB , был на 50% нейтрализован 0,68 мкг / мл, тогда как только 0,09 мкг / мл B4 требовалось для нейтрализации 50% двойного тропика. SHIV, содержащий первичный ВИЧ 89,6 env (29) .

Ex Vivo Постэкспозиционная нейтрализация.

привитых мышей CB.17 scid / scid разделили на группы по четыре-шесть мышей.Мышей внутрибрюшинно заражали 10 MID 50 PBMC ВИЧ-1 AD6 . В двух предварительных испытаниях было установлено, что эта контрольная доза привела к инфицированию пяти из пяти мышей hu-PBL-SCID и что диапазон доз mAb B4 от 5 до 50 мг / кг обеспечивал оптимальную защиту (данные не показаны). Мышам hu-PBL-SCID вводили 5 мг / кг mAb B4 или контрольное антитело IgG 2a с интервалами от 1 часа до заражения до 4 часов после заражения. Через три недели после заражения мышей умерщвляли и клетки выделяли из перитонеального лаважа и селезенки.Введение 5 мг / кг через 0, 1, 2 или 4 часа после заражения обеспечивало полную защиту, в то время как все пять животных, которым вводили контрольное mAb, были инфицированы (таблица 4).

Профилактика до и после воздействия у нечеловеческих приматов. mAb B4 вводили шимпанзе внутривенно в дозе 5 мг / кг. Шимпанзе X084 лечили B4 за 1 час до заражения, а шимпанзе X356 и X357 лечили через 1 час после заражения. Этим трем и контрольному животному (X259) внутривенно вводили 100 TCID

50 ВИЧ-1 DH-12 , взятых из вирусного запаса, предварительно подготовленного и титрованного в PBMC шимпанзе в Southwest Foundation for Biomedical Research (25).Восприимчивость животных к заражению исходным веществом DH-12 определяли путем инфицирования in vitro и их PBMC перед лечением и инфицированием. Все культуры были инфицированы в течение 3 дней после контакта с вирусом (данные не показаны).

Установление инфекции у шимпанзе контролировали путем обнаружения плазменной виремии, вирусной нагрузки, связанной с клетками, и иммунного ответа на ВИЧ с использованием ДНК-ПЦР-амплификации последовательности gag , совместного культивирования, ELISA с захватом p24 и иммуноблоттинга (25) .Маркеры инфекции не могли быть обнаружены ни у одного из трех животных, получавших антитела, в течение 32 недель наблюдения (таблицы 5 и 6). Напротив, вирус легко выделяли из PBMC X259 (контроль), начиная с 1-й недели после инфицирования (таблица 5), и из плазмы со 2-й недели. Вирус также выделяли из клеток лимфатического узла X259, подвергнутых биопсии на 4-й и 20-й неделях. компартменты PBMC и лимфатических узлов были обнаружены при разведениях, которые варьировались от 1 × 10 4 до 1 × 10 6 (таблица 6).К 4-й неделе у животного X259 произошла сероконверсия.

мАт B4 быстро выводилось из кровотока. Подмножества CD4 + и CD8 + от обработанных шимпанзе наблюдали в течение 20 недель после инфузии без признаков истощения CD4 + . Не наблюдалось подавления пролиферативного ответа PBMC шимпанзе на митогены (PHA, митоген Pokeweed и конканавалин A) до 32 недели (данные не показаны).

Фармакокинетику более тщательно контролировали в аналогичном исследовании на четырех макаках-резус, которым вводили mAb B4 в дозе 4 мг / кг (17).Конечные титры от 1: 250 до 1: 290 для 90% ингибирования ВИЧ определяли с помощью анализа нейтрализации на клетках МТ-2 на сыворотках, собранных у макак через 1 час после инфузии. Концентрация B4 в сыворотке в этот интервал составляла 36 мкг / мл и снижалась до 4 мкг / мл к 24 часам, как определено количественным анализом rsCD4 ELISA. Фармакокинетика у макак соответствовала быстрому переносу антитела из плазмы в клетки-мишени B4. Пассивно иммунизированным макакам также вводили внутривенное заражение 10 AID 50 SIV mac251 через 1 час после инфузии mAb B4.Два контрольных животных, которым не вводили B4, были постоянно инфицированы, тогда как три из четырех животных, которым вводили инфузию и заражали, оставались неинфицированными в течение 1 года наблюдения. Четвертое животное в этом предварительном испытании заразилось на 15-й день, о чем свидетельствуют антигенемия p27, сероконверсия и выделение вируса из PBMC и плазмы (17).

ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика сайта узнавания B4 соответствовала конформационному эпитопу. Этот сайт предпочтительно был представлен рецепторным комплексом клеточной поверхности, включающим человеческий CD4, а не рекомбинантный растворимый CD4, и B4 обнаруживал плохое распознавание пептидов CD4.На это может влиять беспорядочное взаимодействие CD4 и любого из нескольких хемокиновых рецепторов. Сайт B4 отличается, но находится рядом с сайтом связывания gp120, как показали исследования связывания вирусов и gp120. В отдельном исследовании лечения B4 у ВИЧ-инфицированных шимпанзе сайт связывания B4 охарактеризовали последовательным иммуноокрашиванием PBMC и проточной цитометрией. B4 блокировал связывание Leu3A, но не наоборот, что согласуется со связыванием gp120. Таким образом, сайт узнавания B4 отличался от сайта нейтрализующего ВИЧ анти-CD4-антитела Leu3A (26).

Связывание mAb B4 предотвращает связывание оболочки ВИЧ с рецептором клетки. Связывание B4 также, по-видимому, прерывает заражение уже связанным вирусом и обладает способностью к защите после контакта. B4 инактивировал 32 из 33 первичных штаммов ВИЧ-1 семи подтипов, включая Т-тропные и М-тропные изоляты, независимо от фенотипа SI и NSI, двойного использования корецепторов или CCR5, а также ВИЧ-2, SIV и SHIV. Было показано, что комплемент оказывает незначительное влияние на нейтрализующую активность mAb B4, как показано здесь для ВИЧ-2 и подтверждено для ВИЧ-1 дополнительными экспериментами (данные не показаны).

В испытании на шимпанзе ВИЧ-инфекция, вызванная вирулентным первичным изолятом, была прервана введением mAb B4 в течение короткого интервала после контакта. Перенесенный иммунитет стерилизовал без признаков временной, сниженной или отсроченной виремии. Полная защита была очевидна, несмотря на быстрое выведение анти-CD4-антитела из плазмы, за счет секвестрации на CD4 + клетках периферической крови и лимфоидной ткани (30). mAb B4 обеспечивало немного меньшую защиту в модели инфекции макака-резуса SIV mac251 , что согласуется с mAb B4, имеющим лучшую специфичность в отношении более человекоподобного рецепторного комплекса шимпанзе.CD4 макака отличается от CD4 человека на 36 аминокислот, тогда как CD4 шимпанзе отличается от CD4 человека всего на четыре аминокислоты (31). Различия в последовательности и большей защитной эффективности B4 для шимпанзе предполагают, что макака является менее подходящей моделью для иммунопрофилактики, направленной на клетку-хозяин.

Приложения для постэкспозиционной профилактики с помощью mAb B4.

Руководства службы общественного здравоохранения США рекомендуют постконтактную профилактику антиретровирусными препаратами для медицинского работника после случайного контакта (32).Однако недавнее сообщение о неудаче лечения схемой из четырех препаратов сразу после контакта ‡‡ и растущем риске для медицинских работников, учитывая все более широкое использование комбинированной антиретровирусной терапии и сопутствующее увеличение числа пациентов, укрывающих лекарственно-устойчивые вирусы ( 33) предполагают необходимость более эффективной постконтактной профилактики. Более того, в Руководстве службы общественного здравоохранения США (32) высказываются оговорки относительно токсичности препаратов, которые в настоящее время доступны для постконтактной профилактики.То, что B4 не был токсичным ни для клеток, используемых в анализах нейтрализации in vitro , ни для мышей hu-PBL-SCID и не вызывал заметной иммуносупрессии у шимпанзе, указывает на то, что он будет хорошо переноситься. Потенциал B4 в плане низкой токсичности и большей активности по сравнению с антиретровирусными препаратами указывает на то, что его следует рассматривать для постконтактной профилактики и для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Также может быть доказано, что mAb B4 дополняет антиретровирусную терапию при ВИЧ-виремии.

Благодарности

Благодарим Кэти Ревес за техническую помощь. Эта работа финансировалась United Biomedical, Inc. при дальнейшей поддержке грантов AI29825 и HL59797 Национальных институтов здравоохранения и гранта DAMD17-95-1-5031 Армии США на медицинские исследования и материальное управление. R.A.K. Элизабет Глейзер, ученый из Детского фонда борьбы со СПИДом.

Сноски

  • ↵ † Кому следует обращаться с запросами на перепечатку.Электронная почта: pr {at} unitedbiomedical.com.

  • Этот документ был отправлен напрямую (Трек II) в Proceedings Office.

  • ↵ ‡‡ Perdue, B., Wolderufael, D., Mellors, J., Quinn, T. и Margolick, J., Шестая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, 31 января — 4 февраля 1999 г., Чикаго, тез. 210.

СОКРАЩЕНИЯ

SIV,
вирус иммунодефицита обезьян;
SHIV,
химерный вирус иммунодефицита обезьян / человека;
TCLA,
адаптированная линия Т-клеток;
SI,
синцитий-индуцирующий;
NSI,
не индуцирующий синцитий;
PBMC,
мононуклеарные клетки периферической крови;
PHA,
фитогемагглютин;
PBL,
лейкоцитов периферической крови;
SCID,
тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Copyright © 1999, Национальная академия наук

Перинатальный HBV: своевременная эффективная иммунопрофилактика

Согласно новому исследованию, примерно у 1% младенцев наблюдается перинатальная инфекция вирусом гепатита B (HBV), несмотря на то, что они получили рекомендованную иммунопрофилактику.Наибольший риск инфицирования имел место у младенцев, матери которых были моложе, имели положительный результат по е-антигену гепатита В или имели высокую вирусную нагрузку. Младенцы, получившие менее трех доз вакцины против гепатита В, также подвергались повышенному риску.

Сара Шилли, доктор медицины, магистр здравоохранения, магистр делового администрирования, из Центров по контролю и профилактике заболеваний в Атланте, штат Джорджия, и ее коллеги опубликовали свой перспективный анализ в статье, опубликованной в Интернете 20 апреля в Pediatrics . Они обследовали 17 951 пару «мать – младенец» и 9252 ребенка, рожденных женщинами в рамках расширенных программ перинатальной профилактики гепатита В США (EPHBPP), которые были положительными на поверхностный антиген гепатита В.

Число доз вакцины против гепатита В коррелировало с риском заражения младенцев. Заражение произошло у 3 (6,7%) из 45 младенцев, получивших менее трех доз вакцины, по сравнению с 97 (1,1%) из 9207 младенцев, получивших три или более доз ( P = 0,01).

Исследователи обнаружили, что молодые женщины с большей вероятностью будут иметь антиген-положительный эффект гепатита В и передать ВГВ своим детям ( P = 0,01). Инфицированные младенцы также чаще рождались у женщин с вирусной нагрузкой 2000 МЕ / мл или выше по сравнению с детьми с вирусной нагрузкой ниже 2000 МЕ / мл ( P =.04).

Перинатальная профилактика ВГВ достигается за счет комбинации своевременной иммунопрофилактики и трехдозовой серии вакцины против гепатита В. Исследование подтверждает, что этот подход, по-видимому, предотвращает большинство случаев передачи ВГВ, тем самым снижая связанные с ВГВ заболеваемость и смертность. В исследовании также подчеркивается проблема, как лучше всего снизить передачу ниже текущего 1%.

«Хотя предыдущие исследования установили повышенный риск перинатальной передачи HBV с отсрочкой иммунопрофилактики, наши данные были слишком скудными, чтобы оценить влияние отсроченной профилактики на статус инфекции», — пишут авторы.

Хотя иммунопрофилактика имеет очевидные преимущества, она также сопряжена с риском. В сопроводительной редакционной статье Рави Джавери, доктор медицины, из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, обсуждает оценку, которую необходимо провести.

«Дальнейшие исследования важны, потому что существуют ощутимые последующие риски при использовании противовирусных препаратов во время беременности. Женщины в фазе« иммунной толерантности »хронического HBV, с положительным e-антигеном HBV и высоким уровнем ДНК HBV при отсутствии симптомов или повышенном уровне ферменты печени, возможно переход в более активную фазу гепатита при прекращении лечения в послеродовом периоде.Несмотря на опубликованное предупреждение, воздействие лекарств на младенцев, вероятно, будет незначительным, если женщина кормит грудью во время приема тенофовира, но воздействие лекарств на плод перед родами может иметь некоторый долгосрочный эффект, который еще не оценен », — пишет он.

Авторы и д-р Джавери не раскрыли никаких соответствующих финансовых отношений.

Педиатрия . Опубликована онлайн 20 апреля 2015 г. Аннотация статьи

Перенос гена антител для иммунопрофилактики ВИЧ

Несмотря на почти 30-летние интенсивные исследования, попытки разработать безопасную и эффективную вакцину против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) обычными средствами либо не увенчались успехом, либо обеспечили лишь скромную краткосрочную защиту.Хотя многообещающие результаты испытаний вакцины против ВИЧ RV144 в Таиланде продолжают направлять усилия по повышению эффективности и продолжительности действия вакцины, использующей естественную иммунную систему, остается неясным, когда и будут ли такие усилия успешными.

Исследования, описывающие открытие мощных, широко нейтрализующих антител, которые нацелены на ВИЧ от хронически инфицированных пациентов, продемонстрировали возможность гуморального ответа производить защитные антитела во время естественной инфекции 1,2 .Однако неясно, можно ли сконструировать иммуногены, которые будут эффективно вырабатывать эти редкие антитела.

Перенос генов, кодирующих антитела («перенос генов антител»), представляет собой новую защитную стратегию, которая позволяет обойти естественный иммунный ответ, который был в центре внимания предыдущих попыток разработки вакцины против ВИЧ, путем управления производством антител из негематопоэтические ткани, такие как мышцы (рис. 1). Поскольку этот подход пропускает многие этапы обычного пути разработки вакцины, его называют стратегией «чехарда».Достижения в использовании переноса генов для коррекции генетических недостатков 3,4 , особенно успешная экспрессия фактора IX в небольшой группе пациентов с гемофилией B, укрепили интригующую возможность использования аденоассоциированного вируса (AAV). векторы в качестве носителя для доставки генов антител людям. Два исследования продемонстрировали осуществимость этого подхода как против вируса обезьяньего иммунодефицита (SIV) у макак 5 , так и против ВИЧ у гуманизированных мышей 6 .

Рис. 1: Сравнение подходов к профилактике.

Традиционные вакцины работают, задействуя адаптивную иммунную систему, чтобы вызвать ответ, который распознает введенный антиген. VIP использует вирусный вектор, такой как AAV, для доставки генов, кодирующих данное антитело, в мышечные клетки, которые затем экспрессируют желаемое антитело и выделяют его в кровоток без использования иммунной системы. Взято из иллюстрации, подготовленной La Vanguardia , Барселона.

Фонд исследований вакцин организовал специальный вспомогательный симпозиум на конференции «Вакцина против СПИДа 2012» в сентябре в Бостоне для обсуждения последних достижений в этой многообещающей области трансляционных исследований.

AAV-опосредованная доставка антител

В качестве основы для занятия Фил Джонсон (Детская больница Филадельфии) представил всестороннее введение в биологию и историю переносчиков AAV. Член семейства parvoviridae, AAV — это широко распространенный комменсальный вирус у людей, который никогда не был связан с какими-либо заболеваниями. Он состоит из оболочки белкового капсида, которая окружает одну нить геномной ДНК, содержащую всего два вирусных гена (которые кодируют белки, которые контролируют репликацию вируса и образуют капсид), фланкированных с обеих сторон последовательностями с перевернутым концом (ITR).Последовательности ITR образуют уникальные шпилечные структуры, которые вместе с двумя белками опосредуют как репликацию ДНК, так и упаковку во время продуцирования вируса. Естественное распространение AAV полностью зависит от коинфекции аденовирусом для доставки необходимых вспомогательных факторов в транс . Для получения векторов AAV для иммунопрофилактики трансген, кодирующий желаемое антитело, вставляется между двумя последовательностями ITR и может быть упакован в вирусные частицы путем котрансфекции плазмидой, экспрессирующей желаемые гены, кодирующие белки репликации и капсида, а также отдельной плазмидой для обеспечения аденовирусные вспомогательные функции.Серотип полученного вектора AAV является результатом гена, кодирующего капсид, который влияет как на клеточный тропизм вектора, так и на биологические свойства, такие как внутриклеточный трафик. Было обнаружено, что оба серотипа AAV 1 и 8 эффективно заражают мышечные ткани с образованием эписомальных конкатемеров их генома в ядре, что приводит к обильной очень длительной экспрессии генов на животных моделях и продемонстрировало превосходную безопасность и надежность. переносимость в испытаниях на людях.Представление последующих данных из его исследования 2009 года по защите макак, получавших AAV серотипа 1, для доставки генов, кодирующих иммуноадгезины против SIV (химерные молекулы на основе антител, которые объединяют функциональный домен связывающего белка с доменами кристаллизующихся фрагментов иммуноглобулина (Fc)) 5 , Johnson показал, что обезьяны, экспрессирующие иммуноадгезин 4L6, имели устойчивые циркулирующие концентрации 4L6 примерно 20 мг / мл в течение последних 5 лет без каких-либо неблагоприятных последствий для здоровья после четырех внутримышечных инъекций, сделанных в начале исследования.Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями AAV на макаках, которые продемонстрировали стабильную экспрессию эритропоэтина в течение более 6 лет 7 и вселяют надежду на то, что подобная продолжительность иммунопрофилактики может быть достигнута у людей.

Животные модели иммунопрофилактики

После первых описаний широко нейтрализующих антител 2F5, 4E10, b12 и 2G12 было проведено множество исследований пассивного переноса для определения эффективности этих антител в предотвращении заражения макак гибридным вирусом SIV – ВИЧ-1 (SHIV).С тех пор были описаны новые нейтрализующие антитела со значительно более высокой эффективностью in vitro , что повысило вероятность того, что более низкие концентрации in vivo могут быть достаточными для обеспечения защиты. Деннис Бертон (Исследовательский институт Скриппса) подтвердил эту возможность во время сеанса, представив первые результаты экспериментов, в которых PGT121 продемонстрировал замечательную защиту у макак. Обезьянам дали дозу PGT121 5 мг на кг массы тела (5 мг / кг), 1 мг / кг или 0.2 мг / кг содержали приблизительно 100 мг / мл, 15 мг / мл или 2 мг / мл антитела, соответственно, в кровотоке через 1 день после введения и непосредственно перед интравагинальным введением 300 полумаксимальных инфекционных доз SHIV для культуры ткани. штамм 162 P3 . На поверхности влагалища PGT121 был обнаружен в концентрации 0,9 мг / мл или 0,2 мг / мл соответственно у обезьян, получивших дозу PGT121 5 мг / кг или 1 мг / кг, а у обезьян он не обнаруживался. получил дозу 0,2 мг / кг.После заражения все обезьяны, получившие дозу 5 мг / кг или 1 мг / кг, остались неинфицированными, тогда как три из пяти обезьян, получивших дозу 0,2 мг / кг, были защищены от заражения, несмотря на отсутствие выявляемых антител во влагалище. поверхность. Эти результаты представляют собой улучшение по сравнению с первоначальными исследованиями антитела b12, в которых доза 25 мг / кг защищала восемь из девяти обезьян от аналогичного заражения 8 .

Передача ВИЧ через слизистую оболочку человека от человека требует, чтобы вирус мобилизовался через существенные барьеры хозяина, что приводит к инициированию большинства инфекций только одним или несколькими вирусами 9,10 .Существенные усилия были направлены на понимание уникальных характеристик таких передаваемых штаммов-основателей ВИЧ, которые преуспели в этом процессе 11 . Хотя повышенная устойчивость к нейтрализующим антителам не наблюдалась для этих штаммов 10,11 , остается неясным, проявит ли инфицирование такими штаммами in vivo устойчивость к нейтрализации. В ходе продолжения своего более раннего исследования, демонстрирующего надежную защиту гуманизированных мышей от хемокинового рецептора CXCR4-тропного штамма NL4-3 ВИЧ с помощью векторной иммунопрофилактики (VIP) 6 , Дэвид Балтимор (Калифорнийский технологический институт) представил результаты, в которых гуманизированным мышам, которым вводили VIP для экспрессии антитела b12 или VRC01, вводили REJO.c передается штамм-основателем. В этом эксперименте существенная защита от заражения REJO.c была отмечена у мышей, экспрессирующих VRC01, но не у мышей, экспрессирующих b12, что согласуется с результатами, полученными in vitro для этих комбинаций антитело-штамм. Эти результаты предполагают, что переданные штаммы-основатели не обязательно могут быть более сложными для нейтрализации, чем штаммы-неоснователи in vivo , что дополнительно подтверждает перенос использования VIP на людей.

Поскольку большая часть передачи ВИЧ происходит через слизистые оболочки, были предприняты значительные усилия по моделированию этого процесса у макак и гуманизированных мышей BLT (химеры костный мозг – печень – тимус) 12,13 .Кроме того, в исследованиях на макаках использовалась повторяющаяся стимуляция низкой дозой ВИО, чтобы лучше моделировать передачу ВИЧ с низкой вероятностью у людей 14 . Во время сеанса Балтимор представил данные, полученные с помощью новой модифицированной гуманизированной модели мыши BLT, которая включает повторяющуюся интравагинальную стимуляцию низкой дозой хемокинового рецептора CCR5 — тропного лабораторного штамма JR-CSF или передаваемого штамма-основателя REJO.c. С помощью этой модели он продемонстрировал, что мыши BLT, которым вводили VIP для экспрессии либо VRC01, либо более мощного VRC01-подобного антитела VRC07G54W, обладали высокой устойчивостью к интравагинальному заражению ВИЧ.Заражение мышей, экспрессирующих VRC01 или VRC07G54W, приводило к неопределяемой вирусной нагрузке у пяти из восьми или двенадцати из двенадцати мышей, соответственно, несмотря на по меньшей мере 15 контактов с вирусом. Интересно, что он наблюдал ограниченное истощение CD4 + Т-клеток в периферической крови, но существенное истощение CD4 Т-клеток в тканях слизистой оболочки контрольных мышей, экспрессирующих люциферазу, аналогично наблюдениям, отмеченным для недавно инфицированных пациентов-людей 15 . Вирусные нагрузки (проанализированные на протяжении всего эксперимента с помощью количественной ПЦР) показали, что контрольные мыши, экспрессирующие люциферазу, были инфицированы в течение шести контрольных проб с JR-CSF, тогда как две мыши, экспрессирующие VRC01, которые стали инфицированными, инфицировались только в очень поздние моменты времени; это предполагает, что экспрессия VRC01 обеспечивает существенную защиту от передачи через слизистые оболочки.Более поразительно то, что все мыши, экспрессирующие VRC07G54W, были защищены от 20 последовательных еженедельных заражений переданным штаммом-основателем молекулы REJO.c и не показали признаков вирусной нагрузки с помощью коммерческого анализа вирусной нагрузки с чувствительностью 200 копий вирусной РНК. за мл.

Проблемы с профилактическими белками

Во многих исследованиях описана способность белков с ненатуральной архитектурой на основе антител нейтрализовать ВИЧ.Среди этих архитектур иммуноадгезины, которые состоят из слияния одноцепочечного вариабельного (Fv) фрагмента с доменом кристаллизующегося (Fc) фрагмента иммуноглобулина G (IgG), продемонстрировали мощную активность в модели 5 для заражения SIV макака. Эта архитектура имеет преимущество единой компактной области кодирования, которая обеспечивает доставку с помощью самокомплементарных векторов AAV, которые имеют ограниченную пропускную способность 5 . Однако исследования показали, что превращение полноразмерных антител в иммуноадгезины может отрицательно влиять на эффективность нейтрализации 16 .Фил Джонсон представил результаты сравнения иммуноадгезиновой формы антитела PG9 с нативной архитектурой IgG, в которых он обнаружил, что нативная архитектура IgG имеет эффективность нейтрализации в десять раз большую, чем иммуноадгезин. В результате Джонсон предположил, что исследователи могут предпочесть естественную архитектуру антител для дальнейшей клинической разработки.

Антитело PG9 распознает эпитоп V2-V3 на тримере оболочки ВИЧ, и его активность сильно зависит от присутствия специфических гликанов 17 .В первоначальном описании этого семейства антител отмечена неполная нейтрализация некоторых вирусных штаммов независимо от концентрации антител 1 , что впоследствии было приписано, по крайней мере частично, гликановой гетерогенности белка шипа оболочки. Чтобы определить степень этого, Бертон сравнил данные экспериментов по тестированию различных антител с большими вирусными панелями. Он пришел к выводу, что неполная нейтрализация, наблюдаемая в некоторых случаях, была наиболее очевидной для PG9-подобных антител и MPER-антител, но была относительно редкой для многих антител PGT, распознающих гликаны, а также для антител к сайту связывания CD4.В конечном итоге важность гетерогенности вирусного гликана для переноса гена антитела неясна, но, вероятно, ее следует учитывать при выборе комбинаций антител, выбранных для профилактики.

Антитела улучшенные

До того, как новейшие широко нейтрализующие антитела, полученные от пациентов, возродили эту область, растворимые двух- или четырехвалентные формы CD4 были одними из самых мощных белковых реагентов против ВИЧ. Майкл Фарзан (Гарвардский университет) представил исследования по слиянию такого реагента с пептидом-миметиком корецептора.

Корецепторы ВИЧ-1 CCR5 и CXCR4 имеют общие амино-концевые домены, которые включают сульфотирозины, которые связываются с консервативным сайтом гликопротеина gp120 ВИЧ. Определяющая комплементарность область тяжелой цепи 3 (CDR3) нескольких антител, которые нацелены на сайт связывания корецептора gp120, также включают сульфотирозины и сульфопептиды на основе этих доменов CDR3, связывающие gp120 и нейтрализующие ВИЧ-1. Слияние одного такого пептида с CD4-иммуноглобулином, называемого eCD4-Ig, было, по крайней мере, столь же мощным, как и нынешнее поколение антител к ВИЧ, и нейтрализовало не только все устойчивые к нейтрализации (все уровни 2 и 3) ВИЧ-1. штаммы, но также изоляты ВИЧ-2 и SIV.Кроме того, он значительно превзошел CD4-иммуноглобулин и антитело b12 в анализе антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Драматическая широта эффективности eCD4-Ig, по-видимому, связана с его узким нацеливанием на консервативные сайты связывания рецепторов и корецепторов ВИЧ, в отличие от антител, которые обычно полагаются на контакты с менее консервативными областями белка оболочки ВИЧ. В контексте доставки генов на основе AAV, eCD4-Ig достаточно мал, чтобы доставляться самокомплементарными векторами AAV.В настоящее время проводятся исследования макак для определения полезности eCD4-Ig в профилактических и терапевтических целях.

Памела Бьоркман (Калифорнийский технологический институт) представила исследования, в которых использовался дизайн на основе структуры для повышения эффективности антител к сайту связывания CD4 на gp120, а также для преодоления общих ускользающих мутаций, которые вирус приобретает, чтобы уклоняться от таких антител. . Антитело NIh55-46, более мощный вариант VRC01, содержит вставку, которая контактирует с внутренним доменом gp120 и способствует его повышенной активности по сравнению с VRC01.Заметив, что и NIh55-46, и VRC01 не могут заполнить консервативный гидрофобный карман в gp120, который заполнен Phe43 CD4, исследователи разработали мутант NIh55-46 с заменой триптофана на глицин в положении 54, который, как они обнаружили, быть примерно в десять раз более мощным, чем исходное антитело, против группы трудно нейтрализуемых вирусов с перекрестной кладкой 18 .

Высокоэффективные VRC01-подобные антитела, которые были выделены по крайней мере от пяти пациентов, происходят от одного и того же гена зародышевой линии (V H 1-2 * 02).Бьоркман описал ключевые общие характеристики этих антител, включая короткую петлю CDR L3 и характерные остатки тяжелой цепи (Trp50, Asn58, Arg71 и Trp100B). Эти остатки имеют решающее значение для начального связывания антитела зародышевой линии V H 1-2 * 02 с его мишенью ВИЧ-1 и объясняют ограниченное использование генных сегментов, кодирующих вариабельную область тяжелой цепи (V H ) во время разработка этого класса антител 19 . Отсутствие генов с этими характеристиками у лабораторных животных предполагает, что при попытках протестировать вакцины, предназначенные для индукции этих антител, возможно, потребуется использовать мышей с генами, кодирующими человеческие антитела.

Вирусы, устойчивые к VRC01-подобным антителам, часто имеют замены в сайтах, с которыми контактируют вышеупомянутые характерные остатки. Это наблюдение было использовано для создания вариантов антител для нейтрализации таких вирусов. Одно такое антитело, 45-46 м2, нейтрализовало 96% штаммов ВИЧ в панели кросс-кладов и нейтрализовало набор вирусных изолятов, устойчивых ко всем другим известным широко нейтрализующим антителам 20 . Второй вариант, 45-46m7, разработанный для предотвращения устойчивости к сконструированному антителу NIh55-46 G54W , восстанавливает нейтрализацию консенсусных мутантов «ускользания» и, таким образом, эффективно нацелен на общий путь ускользания вируса от этого класса антител.Бьоркман подчеркнул, что обнаружение нескольких хорошо подобранных замен, способных существенно улучшить естественные широко нейтрализующие антитела, демонстрирует, что такие антитела не обязательно являются оптимальными в изолированном виде, что повышает возможность дальнейших улучшений с помощью структурных методов конструирования. Кроме того, повышение частоты нейтрализации вирусных изолятов с ~ 90% (VRC01 и родственные антитела) до 96% предполагает, что возможно достижение почти 100% -ного диапазона.

Антитела как лечение?

Хотя на встрече в основном обсуждалась возможность доставки кодирующих антитела генов для предотвращения заражения ВИЧ-1, Мишель Нуссенцвейг (Университет Рокфеллера) представил исследования, изучающие возможность использования антител для лечения уже установленных инфекций 21 .Антиретровирусная терапия имела оглушительный успех, но ежедневные дозы, побочные эффекты и устойчивость к антиретровирусным препаратам предполагают, что следует изучить альтернативы.

Исследования показали, что первое поколение широко нейтрализующих антител (b12, 2G12, 4E10 и 2F5) имело ограниченную эффективность в качестве терапевтического средства для людей или гуманизированных мышей, поскольку варианты ускользания появлялись в течение короткого периода времени. Чтобы изучить потенциал более сильных антител в качестве терапевтических агентов, лаборатория Нуссенцвейга использовала гуманизированных мышей, которым прививали гемопоэтические стволовые клетки, а затем инфицировали CCR5-тропным штаммом ВИЧ-1 Y ВИЧ 22 .

Они лечили группы мышей либо одним антителом (из пяти различных широко нейтрализующих антител), либо комбинациями из трех или пяти антител. Они использовали следующие антитела, которые нацелены на несколько разных эпитопов: NIh55-46 G54W , PG16, PGT128, 10-1074 (более мощный вариант PGT121) и 3BC176 (который распознает конформационный, но еще не определенный эпитоп).

Нуссенцвейг сообщил, что, как и в предыдущих исследованиях, для всех протестированных антител ВИЧ-1 быстро ускользал от лечения одним антителом.Тем не менее, ускользнувшие вирусы показали ограниченное количество генетических изменений, кодирующих сайты, нацеленные непосредственно на антитела. Более того, они обнаружили, что комбинации пяти широко нейтрализующих антител эффективно контролировали инфекцию ВИЧ-1 и подавляли вирусную нагрузку до уровня ниже предела обнаружения в течение всего периода терапии до 60 дней. В отличие от временного подавления вируса, наблюдаемого после прекращения антиретровирусной терапии 23,24,25 , более длительный период полувыведения антител привел к контролю вируса в среднем в течение 60 дней после прекращения терапии.Нуссенцвейг пришел к выводу, что комбинации мощных моноклональных антител могут эффективно контролировать репликацию ВИЧ-1 у гуманизированных мышей, и предположил, что такие антитела следует пересмотреть в качестве терапевтического средства у ВИЧ-1-инфицированных людей.

Перспективы испытаний на людях

Учитывая обнадеживающие результаты, о которых сообщают многие группы для животных моделей передачи ВИЧ, существует значительный интерес к ускорению передачи таких результатов как людям, так и животным посредством клинических испытаний (вставка 1).Однако этот многообещающий подход несет в себе множество уникальных проблем, которые необходимо решить, прежде чем доказательство принципа может быть достигнуто на людях. Учитывая кажущийся постоянным характер трансдукции AAV в моделях на животных, существуют повышенные опасения по поводу выбора кодирующего антитела трансгена, используемого для иммунопрофилактики. Несколько групп сообщили о естественной поли- или аутореактивности некоторых широко нейтрализующих антител, и определенные улучшения в эффективности за счет дизайна на основе структуры привели к повышенной аутореактивности.Хотя полиреактивность не является редкостью для природных антител к ВИЧ 26 , существуют опасения по поводу токсичности вне мишени и влияния на период полужизни антител. Для решения этих проблем может потребоваться оценка белков антител у людей путем пассивного переноса для подтверждения безопасности и активности перед доставкой вирусными векторами. Несмотря на такое тестирование, возможность редких нежелательных явлений может стимулировать разработку векторов иммунопрофилактики, способных регулировать или устранять экспрессию антител в таких случаях.В конечном итоге побочные эффекты могут быть минимизированы в результате повышения активности антител, что существенно снижает сывороточные концентрации, необходимые для достижения стерилизующей защиты у животных. Повышение эффективности может иметь дополнительное преимущество в виде снижения потенциальных затрат на VIP, позволяя вводить пациентам более низкие дозы переносчиков.

Два отдельных испытания фазы 1, которые сейчас находятся в стадии разработки, включают использование AAV для экспрессии антител из мышечных тканей. Фил Джонсон, который возглавляет одно из испытаний, завершил переговоры с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США о проведении испытания AAV серотипа 1, экспрессирующего антитело PG9 из мышц, у серонегативных пациентов с высоким риском.Производство этого вектора клинического уровня завершено, и ожидается, что в ближайшем будущем начнутся испытания. Дэвид Балтимор в сотрудничестве с Центром исследования вакцин Национального института здравоохранения США планирует отдельное испытание серотипа 8 AAV, который экспрессирует антитела к сайту связывания CD4 в мышцах у инфицированных пациентов, получающих лечение антиретровирусными препаратами. В ходе заседания он отметил, что в настоящее время предпринимаются усилия по определению производственных мощностей для производства переносчиков и доработке дизайна испытания.

Несмотря на отмеченные выше проблемы, успешная демонстрация иммунопрофилактики на основе переноса генов может изменить ландшафт разработки вакцин и предоставить новый путь для решения сложных задач вакцины, таких как вирус гепатита С, вирус пандемического гриппа и малярия. Постоянно расширяющаяся вселенная антител, нацеленных не только на инфекционные заболевания, но и на аберрантные формы эндогенных белков, может привести к разработке совершенно новых профилактических и терапевтических вмешательств, которые могут оказать существенное влияние на защиту пациентов от болезней.

Вставка 1: Вакцина против СПИДа для диких шимпанзе?

Беатрис Хан (Университет Пенсильвании) описала отрицательный эффект, который штамм SIV SIVcpz оказывает на популяции диких шимпанзе. Хотя некоторые штаммы SIV не вызывают патологии у своих естественных хозяев, Хан представил доказательства того, что шимпанзе, инфицированные SIVcpz, имеют в 10-16 раз более высокий риск смерти и могут развить патологию, аналогичную таковой при терминальной стадии СПИДа. В популяциях диких шимпанзе, уже подвергшихся опасности из-за потери среды обитания и браконьерства, SIVcpz может представлять серьезную дополнительную угрозу.Действительно, в одном сообществе шимпанзе в национальном парке Гомбе, Танзания, где распространенность SIVcpz постоянно превышала 40%, за последние четыре десятилетия численность популяции резко сократилась. Утрата диких популяций, например, в Гомбе, сопровождается потерей десятилетий поведенческих и других исследований, проводимых в этих уникальных местах.

ВИЧ-инфекцию можно контролировать с помощью антиретровирусной терапии; однако ежедневное лечение диких шимпанзе лекарствами невозможно.Хотя эффективной вакцины против SIV нет, AAV-опосредованный перенос генов, кодирующих антитела, предлагает потенциальный подход. Этот метод может быть практичным для диких шимпанзе, поскольку однократная доза AAV, вводимая дротиком, потенциально может быть достаточной для индукции длительной экспрессии антител. Успех VIP можно контролировать неинвазивно, с помощью фекального скрининга на секретируемые антитела и тестирования на новые инфекции с помощью SIVcpz.

AAV-опосредованная доставка гена для контроля инфекции SIVcpz потребует высокоэффективных и широко нейтрализующих реагентов против SIVcpz.Чтобы идентифицировать такие реагенты, Хан и его коллеги использовали панель из одиннадцати инфекционных молекулярных клонов SIVcpz, одного инфекционного молекулярного клона SIVgor и трех контрольных инфекционных молекулярных клонов ВИЧ-1 для оценки нейтрализации антител. Они проверили около 50 моноклональных антител, которые, как известно, широко и эффективно нейтрализуют ВИЧ-1. Как правило, эти антитела обладали небольшой нейтрализующей активностью на панели инфекционных молекулярных клонов SIVcpz. Единственными эффективными нейтрализаторами были реагенты, содержащие домены 1 и 2 от CD4, лучшие из которых включали слитый сульфопептид, как описано в презентации Майкла Фарзана.Эти реагенты можно рассматривать в качестве антител-опосредованной вакцины для диких шимпанзе, которая могла бы защитить определенные популяции, находящиеся под угрозой исчезновения, от СПИДа обезьян, и результаты VIP у шимпанзе могут также использоваться в исследованиях на людях.

Иммунопрофилактика | Veterian Key





















-916










сапонины, холестерин и фосфолипиды









16 916 966 с высокой молекулярной массой





Система распознавания антигена при многократном использовании
















иммунопрофилактика: новое дополнение к традиционной вакцинации | Тропические болезни, туристическая медицина и вакцины

С самого начала практики скарификации для предотвращения оспы путем создания таргетных рекомбинантных вакцин разработка эффективных вакцин стала одним из величайших достижений в области общественного здравоохранения и медицины, унесших жизни миллионов людей. сохранено.Современные вакцины обычно защищают, вызывая иммунитет после воздействия инактивированного или ослабленного целого патогена или рекомбинантных компонентов патогена [1]. Этот подход хорошо работает при заболеваниях, при которых естественная инфекция приводит к возникновению иммунитета и защите от повторного заражения, а также к искоренению оспы и резкому снижению таких заболеваний, как дифтерия, корь и полиомиелит [2]. Однако было сложнее разработать эффективные вакцины против болезней, от которых предшествующее инфицирование не обеспечивает полной защиты в будущем, таких как ВИЧ, малярия, вирус гепатита С и грипп A [1].

Хотя клеточный иммунитет, безусловно, важен, гуморальный иммунитет, по-видимому, играет наиболее важную роль в защите, связанной с большинством вакцин [3]. Пассивная иммунизация, достигаемая путем вливания сыворотки, сыграла важную историческую роль в лечении и профилактике инфекции [4, 5]. Недавнее развитие гибридомной технологии и гуманизированных моноклональных антител привело к новому классу препаратов на основе антител с продемонстрированной и потенциальной эффективностью при раке, воспалительных заболеваниях, наркомании и инфекционных заболеваниях [6].В этом контексте возрос интерес к пассивной иммунизации с использованием моноклональных антител, продуцируемых в растениях или трансгенных животных, против инфекций, таких как вирус Эбола и БВРС-КоВ [7, 8]. Однако логистические требования, в том числе необходимость в высоких концентрациях антител, требующих повторных инъекций из-за короткого периода полураспада антител, холодовая цепь для доставки и обученный медицинский персонал для доставки, создают потенциальные ограничения для использования этой терапии, особенно при низких дозах. ресурсные области [1, 9].Разработка пассивной иммунизации с помощью генной терапии может быть решением некоторых из этих логистических проблем и имеет потенциальные перспективы либо в качестве дополнения к стандартной вакцинации среди групп населения, которые не вызывают достаточного иммунного ответа, либо для патогенов, способных уклоняться от существующих стратегий вакцинации из-за антигенная изменчивость.

Первоначально предложенная как концепция в 2002 году [10], пассивная иммунизация посредством векторной доставки генов, кодирующих широко нейтрализующие антитела для экспрессии in vivo, была названа иммунопрофилактикой посредством переноса генов (IGT) [11], Vector-Mediated Antibody. Перенос генов [11] или векторная иммунопрофилактика (VIP) [6, 12]; и для единообразия здесь используется «VIP».Вместо пассивной передачи предварительно сформированных антител, VIP представляет собой процесс, в котором гены, кодирующие ранее охарактеризованные нейтрализующие антитела, переносятся в негематопоэтические клетки, которые затем секретируют моноклональные антибоды, кодируемые этими генами [1] (см. Рис. 1.). доставка и продукция определенных антител обеспечивает защиту без генерирования стандартного иммунного ответа и приводит к продукции эндогенных антител, которая потенциально может поддерживаться [9]. Подход имеет несколько преимуществ, в том числе: 1) он не требует, чтобы хозяин обладал способностью иммунологического ответа, 2) антитело может быть естественным образом выбрано для конкретных мишеней патогена, а также конкретных эпитопов, 3) антитело может быть генетически модифицированы для дальнейшего усиления его активности, и, 4) векторы могут быть выбраны или сконструированы так, чтобы иметь тропические характеристики, нацеленные на определенные ткани и клетки, что потенциально позволяет либо системное, либо усиленное локализованное производство антител [9].

Рис. 1

Иммунозащита с помощью векторной иммунопрофилактики (VIP). a Идентификация эффективного широко нейтрализующего антитела (BNA). Самый мощный из BNA отмечен двумя отметками на графике. b Определяют генетические последовательности вариабельных областей антитела. c Затем генетическая последовательность для BNA может быть размещена ниже соответствующего промотора (Prom) в подходящем векторе. d Затем вектор можно вводить субъекту в подходящую тканевую платформу, такую ​​как мышца.BNA, продуцируемая вектором и секретируемая тканью, обеспечивает субъекту-хозяину широкую и длительную защиту от патогена-мишени

Инфекции, на которые был протестирован VIP

VIP продемонстрировал свою эффективность на множестве животных моделей для предотвращения заражения несколькими патогенами, особенно теми, которые обычно поражают путешественников (см. Таблицу 1), включая вирус гриппа A [13, 14], малярия ( Plasmodium falciparum ) [15], вирус гепатита С [16], респираторный синцитиальный вирус [17], Bacillus anthracis [18], вирус денге [19] и вирус чикунгуньи [20].В дополнение к защите, обеспечиваемой системными нейтрализующими антителами, защита от заражения вирусом гриппа A также была продемонстрирована после интраназального введения векторной местной продукции антител [21].

Таблица 1 Инфекции, в отношении которых была протестирована векторная иммунопрофилактика

Безусловно, наиболее обширное и многообещающее исследование VIP для инфекционного заболевания было направлено против ВИЧ. В первоначальном исследовании, демонстрирующем потенциал VIP, вектор рекомбинантного аденоассоциированного вируса (rAAV) с использованием системы двойного промотора генерировал как легкую, так и тяжелую цепи IgG1b12, одного из первых широко нейтрализующих антител, описанных для ВИЧ.RAAV вводили в четырехглавую мышцу мышей с иммунодефицитом, и биологически активные антитела были обнаружены в сыворотке крови в течение более 6 месяцев [10]. Это исследование предоставило первое доказательство того, что векторы rAAV могут переносить гены антител в мышцы, а мышечная ткань является подходящей платформой для производства и распределения антител по всему кровотоку [11]. В последующих исследованиях использовали природную молекулу Fab, специфичную для gp120 SIV макака, в качестве иммуноадгезина, химерные, подобные антителам молекулы, которые объединяют функциональный домен связывающего белка с константными доменами иммуноглобулина, которые, как считалось, превосходят одноцепочечные (scFv ) или молекулы целых антител (IgG) по отношению к достижимым установившимся концентрациям в сыворотке [22].Шесть из девяти макак-резусов были полностью защищены от внутривенного заражения вирулентным вирусом SIV и все еще имели стабильные уровни иммуноадгезина через 6 лет после инъекции [11]. Было обнаружено, что у трех незащищенных субъектов развился иммунный ответ на иммуноадгезин через 3 недели после инъекции [11].

Другая группа использовала вектор rAAV, введенный в четырехглавую мышцу гуманизированной мыши, чтобы экспрессировать массив широко нейтрализующих антител: 2G12, IgG1b12, 2F5, 4E10 и VRC01.Хотя уровни VRC01 в сыворотке всего 8,3 мкг / мл обеспечивали защиту от внутривенного заражения ВИЧ, они достигли концентраций до 100 мкг / мл в течение как минимум 12 месяцев [12]. Они продолжили это исследование, оптимизировав широко нейтрализующие антитела, и, хотя мышцы были выбраны в качестве платформы для экспрессии и секреции изотипа IgG1, было обнаружено, что антитела эффективно достигают слизистой оболочки влагалища. Животные, получавшие VIP, который экспрессировал модифицированное антитело VRC07 (концентрация около 100 мкг / мл в сыворотке и 1 мкг / мл в жидкости для промывания влагалища) были полностью устойчивы к повторяющейся интравагинальной стимуляции штаммом ВИЧ-основателя, передаваемым гетеросексуальным путем [23].

Saunders и др. Использовали вектор rAAV серотипа 8 для получения полноразмерного IgG обезьяньей формы широко нейтрализующего антитела VRC07 у макак, которое защищало от инфекции вируса иммунодефицита обезьян и человека (SHIV) через 5,5 недель после лечения [ 24]. SHIV представляют собой химерные вирусы, сконструированные для экспрессии гликопротеина оболочки ВИЧ, который будет использоваться в экспериментах с вакцинами для оценки нейтрализующих антител. Уровень антител достигал 66 мкг / мл в течение 16 недель, но для поддержания экспрессии из-за развития антиидиотипических антител требовалось подавление иммунитета циклоспорином [24].

Подход к профилактике ВИЧ был дополнительно усилен за счет слияния иммуноадгезиновой формы CD4-Ig с небольшим CCR5-миметическим сульфопептидом на карбокси-конце (eCD4-Ig). eCD4-Ig более эффективен, чем лучший нейтрализующий комплекс широкого спектра действия, и активно связывается с гликопротеином оболочки ВИЧ-1. Макаки-резус экспрессировали 17–77 мкг / мл полностью функционального резус-eCD4-Ig в течение более 40 недель после инъекции самокомплементарного вектора AAV серотипа 1 (scAAV1) и были полностью защищены от множественных заражений вирусом иммунодефицита обезьян / человека, SHIV. -AD8 [25].Следует отметить, что резус eCD4-Ig также был заметно менее иммуногенным, чем резус-формы четырех хорошо охарактеризованных широко нейтрализующих антител [25].

В дополнение к профилактике заболеваний, как отмечалось выше, исследования также продемонстрировали применение VIP в эффективном лечении ранее инфицированных животных. Используя ВИЧ-1-инфицированных гуманизированных мышей, Хорвиц и др. Продемонстрировали, что после первоначального лечения антиретровирусной терапией (АРТ) однократная инъекция аденоассоциированного вируса, управляющего экспрессией широко нейтрализующего антитела 10-1074, вызвала стойкую виремию. контроль после прекращения АРТ [26].

Первое испытание на людях с использованием подхода VIP началось в январе 2014 г. и представляет собой рандомизированное слепое исследование фазы 1 с увеличением дозы вектора rAAV1, кодирующего PG9, мощное широко нейтрализующее антитело, на здоровых взрослых мужчинах высокого риска ( Номер ClinicalTrials.gov, NCT01937455). Вскоре планируется начать еще одно исследование, посвященное оценке использования VIP у ВИЧ-инфицированных [6].

Векторы

Существует множество вариантов векторизации трансгена в ткани хозяина, каждый из которых имеет определенные преимущества и ограничения.Голая плазмидная ДНК относительно проста в использовании, не вызывает значительной иммуногенности и имеет потенциал для недорогого крупномасштабного производства [20, 27]. Недавние достижения как в механизме доставки [28], так и в оптимизации плазмидных условий и электропорации [29] улучшили концентрацию и продолжительность продукции антител, но еще предстоит доказать, что они столь же эффективны, как вирусный вектор.

Вирусные векторы обладают преимуществом эффективной и быстрой доставки трансгена в клетки-хозяева и возможностью интеграции в геном хозяина, что обеспечивает устойчивую экспрессию [1].Жизненный цикл вируса состоит из прикрепления, проникновения, удаления оболочки, репликации, экспрессии генов, сборки и образования почки. Репликация и экспрессия генов обычно происходят в ядре, где вирусные геномы сохраняются эписомно или интегрируются в геном хозяина (то есть в провирус). Векторы, которые сохраняются эписомально, могут обеспечивать устойчивую экспрессию трансгена в постмитотической ткани, но поскольку они не изменяют геном хозяина, они могут быть потеряны, если и когда клетки делятся. Векторы, которые интегрируются в геном хозяина, могут обеспечивать пожизненную экспрессию трансгена в делящихся клетках, но также могут приводить к инсерционному мутагенезу, приводящему к апоптозу или злокачественной трансформации [30].

Аденовирусные векторы производят быструю, но временную экспрессию генов, которая могла бы быть идеальной для ответа на вспышку заболевания, но имела бы ограничения для долгосрочной защиты [1]. Аденовирус серотипа 5 (Ad5) успешно трансдуцировал защитные антитела к респираторно-синцитиальному вирусу (RSV), вирусу гриппа A (IAV) и Bacillus anthracis [14, 17, 18]. Геном Ad5 легко спроектировать и остается эписомальным, но уже существует значительный ранее существовавший иммунитет к Ad5, который оценивается у 50% взрослого населения во всем мире и даже выше в странах Африки к югу от Сахары, что снижает способность переносить трансген.Кроме того, это может привести к системному высвобождению цитокинов, вызывая проявление сепсиса, и существует значительный тканевый тропизм для печени при внутривенном введении. Изучаются альтернативные аденовирусные векторы [31].

Лентивральные векторы лучше подходят для долговременной экспрессии, поскольку они обычно интегрируются в геном и могут трансдуктировать делящиеся и неделящиеся клетки. Их успешно использовали для трансдукции гемопоэтических стволовых клеток с целью получения широко нейтрализующих антител против ВИЧ на моделях мышей [32, 33].Однако, поскольку они могут интегрироваться в геном хозяина, возникает опасность мутагенеза. Лентивирусные векторы нового поколения содержат делеции в своих длинных концевых повторах (LTR) и самоинактивирующихся (SIN) LTR, что делает их неспособными к репликации, что должно сделать их намного безопаснее, но на этот вопрос нет полного ответа [30].

Хотя изучаются и другие вирусные векторы, векторы rAAV в настоящее время являются предпочтительным средством доставки генов антиодий в ткань хозяина из-за их эффективности в переносе генов [34].В отличие от других вирусных векторов, таких как аденовирус, rAAV не были связаны с какими-либо заболеваниями человека и не стимулируют значительную иммунологическую реакцию и, следовательно, способны индуцировать долгосрочную экспрессию несобственных белков [34]. Они сконструированы так, чтобы состоять из кассеты экспрессии гена антитела, фланкированной ITR AAV (инвертированные концевые повторы), которые являются единственной частью генома AAV, присутствующей в векторе rAAV и требующейся для репликации и упаковки генома вектора rAAV.Несмотря на относительно небольшую упаковочную емкость в 5 т.п.н., гены антител как тяжелой, так и легкой цепи могут быть включены в один вектор либо с использованием промотора для каждой генной кассеты, либо с использованием одного промотора для экспрессии с тяжелой и легкой цепью, разделенными пептид вируса ящура 2А [9].

Выбор сайта «иммунизации»

Все исследования на сегодняшний день нацелены на скелетные мышцы в качестве платформы для трансфекции и продукции антител. Muscle дает несколько существенных преимуществ.Он легко доступен для локального введения вектора, а некоторые группы мышц могут быть удалены в случае мутагенеза или аутоиммунитета без функциональных последствий. Однако у мышц есть и недостатки. Это ткань, которая обычно не производит циркулирующие белки и, следовательно, не может производить это эффективно. Он также содержит антигенпрезентирующие дендритные клетки, которые могут вызывать иммунные ответы, которые могут устранить трансдуцированные клетки или вызвать аутоиммунитет. Кроме того, удаление мышечной ткани, вероятно, окажет значительное влияние на образ жизни субъекта в случае потенциально неожиданной патологии, вызванной VIP.

Рассмотрены другие платформы. Например, некоторые авторы предложили печень в качестве альтернативного участка [35]. В отличие от мышц, он предназначен для выделения циркулирующих белков. Также считается, что он менее иммуногенен. Однако трансдукция потребовала бы системного введения вектора, и не было бы простых средств устранения экспрессии в случае осложнения. Еще одним потенциальным местом могут быть слюнные железы. Хотя хорошо известно, что слюнные железы выделяют белки в ротовую полость, менее ценно то, что они также использовались в качестве платформы для доставки терапевтических белков, включая фрагмент Fc IgG и множество других белков, в большой круг кровообращения [36, 37].Трансгены, доставленные в слюнную железу, склонны отдавать предпочтение сортировке либо в слюну, либо в кровь, хотя в настоящее время сложно предсказать, в каком направлении будет сортировать конкретный белок [7]. Основные парные слюнные железы также легко доступны, а околоушные железы инкапсулированы, что сводит к минимуму попадание переносчиков в общий кровоток. Более того, в случае осложнений трансфицированные железы могут быть удалены без серьезной инвалидности.

Потенциальные проблемы безопасности

Проблемы безопасности, связанные с VIP, включают генотоксические события, обычно связанные с любой опосредованной вирусным вектором генной терапией, такие как воспаление, случайная вставка, нарушающая нормальные гены, активация протоонкогенов и инсерционный мутагенез [38].Существует множество факторов, которые влияют на вероятность развития генотоксического события, включая вектор, целевой сайт встраивания, трансген, тип целевой клетки и факторы хозяина, включая возраст и основное заболевание [39]. Риск генотоксичности или канцерогенности может быть потенциально снижен путем выбора промотора и сайта интеграции с использованием новых методов, таких как Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat (CRISPR) -Cas9 (платформа для редактирования генов под управлением РНК, которая позволяет вырезать ДНК в конкретном гене), но необходимо проделать гораздо больше работы, чтобы лучше охарактеризовать безопасность и эффективность этих методов [39].

Поскольку целью VIP является продуцирование моноклональных антител, возможность возникновения парапротеинемии, аналогичной парапротеинемии, вызванной множественной миеломой, другими гематологическими злокачественными новообразованиями, первичным амилоидозом или моноклональной гаммопатией неустановленной значимости (MGUS), вызывает беспокойство.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Соли металлов Гидроксид алюминия, соли золота Безопасность Стимулировать Th3 Гранулемы и воспаление в месте инъекции
Масляная эмульсия
Масляная эмульсия
эмульсии вода и вода в масле с поверхностно-активным веществом Сильный ответ, может продлить воздействие антигена Гуморальный ответ Увеличение количества гранулем и воспаления в месте инъекции
Липосомы Везикулы и холестерины фосфора Safe Гуморальный и CTL-ответ Более слабый ответ без совместного введения иммуномодуляторов
Микрочастицы Частицы биоразлагаемых полимеров, таких как цианоакрилаты с длительным высвобождением Гуморальный и CMI ответ, можно использовать для местного применения Микрокапсулирование может изменить свойства антигена
Сапонины Химические экстракты дерева Quillaia saponaria (e.g., Quil A) Относительно безопасно, в настоящее время используется во многих ветеринарных вакцинах Сильный ответ Th2, Th3 и CTL Гемолиз при непреднамеренном внутривенном введении
ISCOM2 Относительно безопасен, используется в нескольких ветеринарных вакцинах, во многих доклинических испытаниях Сильные ответы Th2, Th3 и CTL Токсичен только в высоких дозах
9112p Неионогенные гидрофобные полимеры на нефтяной основе Относительно безопасные Гуморальные и некоторые CTL-ответы Местные реакции, так как они не разлагаются биологически
Полисахариды Блокировать фагоцитоз а nd медленная деградация антигена Реакция системной гиперчувствительности при повторном использовании
Белки Дифтерийный или столбнячный токсоид, бычий сывороточный альбумин, KLH Реакция гиперчувствительности Относительно безопасная2 Антигенная реакция
Бактериальные продукты Propionibacterium spp., мурамилдипептид, холерные токсины, компоненты ЛПС, Bacillus anthracis токсин Мощные иммуностимуляторы Сильный гуморальный и CTL-ответ Может вызывать более серьезные реакции чувствительности
IFN-γ2 , IL-1, IL-2, GM-CSF, IL-12 Может направлять специфический иммунный ответ Ответ зависит от используемого цитокина Часто видоспецифичный состав и эффекты; может способствовать развитию аутоиммунных реакций или реакций гиперчувствительности
Производные комплемента C3d-фрагмент Может направлять специфический иммунный ответ Ответ зависит от используемого фрагмента Теоретическая, но недоказанная гуморальная активность