Гн 2 2 5 3532 18: ГН 2.2.5.3532-18 Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны / 2 2 5 3532 18

ГН 2.2.5.1313-03 Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

Страница 1 из 270

Страница 2 из 270

Страница 3 из 270

Страница 4 из 270

Страница 5 из 270

Страница 6 из 270

Страница 7 из 270

Страница 8 из 270

Страница 9 из 270

Страница 10 из 270

Страница 11 из 270

Страница 12 из 270

Страница 13 из 270

Страница 14 из 270

Страница 15 из 270

Страница 16 из 270

Страница 17 из 270

Страница 18 из 270

Страница 19 из 270

Страница 20 из 270

Страница 21 из 270

Страница 22 из 270

Страница 23 из 270

Страница 24 из 270

Страница 25 из 270

Страница 26 из 270

Страница 27 из 270

Страница 28 из 270

Страница 29 из 270

Страница 30 из 270

Страница 31 из 270

Страница 32 из 270

Страница 33 из 270

Страница 34 из 270

Страница 35 из 270

Страница 36 из 270

Страница 37 из 270

Страница 38 из 270

Страница 39 из 270

Страница 40 из 270

Страница 41 из 270

Страница 42 из 270

Страница 43 из 270

Страница 44 из 270

Страница 45 из 270

Страница 46 из 270

Страница 47 из 270

Страница 48 из 270

Страница 49 из 270

Страница 50 из 270

Страница 51 из 270

Страница 52 из 270

Страница 53 из 270

Страница 54 из 270

Страница 55 из 270

Страница 56 из 270

Страница 57 из 270

Страница 58 из 270

Страница 59 из 270

Страница 60 из 270

Страница 61 из 270

Страница 62 из 270

Страница 63 из 270

Страница 64 из 270

Страница 65 из 270

Страница 66 из 270

Страница 67 из 270

Страница 68 из 270

Страница 69 из 270

Страница 70 из 270

Страница 71 из 270

Страница 72 из 270

Страница 73 из 270

Страница 74 из 270

Страница 75 из 270

Страница 76 из 270

Страница 77 из 270

Страница 78 из 270

Страница 79 из 270

Страница 80 из 270

Страница 81 из 270

Страница 82 из 270

Страница 83 из 270

Страница 84 из 270

Страница 85 из 270

Страница 86 из 270

Страница 87 из 270

Страница 88 из 270

Страница 89 из 270

Страница 90 из 270

Страница 91 из 270

Страница 92 из 270

Страница 93 из 270

Страница 94 из 270

Страница 95 из 270

Страница 96 из 270

Страница 97 из 270

Страница 98 из 270

Страница 99 из 270

Страница 100 из 270

Страница 101 из 270

Страница 102 из 270

Страница 103 из 270

Страница 104 из 270

Страница 105 из 270

Страница 106 из 270

Страница 107 из 270

Страница 108 из 270

Страница 109 из 270

Страница 110 из 270

Страница 111 из 270

Страница 112 из 270

Страница 113 из 270

Страница 114 из 270

Страница 115 из 270

Страница 116 из 270

Страница 117 из 270

Страница 118 из 270

Страница 119 из 270

Страница 120 из 270

Страница 121 из 270

Страница 122 из 270

Страница 123 из 270

Страница 124 из 270

Страница 125 из 270

Страница 126 из 270

Страница 127 из 270

Страница 128 из 270

Страница 129 из 270

Страница 130 из 270

Страница 131 из 270

Страница 132 из 270

Страница 133 из 270

Страница 134 из 270

Страница 135 из 270

Страница 136 из 270

Страница 137 из 270

Страница 138 из 270

Страница 139 из 270

Страница 140 из 270

Страница 141 из 270

Страница 142 из 270

Страница 143 из 270

Страница 144 из 270

Страница 145 из 270

Страница 146 из 270

Страница 147 из 270

Страница 148 из 270

Страница 149 из 270

Страница 150 из 270

Страница 151 из 270

Страница 152 из 270

Страница 153 из 270

Страница 154 из 270

Страница 155 из 270

Страница 156 из 270

Страница 157 из 270

Страница 158 из 270

Страница 159 из 270

Страница 160 из 270

Страница 161 из 270

Страница 162 из 270

Страница 163 из 270

Страница 164 из 270

Страница 165 из 270

Страница 166 из 270

Страница 167 из 270

Страница 168 из 270

Страница 169 из 270

Страница 170 из 270

Страница 171 из 270

Страница 172 из 270

Страница 173 из 270

Страница 174 из 270

Страница 175 из 270

Страница 176 из 270

Страница 177 из 270

Страница 178 из 270

Страница 179 из 270

Страница 180 из 270

Страница 181 из 270

Страница 182 из 270

Страница 183 из 270

Страница 184 из 270

Страница 185 из 270

Страница 186 из 270

Страница 187 из 270

Страница 188 из 270

Страница 189 из 270

Страница 190 из 270

Страница 191 из 270

Страница 192 из 270

Страница 193 из 270

Страница 194 из 270

Страница 195 из 270

Страница 196 из 270

Страница 197 из 270

Страница 198 из 270

Страница 199 из 270

Страница 200 из 270

Страница 201 из 270

Страница 202 из 270

Страница 203 из 270

Страница 204 из 270

Страница 205 из 270

Страница 206 из 270

Страница 207 из 270

Страница 208 из 270

Страница 209 из 270

Страница 210 из 270

Страница 211 из 270

Страница 212 из 270

Страница 213 из 270

Страница 214 из 270

Страница 215 из 270

Страница 216 из 270

Страница 217 из 270

Страница 218 из 270

Страница 219 из 270

Страница 220 из 270

Страница 221 из 270

Страница 222 из 270

Страница 223 из 270

Страница 224 из 270

Страница 225 из 270

Страница 226 из 270

Страница 227 из 270

Страница 228 из 270

Страница 229 из 270

Страница 230 из 270

Страница 231 из 270

Страница 232 из 270

Страница 233 из 270

Страница 234 из 270

Страница 235 из 270

Страница 236 из 270

Страница 237 из 270

Страница 238 из 270

Страница 239 из 270

Страница 240 из 270

Страница 241 из 270

Страница 242 из 270

Страница 243 из 270

Страница 244 из 270

Страница 245 из 270

Страница 246 из 270

Страница 247 из 270

Страница 248 из 270

Страница 249 из 270

Страница 250 из 270

Страница 251 из 270

Страница 252 из 270

Страница 253 из 270

Страница 254 из 270

Страница 255 из 270

Страница 256 из 270

Страница 257 из 270

Страница 258 из 270

Страница 259 из 270

Страница 260 из 270

Страница 261 из 270

Страница 262 из 270

Страница 263 из 270

Страница 264 из 270

Страница 265 из 270

Страница 266 из 270

Страница 267 из 270

Страница 268 из 270

Страница 269 из 270

Страница 270 из 270

Микляева Инесса Михайловна | Институт степи

 

Микляева Инесса Михайловна

Кандидат географических наук (1982), доцент по специальности (2007), доцент кафедры биогеографии географического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Специальность: география, биогеография.

Основные направления исследований: сукцессии растительности, биогеографическое картографирование, структура растительности, ботаническое разнообразие, состояние экосистем.

Краткая биография. Родилась в с. Петровское Избердеевского района Тамбовской области. В 1967 г. окончила Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова. Обучалась в заочной аспирантуре географического факультете МГУ им. М.В. Ломоносова с 1975 г. по 1979 г. Кандидатскую диссертацию по теме «Дешифрирование и крупномасштабное картографирование природных кормовых угодий Нечерноземья» защитила в 1981 г. В 1967 г., после окончания МГУ, распределена на должность старшего лаборанта в Алтайскую экспедицию географического факультета; с 1979 г по 2006 г последовательно занимала должности младшего научного сотрудника, научного сотрудника и старшего научного сотрудника, с 2006 г занимает должность доцента географического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Список основных публикаций по проблемам степеведения:

Микляева И.М. Восстановление степной растительности на залежных землях Восточной Монголии // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 5. Геогр. – 1996. – № 1. – С. 75-81.

Микляева И.М., Востокова Е.А. Сравнительный анализ современного состояния сухостепных экосистем Монголии и Северо-восточного Китая // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 5. Геогр. – 2001. – № 1. – С. 28-33.

Особенности деградации и опустынивания растительных сообществ лесостепных и степных экосистем Южного Забайкалья / П.Д. Гунин, И.М. Микляева [и др.] // Арид. экосистемы. – 2003. – Т. 9, № 19-20. – С. 7-21.

Нарушенность растительности степных экосистем / И.М. Микляева [и др.] // Арид. экосистемы. – 2004. – Т. 10, № 24-25. – С. 33-44.

Влияние выпаса скота на видовой состав и продукцию доминантов степных экосистем Монголии / И.М. Микляева [и др.] // Экосистемы Монголии и приграничных территорий соседних стран: природные ресурсы, биоразнообразие и экологические перспективы. – Уланбатор, 2005. – С. 222-227.

Экосистемы бассейна Селенги / П.Д. Гунин, Е.А. Востокова, С.Н. Бажа, Д. Баясгалан, Н.И. Дорофеюк, Ю.И. Дробышев , Ч. Дугаржав, И.М. Микляева // Тр. совмест. Рос.-Монгол. комплекс. биолог. экспедиции. Т. 44. – М.: Наука. 2005. – 358 с.

Микляева И.М. Роль растений разных биоморфологических типов в динамике сухостепных сообществ (на примере Центральной Монголии) // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 5. Геогр. – 2007. – № 6. – С. 33-38.

Крупномасштабное картографирование Дауро-Монгольских степей для целей мониторинга / Г.Н. Огуреева, И.М. Микляева [и др.] // Арид. экосистемы. – 2009. – Т. 15, № 2 (38). – С. 18-27.

Пространственная организация и разнообразие степей Восточной Монголии /  Г.Н. Огуреева, И.М. Микляева [и др.] // Арид. экосистемы. – 2011. – Т. 17, № 1 (46). – С. 14-25.

Микляева И.М., Белявский Д.С. Опыт синтаксономии степей Восточной Монголии // Степи Северной Евразии: материалы седьмого междунар. симпоз. – Оренбург, 2015. – С. 524-527.

Ogureeva G.N., Miklyaeva I.M., Bocharnikov M.V. The vegetation structure of the Mongolian Altai mountain steppes // Steppe Ecosystems: Biological Diversity, Management and Retoration. – N-Y: Nova Science Publishens, 2013. – P. 97-110.

Электронная почта: [email protected]

Закупки | РНГ

5507-094_15.02.19-25.02.19	Комплектная трансформаторная подстанция 2КТП-1600/10/0,4 кВ	Водозаборные скважины	Управление капитального строительства	15.02.2019	25.02.2019	Комплектные трансформаторные подстанции
5501-001_29.10.18-06.11.18	Предварительный отбор контрагента на выполнение работ по монтажу системы видеонаблюдения на объекте «Куст скважин №6» и монтажу сетей связи на объекте «Одиночная скважина №507»	СМР	Управление капитального строительства	29.10.2018	06.11.2018	Видеонаблюдение и сети связи
3502-005_22.06.18-29.06.18	Предварительный отбор выполнение работ по подключению к ВОЛС ТЮНГД	СМР	Управление капитального строительства	22.06.2018	29.06.2018	Предварительный отбор на выполнение работ по подключению к ВОЛС ТЮНГД, организации связи с объектами ТЮНГД и интеграции межобъектных каналов связи ВОЛС /РРЛ/ШПД на ВБ СБНГМ» в Мирнинском районе Республики Саха (Якутия)
5507-093_27.04.18-10.05.18	Камера запуска внитритрубных средств для трубопроводов КВС-З-200-4,0-Л, КВС-П-200-4,0-Л	Нефтегазосборный трубопровод «Куст2 — т.вр.»	Управление капитального строительства	27.04.2018	10.05.2018	Камеры запуска
5566-027_25.04.18-15.05.18	АГЗУ	Оборудование	Оборудование	25.04.2018	15.05.2018	АГЗУ
5566-028_25.04.18-15.05.18	Блок гребенки	Оборудование	Оборудование	25.04.2018	15.05.2018	Блок гребенки
5566-029_25.04.18-15.05.18	Блок дозирования химреагентов	Оборудование	Оборудование	25.04.2018	15.05.2018	Блок дозирования химреагентов
5566-030_25.04.18-15.05.18	Емкости	Оборудование	Оборудование	25.04.2018	15.05.2018	Емкости
5566-031_25.04.18-15.05.18	Насосная станция водяного пожаротушения	Оборудование	Оборудование	25.04.2018	15.05.2018	Насосная станция водяного пожаротушения
3524-005_21.03.18-30.03.18	Трубная продукция ( трубы в изоляции ( ППУ, ПЭ)	УКС	УКС	21.03.2018	30.03.2018
3524-006_21.03.18-30.03.18	Трубная продукция ( трубы )	УКС	УКС	21.03.2018	30.03.2018
3524-004_14.03.18-28.03.18	Установка подготовки топливного газа (УПТГ) включая емкость для сбора конденсата	УКС	УКС	14.03.2018	28.03.2018	Установка подготовки топливного газа (УПТГ) включая емкость для сбора конденсата
5507-092_14.03.18-26.03.18	ДЭС-1000 КВТ	Дизельная электростанция	Управление капитального строительства	14.03.2018	26.03.2018	Резервная дизельная электростанция
5507-089_26.02.18-05.03.18	Трансформатор ТМГ 4000 кВА	Трансформаторы	Управление капитального строительства	26.02.2018	05.03.2018	Трансформатор
5507-090_26.02.18-05.03.18	Электрооборудование	Оборудование для вентиляции	Управление капитального строительства	26.02.2018	05.03.2018	Оборудование
5507-091_26.02.18-05.03.18	Коробки соединительные	Материалы	Управление капитального строительства	26.02.2018	05.03.2018	Материалы
5614-001_21.02.18-02.03.18	Транспортные услуги	Перевозка	УСИТЛ	21.02.2018	02.03.2018	Предварительный запрос на перевозку ТНП по маршруту Москва — Усть-Кут (Иркутская область), 20-тонная фура, задняя погрузка, без температурного режима, условия оплаты в течение 30 дней с момента выгрузки, что подтверждается отметкой грузополучателя в транспортной накладной, при условии отсутствия претензий к доставке по оригиналам бухгалтерских документов
5507-073_20.02.18-02.03.18	Кран мостовой однобалочный подвесной однопролетный электрический грузоподъемность Q=3,2 тн, в соответствии с ОЛ 11003.00-1-И-7-ТХТ.ОЛ	оборудование	Здание ХАЛ	20.02.2018	02.03.2018	Кран мостовой
5507-074_20.02.18-02.03.18	Дизельная электростанция на шасси в утеплённом контейнере, Р — 100 кВт на тракторном шасси	ДЭС	Управление по бурению скважин	20.02.2018	02.03.2018	ДЭС-100
5507-075_20.02.18-02.03.18	Фитинги	Материалы	Станция технического обслуживания	20.02.2018	02.03.2018	Фитинги
5507-076_20.02.18-02.03.18	Химические реактивы, приборы	Материалы	Здание ХАЛ	20.02.2018	02.03.2018	Химические реактивы, приборы
5507-077_20.02.18-02.03.18	Переоборудование ДЭС	Материалы	Энергоцех	20.02.2018	02.03.2018	Переоборудование ДЭС
5507-078_20.02.18-02.03.18	Щиты ЩРН, ящики силовые ЯБПВУ	оборудование	Энергоцех	20.02.2018	02.03.2018	Электрооборудование
5507-079_20.02.18-02.03.18	Счётчик жидкости ППО-40/0,6-СУ (Кл.точн. 0,25 дизель)	оборудование	склад ГСМ	20.02.2018	02.03.2018	Счетчик жидкости
5507-080_20.02.18-02.03.18	Дизельный генератор ССМ АД-20С-Т400-РМ4 в кожухе	ДЭС	Полевая партия	20.02.2018	02.03.2018	ДЭС-20
5507-081_20.02.18-02.03.18	ДЭС ЭД96-Т400-1РН	ДЭС	ЯСИ	20.02.2018	02.03.2018	ДЭС-100
5507-082_20.02.18-02.03.18	Дизельная электростанция (переносная) 10кВт	ДЭС	Энергоцех	20.02.2018	02.03.2018	ДЭС-10
5507-083_20.02.18-02.03.18	Дизельгенератор Robin-Subaru ED6.0/230-SLE	ДЭС	Энергоцех	20.02.2018	02.03.2018	Дизельгенератор
5507-084_20.02.18-02.03.18	ЗИП для ДЭС	Материалы	Энергоцех	20.02.2018	02.03.2018	ЗИП к ДЭС
5507-085_20.02.18-02.03.18	Реле промежуточные, розетки электрические	Материалы	Станция технического обслуживания	20.02.2018	02.03.2018	Реле промежуточные, розетки электрические
5507-086_20.02.18-02.03.18	Шкафы для аккумуляторных батарей, ящики с понижающим трансформатором, посты управления кнопочные	Материалы	Энергоцех	20.02.2018	02.03.2018	Электрооборудование
5507-087_20.02.18-02.03.18	Шкаф управления	Материалы	Энергоцех	20.02.2018	02.03.2018	Электрооборудование
5507-088_20.02.18-02.03.18	Коробки соединительные, шкафы электрические, ящики с трансформаторами, светильники	Материалы	Энергоцех	20.02.2018	02.03.2018	Электрооборудование
5507-071_11.12.17-22.12.17	Комплекс оборудования ГРУ-10 кВ в БМЗ с ячейками КРУ-10кВ двустороннего обслуживания в модульном электротехническом блоке с системами СОПТ, АСУЭ	ГРУ-10 кВ	Управление капитального строительства	11.12.2017	22.12.2017	ГРУ-10 КВ
5507-072_11.12.17-22.12.17	Пункт контроля и управления узла пуска и приема СОД в блочно-модульном исполнении	СОД	Управление капитального строительства	11.12.2017	22.12.2017	СОД
3532-004_07.12.17-21.12.17	Автомобильная газонаполнительная компрессорная станция (АГНКС) с проектированием	Оборудование	Служба главного инженера	07.12.2017	21.12.2017	Автомобильная газонаполнительная компрессорная станция (АГНКС) с проектированием
5507-070_20.11.17-28.11.17	Устройство частотного регулирования 10 кВ, тех. требования согласно 0828/1-П-ЭП-ТТ01	КТП (2)	Управление капитального строительства	20.11.2017	28.11.2017	ЧРП
5621-007_07.11.17-17.11.17	циркуляционные системы	ОС	отдел бурения	07.11.2017	17.11.2017	блок дополнительных емкостей
5519-017_16.10.17-27.10.17	Вагон-дома	Оборудование	Оборудование Основные средства	16.10.2017	27.10.2017	Вагон-дома на шасси
3532-002_11.10.17-18.10.17	Установка разведочного бурения УРБ-2а-2 на базе МТЛБу техническое задание 2.0	Оборудование на гусеничном шасси	ЯСИ Полевая партия инженерных изысканий	11.10.2017	18.10.2017	Установка разведочного бурения УРБ-2а-2 на базе МТЛБу техническое задание 2.0
3532-003_11.10.17-18.10.17	Установка разведочного бурения УРБ-2а-2 на базе МТЛБу техническое задание 3.0	Оборудование на гусеничном шасси	ЯСИ Полевая партия инженерных изысканий	11.10.2017	18.10.2017	Установка разведочного бурения УРБ-2а-2 на базе МТЛБу техническое задание 3.0
5613-012_10.10.17-17.10.17	котлы газовые напольные	оборудование	Управление капитального строительства	10.10.2017	17.10.2017	Котел газовый 1 контурный
3532-001_06.10.17-13.10.17	Линия для переработки шин ЛПШ-600 — производительность до 600 кг/ч входного сырья	Оборудование	Отдел ПБиОТ	06.10.2017	13.10.2017	Линия для переработки шин
5566-026_29.09.17-06.10.17	Емкости	Оборудование	Оборудование	29.09.2017	06.10.2017	Емкости
5507-068_22.09.17-09.10.17	ДЭС для ЦТКРС	Оборудование	ЦТКРС	22.09.2017	09.10.2017	Дэс для ЦТКРС
5507-069_22.09.17-09.10.17	Переоборудование ДЭС	Услуга	Управление капитального строительства	22.09.2017	09.10.2017	ДЭС
5507-065_21.09.17-06.10.17	Шкаф электрический для системы электрообогрева	Оборудование	Управление капитального строительства	21.09.2017	06.10.2017	Шкафы
5507-066_21.09.17-06.10.17	Пункт шкафной газорегуляторный	Полигон ТБО	Управление капитального строительства	21.09.2017	06.10.2017	Пункт шкафной
5507-067_21.09.17-06.10.17	Аварийная ДЭС	Полигон ТБО	Управление капитального строительства	21.09.2017	06.10.2017	Аварийная ДЭС
5507-060_20.09.17-02.10.17	Мачта прожекторная с молниеприемником	Куст №6, ТБО	Управление капитального строительства	20.09.2017	02.10.2017	Мачта прожекторная с молниеприемником
5507-061_20.09.17-02.10.17	Узел связи, с блок контейнером связи	ОБП в районе НПУ-100.	Управление капитального строительства	20.09.2017	02.10.2017	Узел связи, с блок контейнером связи
5507-062_20.09.17-02.10.17	Система слива налива из автоцистерн в резервуар	Оборудование Буровое и Насосно-Компрес	Управление капитального строительства	20.09.2017	02.10.2017	Система слива налива из автоцистерн в резервуар
5507-063_20.09.17-02.10.17	Система Освещения	Водозабор	Управление капитального строительства	20.09.2017	02.10.2017	Система Освещения
5507-064_20.09.17-02.10.17	Комплектная трансформаторная подстанция 1х160 кВа напряжение 10/0,4	Полигон ТБО	Управление капитального строительства	20.09.2017	02.10.2017	КТП для полигона ТБО
5565-002_18.09.17-29.09.17	Детали трубопроводов	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5565-003_18.09.17-29.09.17	Отводы горячего гнутья	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5565-004_18.09.17-29.09.17	Кабельная продукция	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5565-005_18.09.17-29.09.17	Герметизирующие и баластировочные материалы	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5565-006_18.09.17-29.09.17	Труба электросварная	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5565-007_18.09.17-29.09.17	Труба бесшовная	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5565-008_18.09.17-29.09.17	Труба ВГП, электросварная мелкая	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5565-009_18.09.17-29.09.17	Опоры трубопроводов	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5565-010_18.09.17-29.09.17	Запорно-регулирующая арматура	Материалы	УКС	18.09.2017	29.09.2017
5507-057_28.08.17-07.09.17	ДЭС-25 кВТ	Оборудование Технологическое	Управление капитального строительства	28.08.2017	07.09.2017	ДЭС 25 кВТ
5507-058_28.08.17-07.09.17	Трансформатор ТМГ 4000 кВА	Куст №3	Управление капитального строительства	28.08.2017	07.09.2017	Трансформатор
5507-059_28.08.17-07.09.17	Комплектную однотрансформаторную подстанцию 35/6 кВА 3,2 (4)МВА	Куст №4	Управление капитального строительства	28.08.2017	07.09.2017	КТП
5507-056_22.08.17-01.09.17	Шурфные насосные станции для кустов	Оборудование Технологическое	Управление капитального строительства	22.08.2017	01.09.2017	Шурфная насосная станция
5574-002_05.07.17-17.07.17	Химико-аналитическая лаборатория со складом реактивов	Здания	Управление капитального строительства	05.07.2017	17.07.2017	ХАЛ
5574-001_05.07.17-14.07.17	Здание операторной с узлом связи и административно-бытовыми помещениями	Здания	Управление капитального строительства	05.07.2017	14.07.2017	Операторная
5507-052_27.06.17-07.07.17	Комплектная трансформаторная подстанция №2 10/0,4кВ в блочно-модульном здании с подпором воздуха	КТП (2)	Управление капитального строительства	27.06.2017	07.07.2017	КТП №2
5507-053_27.06.17-07.07.17	Блок НКУ-0,4 кВ в блочно-модульном исполнении	КТП (2)	Управление капитального строительства	27.06.2017	07.07.2017	Блок НКУ-0,4 кВ
5507-054_27.06.17-07.07.17	Модульное здание ЗРУ-10 кВ, с КТП №1	ЗРУ-10	Управление капитального строительства	27.06.2017	07.07.2017	ЗРУ-10кВ
5507-055_27.06.17-07.07.17	Комплектную двухтрансформаторную подстанцию 1600/10/0,4 кВ	Пождепо, площадка ВЖК	Управление капитального строительства	27.06.2017	07.07.2017	Пождепо, площадка ВЖК
5519-016_09.06.17-30.06.17	Радиостанции	Оборудование	Связь	09.06.2017	30.06.2017	Радиостанции MOTOROLA в комплекте
5519-015_09.06.17-23.06.17	Снегоболотоход	специальная техника	УТТ	09.06.2017	23.06.2017	Снегоболотоход гусеничный ГАЗ 34039-32
3502-004_09.06.17-19.06.17	Предварительный отбор контрагента на выполнение строительно-монтажных работ на резервуарном парке	СМР	Управление капитального строительства	09.06.2017	19.06.2017	Предварительный отбор контрагента на выполнение строительно-монтажных работ на резервуарном парке
3502-003_08.06.17-16.06.17	Предварительный отбор контрагента на выполнение работ по антикоррозийной защите резервуаров на Центральном пункте сбора нефти (на условиях подряда или аутсорсинга)	АКЗ	Управление капитального строительства	08.06.2017	16.06.2017	Антикоррозийная защита резервуаров на Центральном пункте сбора нефти, расположенном на участке «Восточные блоки Среднеботуобинского НГКМ» в Мирнинском районе Республики Саха (Якутия)
5613-011_05.06.17-19.06.17	Компрессора	Оборудование	ПТО ПСУ ДСиТ	05.06.2017	19.06.2017	Компрессора Airman
5518-003_01.06.17-23.06.17	Плановый закуп автошин на грузовую технику, дорожно-строительную технику. Годовая потребность	УТТ	УТТ	01.06.2017	23.06.2017	Автошины на грузовую технику
5507-047_01.06.17-15.06.17	Комплектную двухтрансформаторную подстанцию 1000/35/0,4	куст 6	Управление капитального строительства	01.06.2017	15.06.2017	КТП куст 6
5507-048_01.06.17-15.06.17	Комплектную двухтрансформаторную подстанцию 1000/35/0,4	куст 7	Управление капитального строительства	01.06.2017	15.06.2017	КТП куст 7
5507-049_01.06.17-15.06.17	Комплектную двухтрансформаторную подстанцию 630/35/0,4	куст 5	Управление капитального строительства	01.06.2017	15.06.2017	КТП куст 5
5507-050_01.06.17-15.06.17	Комплектная однотрансформаторная подстанция 100/10/0,4	скв.501	Управление капитального строительства	01.06.2017	15.06.2017	КТП скв. 501
5507-051_01.06.17-15.06.17	Комплектная однотрансформаторная подстанция 63/10/0,5	скв.507	Управление капитального строительства	01.06.2017	15.06.2017	КТП скв. 502
5588-003_01.06.17-09.06.17	Контейнер рефрижиратор 40 футов Б/У	ТМЦ	Управление складской и транспортной логистики	01.06.2017	09.06.2017	Контейнер рефрижиратор 40 футов в Бренд: Carrier, Thermo King, Daikin. Б/У не позднее 2007 года выпуска.
5507-044_30.05.17-09.06.17	Комплектная трансформаторная подстанция №2 10/0,4кВ в блочно-модульном здании с подпором воздуха	КТП (2)	Управление капитального строительства	30.05.2017	09.06.2017	КТП №2
5507-045_30.05.17-09.06.17	Модульное здание ЗРУ-10 кВ, с КТП №1	ЗРУ-10	Управление капитального строительства	30.05.2017	09.06.2017	ЗРУ-10кВ
5507-046_30.05.17-09.06.17	Блок НКУ-0,4 кВ в блочно-модульном исполнении	КТП (2)	Управление капитального строительства	30.05.2017	09.06.2017	Блок НКУ-0,4 кВ
5507-043_29.05.17-09.06.17	Энергокомплекс ПС 10/35	Оборудование	Управление капитального строительства	29.05.2017	09.06.2017	Энергокомплекс ПС 10/35
5588-002_25.05.17-09.06.17	Комплектующие для системы канализации	Материалы	Участок по обслуживанию зданий и сооружений на промысле вагон-городок НПУ-100	25.05.2017	09.06.2017	Комплектующие ПВХ для монтажа системы канализации: трубы, тройники, отводы, заглушки, скорлупа ППУ, кабель греющий саморегулирующий.
5588-001_24.05.17-16.06.17	Материалы и оборудование для СТО, инструменты, запасные части, расходные материалы	Материалы, оборудование,инструменты, запасные части.	Станция технического обслуживания	24.05.2017	16.06.2017	Комплектация СТО: оборудование, инструменты, запасные части и расходные материалы
5507-042_24.05.17-05.06.17	Сезонно-охлаждающая установка СОУ 57/1,2-10,2	Оборудование	Управление капитального строительства	24.05.2017	05.06.2017	Сезонно-охлаждающая установка СОУ 57/1,2-10,2
5507-041_23.05.17-02.06.17	Газопоршневая генераторная установка	ГТУ	Управление капитального строительства	23.05.2017	09.06.2017	ГГУ установка
5507-038_23.05.17-02.06.17	Силовой трансформатор ТРДНС-16000/35/10-10-УХЛ1	Трансформаторы	Управление капитального строительства	23.05.2017	02.06.2017	Силовой трансформатор ТРДНС-16000/35/10-10-УХЛ1
5507-039_23.05.17-02.06.17	Здание пожарного депо на 2 автомобиля	Здание	Управление капитального строительства	23.05.2017	02.06.2017	Здание пожарного депо
5507-040_23.05.17-02.06.17	Насосная станция технической воды 1 подьема	Насосы	Управление капитального строительства	23.05.2017	02.06.2017	Насосная станция технической воды 1 подьема
5507-041_23.05.17-02.06.17	Газопоршневая генераторная установка	ГТУ	Управление капитального строительства	23.05.2017	02.06.2017	ГГУ установка
5621-005_19.05.17-02.06.17	Труба обсадная	Материалы	Отдел бурения	19.05.2017	02.06.2017	Труба
5621-006_19.05.17-02.06.17	Химические реагенты	Химические реагенты	Отдел бурения	19.05.2017	02.06.2017	Химические реагенты, Ингибиторы,Композитные кислоты
5587-001_17.05.17-24.05.17	Право заключения договора на реализацию системы АСУТП	Сервисные услуги на проведение работ	УКС	17.05.2017	29.05.2017
5621-004_15.05.17-22.05.17	ЗИП к буровой установке УРБ-3А3.13	Материалы	Отдел бурения	15.05.2017	22.05.2017	Запасные части, инструмент, принадлежности
3243-001_15.05.17-20.05.17	Сервисные услуги на проведение работ по БОПЗ в скважинах 1П-ЮСД и 2П-ЮСД Южно-Сюльдюкарского ЛУ.	Сервисные услуги на проведение работ по БОПЗ в скважинах 1П-ЮСД и 2П-ЮСД Южно-Сюльдюкарского ЛУ.	ГО	15.05.2017	20.05.2017	Услуги по БОПЗ
5519-014_10.05.14-31.05.17	Блок-контейнер инсинератора по обезвреживанию отходов	Оборудование	Управление капитального строительства	10.05.2017	31.05.2017	Блок-контейнер инсинератора по обезвреживанию отходов, тех. требования согласно 4584-12-ИОС7.ОЛ
5613-010_05.05.17-19.04.17	Витражные конструкции	Материалы	Производственно-строительное управление	05.05.2017	19.05.2017	Витраж для реконструкции фасада здания
5519-013_04.05.14-19.05.17	Лотки, Короба,Стойки кабельные	Материалы	Управление капитального строительства	04.05.2017	19.05.2017	Лотки Кабельные, Стойки, Короб кабельный
3524-001_04.05.17-19.05.17	Сервисные услуги по лабораторным исследованиям скаважинной продукции и дизельного топлива на 2017г.	ХАЛ	ХАЛ	04.05.2017	19.05.2017
3524-002_04.05.17-19.05.17	Сервисные услуги по лабораторным исследованиям на 2017г.	Лабораторные исследования	УКС	04.05.2017	19.05.2017	Сервисные услуги по лабораторным исследованиям на 2017г.
3524-003_04.05.17-19.05.17	Сервисные услуги по строительным лабораторным исследованиям на 2017г.	Лабораторные исследования	УКС	04.05.2017	19.05.2017	Сервисные услуги по строительным лабораторным исследованиям на 2017г.
5566-023_04.05.17-16.05.17	Блоки напорных гребенок	Оборудование	Оборудование	04.05.2017	16.05.2017	Блоки напорных гребенок
5566-024_04.05.17-16.05.17	Горизонтальная факельная установка	Оборудование Прочее	Оборудование Прочее	04.05.2017	16.05.2017	Горизонтальная факельная установка
5507-017_03.05.17-19.05.17	Фильтровентиляционный агрегат ПМСФ-2-200/SP	Вентиляция	База производственного обслуживания	03.05.2017	19.05.2017	Фильтровентиляционный агрегат
5507-018_03.05.17-19.05.17	АЗС контейнерная КАЗС-20Д.1 (20м3)	металлоконструкции	Управление складской и транспортной логистики	03.05.2017	19.05.2017	АЗС контейнерного типа
5507-019_03.05.17-19.05.17	Блок индикации с клавиатурой С2000 БКИ	Материалы	Отдел автоматизации, КИП и метрологии	03.05.2017	19.05.2017	Блок индикации с клавиатурой С2000 БКИ
5507-020_03.05.17-19.05.17	Вентилятор канальный с электродвигателем N=0,06KBm, п=2500об/мин ВЕНТС 100 ВК	Оборудование для вентиляции	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Вентилятор канальный с электродвигателем
5507-021_03.05.17-19.05.17	Контроллер КУП-40	Основные средства	Отдел автоматизации, КИП и метрологии	03.05.2017	19.05.2017	Контроллер КУП-40
5507-023_03.05.17-19.05.17	Автоматизированная групповая замерная установка	Оборудование Буровое и Насосно-Компрессорное	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Автоматизированная групповая замерная установка
5507-024_03.05.17-19.05.17	Шурфная насосная станция на кусте	Оборудование Технологическое	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Шурфная насосная станция
5507-025_03.05.17-19.05.17	Пункт обогрева персонала	Здание	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Пункт обогрева персонала
5507-026_03.05.17-19.05.17	Система управления АСУТП	оборудование	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Затвор плоский поверхностный скользящий ПС 200-300
5507-027_03.05.17-19.05.17	Затвор плоский поверхностный скользящий ПС 200-300	ЖБИ	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017
5507-028_03.05.17-19.05.17	Лежень Л-1	ЖБИ	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Лежень Л-1
5507-029_03.05.17-19.05.17	Переходная плита П 10	ЖБИ	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Переходная плита П 10 Доп.
5507-030_03.05.17-19.05.17	Плита перекрытия ПО 24х21	ЖБИ	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Плита перекрытия ПО 24х21
5507-031_03.05.17-19.05.17	Свая СМ 8-40-50	ЖБИ	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Свая СМ 8-40-50
5507-032_03.05.17-19.05.17	Насосная станция технической воды 2 подьема	Насосы	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Насосная станция технической воды 2 подьема
5507-033_03.05.17-19.05.17	Система электрообогрева	Электрообогрев	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Система электрообогрева
5507-034_03.05.17-19.05.17	Задвижка клиновая с ручным управлением Ду 80 Pу, 1,6 Мпа,	Оборудование	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Задвижка клиновая с ручным управлением Ду 80 Pу, 1,6 Мпа,
5507-035_03.05.17-19.05.17	Емкость аварийного слива дизельного топлива ЕП-1	Емкости	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Задвижка клиновая с ручным управлением Ду 100 Pу, 1,6 Мпа
5507-036_03.05.17-19.05.17	Резервная дизельная электростанция	Дизельная электростанция	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Резервная дизельная электростанция
5507-037_03.05.17-19.05.17	Комплектная трансформаторная подстанция 2х630 кВа напряжение 10/0,4,	Трансформаторы	Управление капитального строительства	03.05.2017	19.05.2017	Комплектная трансформаторная подстанция 2х630 кВа напряжение 10/0,4,
5566-022_03.05.17-16.05.17	Блоки дозирования химреагентов	Оборудование	Оборудование	03.05.2017	16.05.2017	Блоки дозирования химреагентов
5519-012_28.04.17-12.05.17	Порошок абразивный	Материалы	Управление капитального строительства	28.04.2017	12.05.2017	Порошок абразивный 0,5-2,5 в МКР
5518-002_26.04.17-23.06.17	Запчасти, расходные материалы для создания оборотного фонда и замены изношенных на грузовой технике.	АК-3	УТТ	26.04.2017	23.06.2017	Запчасти для техники: — Полуприцеп-цистерна 9639 — Полуприцеп-тяжеловоз бортовой ТСП-9417-0000030 — Полуприцеп-цистерна УСТ-94651К
5507-016_26.04.17-12.05.17	Поставка блочно-комплектной системы СИКН	Оборудование систем измерения	Управление капитального строительства	26.04.2017	12.05.2017	Поставка СИКН
5596-003_25.04.17-04.05.17	Закупка продуктов питания	Продукты питания	Отдел организации общественного питания	25.04.2017	04.05.2017	Бакалейная группа товаров: мука, макаронные изделия и крупы
5566-021_24.04.17-05.05.17	Установка получения азота с ресиверами	ЦПС	Оборудование	24.04.2017	05.05.2017	Установка получения азота
5851-001_20.04.17-05.05.17	Геодинамический полигон	Маркшейдерско-геодезическое обеспечение	Отдел главного маркшейдера	20.04.2017	05.05.2017	Разработка технического проекта по созданию геодинамического полигона для наблюдения за сдвижкой и деформацией земной коры, вызванной природными и техногенными процессами, месторождения «Восточные блоки Среднеботуобинского НГКМ» на период опытно-промышленной и промышленной эксплуатации
5507-012_19.04.17-02.05.17	Система электрообогрева низконапорного водовода	Электрообогрев	Управление капитального строительства	19.04.2017	02.05.2017	Система электрообогрева
5507-013_19.04.17-02.05.17	Блок НКУ-0,4 кВ в блочно-модульном исполнении	КТП (2)	Управление капитального строительства	19.04.2017	02.05.2017	Блок НКУ-0,4 кВ
5507-014_19.04.17-02.05.17	Молниеотвод МС-40,2	Металлоконструкции	Управление капитального строительства	19.04.2017	02.05.2017	Молниеотвод МС-40,2
5507-015_19.04.17-02.05.17	Прожекторнае мачты с молниеприемником	Металлоконструкции	Управление капитального строительства	19.04.2017	02.05.2017	Прожекторнае мачты с молниеприемником
3502-002_18.04.17-26.04.17	Работы по реконструкции здания офиса и гаража	СМР	Управление капитального строительства	18.04.2017	26.04.2017	Предварительный отбор контрагента с целью заключения договора подряда на выполнение работ по реконструкции здания офиса и гаража, расположенного по адресу: Республика Саха (Якутия), г. Мирный, ул. Тихонова, д.12, корп. А
5596-002_18.04.17-26.04.17	Закупка бытовой химии и материалов для нужд ВЖК	Хозяйственные товары и материалы	ВЖК	18.04.2017	26.04.2017	Расходные материалы для соблюдения санитарно-гигиенических норм
3502-001_18.04.17-24.04.17	Работы по монтажу эстакады и трубопроводов на Центральном пункте сбора (ЦПС) нефти	СМР	Управление капитального строительства	18.04.2017	24.04.2017	Предварительный запрос единичных расценок на строительно-монтажные работы с целью заключения договора подряда на монтаж эстакады и трубопроводов на Центральном пункте сбора нефти (ЦПС), расположенного на участке «Восточные блоки Среднеботуобинского НГКМ» в Мирнинском районе Республики Саха (Якутия).
5507-007_17.04.17-27.04.17	Здание КПП на вьезде на площадку ЦПС	Здания	Управление капитального строительства	17.04.2017	27.04.2017	Здание КПП на вьезде на площадку ЦПС
5507-008_17.04.17-27.04.17	Пункт обогрева персонала	Здания	Управление капитального строительства	17.04.2017	27.04.2017	Пункт обогрева персонала
5507-009_17.04.17-27.04.17	Здание склада хранения пенообразователя	Здания	Управление капитального строительства	17.04.2017	27.04.2017	Здание склада хранения пенообразователя
5507-010_17.04.17-27.04.17	Антенная опора 45 м	Антены	Управление капитального строительства	17.04.2017	27.04.2017	Антенная опора 45 м
5507-011_17.04.17-27.04.17	Комплектная двухтрансформаторная подстанция мощностью 100 кВа на напряжение 10/0,4 кВ в блочно-модульном здании	Трансформаторы	Управление капитального строительства	17.04.2017	27.04.2017	Комплектная двухтрансформаторная подстанция
5613-009_14.04.17-18.04.17	Двухпостовый сварочный агрегат Denyo DCW-480ESW	оборудование	СМР ПУ-3 ПСУ	14.04.2017	18.04.2017	Двухпостовый сварочный агрегат Denyo DCW-480ESW
5518-001_12.04.17-23.06.17	Инструменты для проведения сварочных работ, комплектация мест слесарей	СТО	УТТ	12.04.2017	23.06.2017	Оборудования, инструменты для проведения То и ТР (кузовных, сварочных работ, комплектация мест слесарей)
5519-011_12.04.17-28.04.17	Мост	Оборудование	Управление капитального строительства	12.04.2017	28.04.2017	Мост ТММ-3, тяжелый механизированный
5613-007_11.04.17-25.04.17	Инструмент ручной	Оборудование	УРТ/ПСУ/БПО/УКС/	11.04.2017	27.04.2017	Инструмент ручной
5613-008_11.04.17-25.04.17	Запчасти для электроинструмента	Материалы	Производственно-строительное управление	11.04.2017	27.04.2017	Запасные части для электроинструмента
5566-020_11.04.17-21.04.17	Путевые подогреватели	ЦПС	Печи	11.04.2017	21.04.2017	Путевые подогреватели
5613-006_10.04.17-26.04.17	Сантехническое оборудование и материалы	Материалы	УКС/ЭЦ/УРТ/ЦпДНиГ/ППИИ/УСиТЛ	10.04.2017	26.04.2017	трубы, смесители, радиаторы и т.д.
5507-006_10.04.17-21.04.17	Химико-аналитическая лаборатория со складом реактивов	Здания	Управление капитального строительства	10.04.2017	21.04.2017	Химико-аналитическая лаборатория со складом реактивов
5613-005_07.04.17-21.04.17	Система водоподготовки	оборудование	ОБ/ЦТиКРС	07.04.2017	21.04.2017	Система САНПИН ТЗ с монтаж и ПНР
5507-005_10.04.17-17.04.17	Силовой трансформатор ТРДНС-25000/35/10-10-УХЛ1	Трансформаторы	Управление капитального строительства	07.04.2017	17.04.2017	Силовой трансформатор ТРДНС-25000/35/10-10-УХЛ1
5613-004_06.04.17-21.04.17	Материалы Электротехнические	материалы	УРТ/ПСУ/УКС/ЭЦ/ЦТиКРС/ОАКиМ/УСиТЛ	06.04.2017	21.04.2017	Разъемы, автоматы и т.д.
5613-003_06.04.17-20.04.17	Фитинги для рукавов	Материалы	Управление технологического транспорта	06.04.2017	20.04.2017	Фитинги для РВД
5507-004_06.04.17-18.04.17	Здание операторной с узлом связи и административно-бытовыми помещениями	Здания	Управление капитального строительства	06.04.2017	18.04.2017	Здание операторной с узлом связи и административно-бытовыми помещениями
5566-019_06.04.17-18.04.17	Емкости дренажные	ЦПС	Емкостное оборудование	06.04.2017	18.04.2017	Емкости дренажные
5519-007_05.04.17-21.04.17	СИЗ	Материалы	ПЭН	05.04.2017	21.04.2017	Средства индивидуальной защиты
5519-008_05.04.17-21.04.17	Электро инструмент	Материалы	Станция технического обслуживания	05.04.2017	21.04.2017	электртро, бензо, пневмо, инструмент
5519-009_05.04.17-21.04.17	Метизная продукция	Материалы	Станция технического обслуживания	05.04.2017	21.04.2017	Метизная продукция
5519-010_05.04.17-21.04.17	Инструмент абразивный	Материалы	Станция технического обслуживания	05.04.2017	21.04.2017
5613-002_04.04.17-05.05.17	Оборудование СТО	Оборудование и инструмент	Оборудование для автосервиса	04.04.2017	05.05.2017	Оборудование СТО
5519-006_04.04.17-21.04.17	Инструменты	Материалы	ПЭН	04.04.2017	21.04.2017	Инструмент режущий
5519-005_04.04.17-18.04.17	Оборудование Пожарное и инвентарь	Материалы	Управление капитального строительства	04.04.2017	18.04.2017	Оборудование Пожарное и инвентарь
5507-003_04.04.17-14.04.17	Шкаф распределительный РП-1,2	Электрооборудование	Управление капитального строительства	04.04.2017	14.04.2017	Шкаф распределительный РП-1,2
5621-003_03.04.17-17.04.17	Контрольно Измерительные Приборы	Материалы	Производственный участок №3	03.04.2017	17.04.2017	Обеспечение контроля СМР на ОБП и объектах обустройства месторождения
5596-001_30.03.17-25.04.17	Мясо замороженное и субпродукты	Продукты питания	Отдел организации общественного питания	30.03.2017	25.04.2017	Мясо замороженное и субпродукты
5565-001_29.03.17-15.04.17	Металлопрокат	Материалы	База производственного обслуживания	29.03.2017	15.04.2017	Металлопрокат: цветной прокат, круги, шестигранники
5613-001_27.03.17-07.04.17	Отделочные материалы для офиса	Материалы	Управление капитального строительства	27.03.2017	07.04.2017	Электротовары и общестроительные товары
5621-002_22.03.17-29.03.17	Химические реагенты	Химические реагенты	ЦТКРС	22.03.2017	29.03.2017	Химические реагенты, Ингибиторы,Композитные кислоты
5507-001_20.03.17-03.04.17	Навес для хранения насосного оборудования	Cклад резервного насосного оборудования	Управление капитального строительства	20.03.2017	03.04.2017	Навес для хранения насосного оборудования
5507-002_20.03.17-03.04.17	Прожекторнае мачты с молниеприемником	Прожекторная мачта с молниеприемником	Управление капитального строительства	20.03.2017	03.04.2017	Прожекторнае мачты с молниеприемником
5616-001_20.03.17-03.04.17	Навес для хранения насосного оборудования	Cклад резервного насосного оборудования	Управление капитального строительства	20.03.2017	03.04.2017	Навес для хранения насосного оборудования
5621-001_15.03.17-29.03.17	Лабораторная химическая посуда, Стеклянные средства измерения, химические реактивы	Материалы	Химико Аналитическая лаборатория	15.03.2017	29.03.2017	Лабораторная химическая посуда, Стеклянные средства измерения, химические реактивы
5566-013_07.03.17-31.03.17	Система электрообогрева трубопроводов и аппаратов ЦПС	Оборудование Прочее	Управление капитального строительства	07.03.2017	31.03.2017	Система электрообогрева трубопроводов и аппаратов ЦПС, тех. требования согласно 0828/1-П-ПНГ-ТТ09
5566-003_07.03.17-20.03.17	Антенная опора 70 м.	Антенная опора	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Антенная опора 70 м, тех. требования согласно 0828/1-П-СС-ОЛ01
5566-004_07.03.17-20.03.17	Пеногенераторный блок 125-ПБ-1 , Блок пожарного гидранта 125-БПГ-1-6, Лафетный ствол с осциллирующим устройством 125-ЛС-С20Уо (125-ЛС-1-2)	Оборудование Прочее	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Пеногенераторный блок 125-ПБ-1, тех. требования согласно 0828/1-П-ПБ-ТТ02 , Блок пожарного гидранта 125-БПГ-1-6, тех. требования согласно 0828/1-П-ПБ-ОЛ03, Лафетный ствол с осциллирующим устройством 125-ЛС-С20Уо (125-ЛС-1-2), тех. требования согласно 0828/1-П-ПБ-ОЛ04
5566-005_07.03.17-20.03.17	Насосная станция подачи пресной воды на отмыв солей 128-НС-1, КНС неочищенных бытовых стоков (129-КНС-1-1),КНС неочищенных производственно-дождевых стоков (130-КНС-1-1…5), КНС очищенных стоков (130-КНС-2), Насосная станция очищенных сточных вод 131-НС-1	Насосная станция подачи пресной воды	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Насосная станция подачи пресной воды на отмыв солей 128-НС-1, тех. требования согласно 0828/1-П-НВК-ТТ02, КНС неочищенных бытовых стоков (129-КНС-1-1), тех. требования согласно 0828/1-П-НВК-ОЛ05, КНС неочищенных производственно-дождевых стоков (130-КНС-1-1…5), тех. требования согласно 0828/1-П-НВК-ОЛ04, КНС очищенных стоков (130-КНС-2), тех. требования согласно 0828/1-П-НВК-ОЛ06, Насосная станция очищенных сточных вод 131-НС-1, тех. требования согласно 0828/1-П-ТХ-ТТ01
5566-006_07.03.17-20.03.17	Установка получения азота с ресиверами, тех. требования согласно 0828/1-П-ПНГ-ТТ03	Установка получения азота	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Установка получения азота с ресиверами, тех. требования согласно 0828/1-П-ПНГ-ТТ03
5566-007_07.03.17-20.03.17	Приемный колодец 112-ПК-1-1,2, тех. требования согласно 0828/1-П-ПНГ-ОЛ64, Установка налива нефти 0828/1-П-ПНГ-ТТ02	Площадка налива нефти	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Приемный колодец 112-ПК-1-1,2, тех. требования согласно 0828/1-П-ПНГ-ОЛ64, Установка налива нефти 0828/1-П-ПНГ-ТТ02, тех. требования согласно 0828/1-П-ПНГ-ТТ02
5566-008_07.03.17-20.03.17	Задвижка клиновая с ручным приводом Ду80 Ру 1,6 Мпа	Площадка емкости дизельного топлива	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Задвижка клиновая с ручным приводом Ду80 Ру 1,6 МПа, тех. требования согласно 0828/1-П-ТХД-ОЛ02
5566-009_07.03.17-20.03.17	Фильтр дизельного топлива Ду80 Ру 1,6 Мпа	Оборудование Прочее	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Фильтр дизельного топлива Ду80 Ру 1,6 МПа, тех. требования согласно 0828/1-П-ТХД-ОЛ03
5566-010_07.03.17-20.03.17	Комплектная трансформаторная подстанция 10/0,4 в блочно-модульном здании с подпором воздуха КТП№1,2, тех. требования согласно 0828/1-П-ЭМ-ТТ01	Трансформаторы	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Комплектная трансформаторная подстанция 10/0,4 в блочно-модульном здании с подпором воздуха КТП№1,2, тех. требования согласно 0828/1-П-ЭМ-ТТ01
5566-011_07.03.17-20.03.17	Блок НКУ-0,4 кВ в блочно-модульном исполнении	Оборудование Прочее	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Блок НКУ-0,4 кВ в блочно-модульном исполнении
5566-012_07.03.17-20.03.17	Установка подготовки технической воды УПТВ 128-УПТВ-1, Очистные сооружения бытовых сточных вод (129-ОС-1), Очистные сооружения производственно-дождевых сточных вод 130-ОС-1 с емкостью усреднителем V=63м3,	Оборудование Буровое и Насосно-Компрес	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Установка подготовки технической воды УПТВ 128-УПТВ-1, Очистные сооружения бытовых сточных вод (129-ОС-1), тех. требования согласно 0828/1-П-НВК-ТТ04, Очистные сооружения производственно-дождевых сточных вод 130-ОС-1 с емкостью усреднителем V=63м3, тех. требования согласно 0828/1-П-НВК-ТТ06
5566-014_07.03.17-20.03.17	Система АСУТП ЦПС	Оборудование Прочее	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Система АСУТП ЦПС, тех. требования согласно 0828/1-П-АСУ-ТТ01
5566-015_07.03.17-20.03.17	Блок местный автоматики МБА-1, Блок местный автоматики МБА-2	Оборудование Электротехническое	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Блок местный автоматики МБА-1, Блок местный автоматики МБА-2
5566-016_07.03.17-20.03.17	Здание слесарной мастерской	Здания	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Здание слесарной мастерской, тех. требования согласно 0828/1-П-ТХР-ТТ01
5566-017_07.03.17-20.03.17	Совмещенная факельная установка высокого и низкого давления	Оборудование Прочее	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Совмещенная факельная установка высокого и низкого давления, тех. требования согласно 0828/1-П-ПНГ-ОЛ41
5566-018_07.03.17-20.03.17	Резервная ДЭС 143.1	Оборудование Электротехническое	Управление капитального строительства	07.03.2017	20.03.2017	Резервная ДЭС 143.1, тех. требования согласно 0828/1-П-ТХД-ТТ01
5566-001_21.02.17-10.03.17	Блоки дозирования химреагентов	Оборудование	Капитальное строительство	21.02.2017	10.03.2017	Опросный лист на блок дозирования нейтрализатора кислорода для технической воды (128-БДР-1)
5566-002_21.02.17-10.03.17	Насосное оборудование	Оборудование	Капитальное строительство	21.02.2017	10.03.2017	Подпорная насосная станция
5519-001_21.02.17-10.03.17	Инструменты	Материалы	Капитальное строительство	21.02.2017	10.03.2017	Инструмент ручной, пожарное оборудование,расходные материалы для ручного инструмента
5519-002_21.02.17-10.03.17	Метизная продукция	Материалы	Капитальное строительство	21.02.2017	10.03.2017	Метизная продукция
5519-003_21.02.17-10.03.17	Хозтовары	Материалы	Капитальное строительство	21.02.2017	10.03.2017	Хозяйственные товары, сантехнические изделия,бытовая химия, бытовая техники
5519-004_21.02.17-10.03.17	Электротовары	Материалы	Капитальное строительство	21.02.2017	10.03.2017	Электрика, расходные материалы для сварочного оборудования, вилки, наконечники, аккумуляторы, кабель канал,рубильники, светильники, зарядные устройства, щит распределительный, горелка, гильза, автомат

1 Паралипоменон, ГЛАВА 5 | USCCB

ГЛАВА 5

Рувим. 1 ^* Сыновья Рувима, первенца Израиля. (Он действительно был первенцем, но из-за того, что он осквернил ложе своего отца, его первородство было передано сыновьям Иосифа, сына Израиля, так что он не числится в семейных записях в соответствии с его правом первородства. ^a 2Иуда, по сути, стал могущественным среди своих братьев, так что правитель произошел от него, хотя первородство принадлежало Иосифу.) ^б 3 Сыновьями Рувима, первенца Израиля, были Ханох, Паллу, Хецрон и Карми. ^с 4 Его сыном был Иоиль, чьим сыном был Шемаия, чьим сыном был Гог, чьим сыном был Шимей, 5 чьим сыном был Миха, чьим сыном был Реаиа, чьим сыном был Ваал, 6 чьим сыном был Бира, которого Тилгафпаласар, царь Ассирийский, взял в изгнание; он был князем Рувимов. ^д 7 Его братьями, которые принадлежали к его кланам, когда они были перечислены в семейных записях согласно их потомкам, были: Иейил, вождь, и Захария, 8и Бела, сын Азаза, сын Шемы, сын Иоиля.Рувимяне жили в Ароэре и до Нево и Ваал-Меона; ^e К востоку они жили до пустыни, которая простиралась от реки Евфрат, потому что у них было много скота в земле Галаадской. ^f 10 Во времена Саула они вели войну с агритами, и когда они победили их, они поселились в своих шатрах по всей области к востоку от Галаада. ^г

Гад. 11 Гадиты жили рядом с ними в земле Васанской до Салехи. ^ч 12 Иоиль был начальником, Шафам был вторым в команде, а Джанай был судьей в Васане. ^и 13 Их братьями, согласно их родовым домам, были: Михаил, Мешуллам, Шева, Джорай, Хакан, Зия и Эвер — семеро. 14Это были сыновья Авихаила, сына Хурия, сына Иароаха, сына Галаада, сына Михаила, сына Иешиша, сына Иадо, сына Вуза. 15 Ахи, сын Абдиила, сына Гуни, был главой их родовых домов. 16Они жили в Галааде, в Васане и городах его и на всех пастбищах Сириона до его границ.17 Все они были записаны в семейные записи во времена Иоафама, царя Иудейского, и Иеровоама, царя Израильского.

18 Рувимяне, гадиты и половина колена Манассиина были воинами, людьми, вооруженными щитом и мечом, и вооруженными луком, подготовленными к войне, — сорок четыре тысячи семьсот шестьдесят человек годных для военной службы. 19 Когда они воевали против Агритов и против Йетура, Нафиса и Нодава, ^– Они получили помощь, так что Агриты и все, кто был с ними, были отданы в их власть.Ибо во время битвы они взывали к Богу, и Он услышал их, потому что они доверились Ему. ^к 21 Вместе со ста тысячами человек они захватили также скот свой: пятьдесят тысяч верблюдов, двести пятьдесят тысяч овец и две тысячи ослов. 22Многие были убиты и пали; для «От Бога победы». Они жили на своем месте до изгнания. ^л

Полуколено Манассии. 23 Полуколено Манассиина жило в земле Васанской до Баал-Хермона, Сенира и горы Ермон; их было много.24 Следующие были главы их родовых домов: Эфер, Иши, Элиэль, Азриил, Иеремия, Ходавия и Джахдиил — люди, которые были воинами, знаменитыми людьми и руководителями своих родовых домов.

Тем не менее, они поступили предательски по отношению к Богу своих предков, проститутируя себя, чтобы следовать за богами народов земли, которых Бог уничтожил перед ними. ^кв.м 26После этого Бог Израиля поднял против них гнев Пула, ^* царя Ассирии, и гнев Тильгат-Пилнесара [ sic ], царя Ассирии, который изгнал Рувимов, Гадитов и их половину. колено Манассии, и привел их в Хала, Хабор и Хара, и к реке Гозан, где они остались до сего дня. ^п.

Леви. ^* 27 Сыновья Левия: Гирсон, Кааф и Мерари. ^или 28 Сыновья Каафа: Амрам, Ицгар, Хеврон и Уззиил. ^п. 29 Сыновьями Амрама были Аарон, Моисей и Мариам. Сыновья Аарона: Надав, Авиу, Елеазар и Ифамар. ^кв 30 ^* Елеазар стал отцом Финееса. Финеес стал отцом Авишуа. 31Авишуа стал отцом Букки. Букки стал отцом Уззи.32 Уззи стал отцом Зерахии. Зерахия стал отцом Мераиофа. 33 Мераиоф стал отцом Амарии. Амария стал отцом Ахитува. 34 Ахитув стал отцом Садока. Садок стал отцом Ахимааса. 35 Ахимаас стал отцом Азарии. Азария стал отцом Иоханана. 36Иоханан стал отцом Азарии, который служил священником в храме, построенном Соломоном в Иерусалиме. 37 Азария родился отцом Амарии. Амария стал отцом Ахитува. 38 Ахитув стал отцом Садока.Задок стал отцом Шаллума. 39 Шаллум стал отцом Хелкии. Хелкия стал отцом Азарии. 40 Азария стал отцом Сераии. Сераия стал отцом Иезадака. 41Иегозадак был одним из тех, кто попал в изгнание, которое L ORD наложило на Иудею и Иерусалим через Навуходоносора.

* [5: 1–26] Родословные трансиорданских племен, Рувима, Гада и полуколена Манассиина.

* [5:26] Пул: Летописец, кажется, говорит здесь о двух разных царях, но Пул — это имя, которое ассирийский царь Тилгатпилесар III (745–727 гг. До н. Э.)C.) принят как царь Вавилона.

* [5: 27–6: 66] Колено Левия. В списке Летописца особое внимание уделяется сыну Левия Каафу, от которого произошли как ааронитские священники (ст. 28–41), так и ведущая группа храмовых певцов (6: 18–23).

* [5: 30–41] Линия предксилических первосвященников. Список в ст. 36–38, которые повторяют те же имена, в основном в обратном порядке, которые встречаются в ст. 34–36. Похожий, но более короткий список с вариациями встречается в Езд 7: 1–5.

а. [5: 1] Быт. 35:22; 48: 5, 15–22; 49: 3–4; Вт 33: 6.

г. [5: 2] 1 Пар. 28: 4; Бытия 49: 8–12.

г. [5: 3] Быт 46: 9; Исх 6:14; Нм 26: 5–6.

г. [5: 6] 2 кг 15:29.

e. [5: 8] Иоанна 13: 9, 16–17; Нм 32: 3, 38.

ф. [5: 9] Иоанна 22: 9.

г. [5:10] Пс. 83: 6–7.

ч. [5:11] Нав. 13:11, 24–28.

и. [5:12] Быт. 46:16.

Дж. [5:19] 1 Пар. 1:31; 5:10; Бытия 25:15; Пс 83: 6–7.

к. [5:20] Вт 33: 20–21.

л.[5:22] Нм 32:39; Второзаконие 3: 8–10; Евангелие от Иоанна 3: 3.

г. [5:25] Исх 34: 14–16; 2 кг 17: 7.

п. [5:26] 2 Цар. 15: 9, 29; 17: 6.

о. [5:27] 1 Пар. 6: 1; 23: 6; Бытия 46:11; Исх 6:16; Нм 26:57.

с. [5:28] 1 Пар. 6: 3; Пример 6:18.

кв. [5:29] Пример 6:20; Нм 26: 59–60.

микроформ по истории США (18 и 19 века)

Это указатель библиотечных микрофильмов и микрофиш по истории США 18 и 19 веков. Для получения информации о местоположении см. Поиск и использование микроформ.

Направляющие

обычно находятся наверху шкафа над соответствующими микроформами, если не указано иное.

Отмена и освобождение
Микропленка 7694

• Pt. 1. Документы Томаса Кларксона, Уильяма Ллойда Гаррисона, Закари Маколея, Гарриет Мартино, Гарриет Бичер-Стоу и Уильяма Уилберфорса из библиотеки Хантингтона,
.
• Pt. 2: Коллекции рабства из Морского музея Мерсисайда, Ливерпуль
• Pt. 3: Коллекции рабства из Морского музея Мерсисайда, Ливерпуль
• Pt.4. Документы Грэнвилл Шарп из Глостершира,
.

Брошюры AFL и CIO, 1889 — декабрь 1955, хранящиеся в библиотеке AFL-CIO
Микропленка 4730

Афроамериканская история Серия
Микрофиш 1401

• т. 1: Черные мысли в ранней Америке
• v. 2: Рассказы рабов
• v. 3: Черный интеллектуал
• т. 4: Пионерская драма и поэзия
• v. 5: Брошюры к Конвенции
• v.6: Черные голоса, девятнадцатый век
• v. 7-8: Рассказы рабов
• v. 9-10: Разные сочинения

American Culture Series, 1493-1875
Микропленка 3500
Руководство: E 156 .A583

Переписка американских индейцев: собрание писем миссионеров Пресвитерианского исторического общества, 1833–1893
Микропленка 6418
Справочник E98M6A43 1992, основной справочник

Американский миссионер, 1846-1934 гг.
Микропленка 4954

Архив Американской миссионерской ассоциации

• Алабама, 1850–1885: Микропленка 5063
• Джорджия, 1860-1882: Микропленка 5064
• Южная Каролина, 1860-1880: Микропленка 5065
• Южная Дакота, 1872–1883: Микропленка 5065
• Теннесси, 1835–1905: Микропленка 5066 A

Американская периодическая серия, 1850-1900
Микропленка 2084
Индекс: Z6951 H65, основной код

Взгляд на политику Индии с высоты птичьего полета: история и современность
Микрофиш 1516

Коллекция черных культур Атлантического университета
Микропленка 7318
Справочник: GN 645.B42 1972, основной номер

Бюро по делам беженцев, вольноотпущенников и заброшенных земель. (США) Записи помощника комиссара по штату:

• Алабама, 1865-1870: Микропленка 4608
• Арканзас, 1865-1870: Микропленка 6245
• Грузия, 1865-1870: Микропленка 4612
• Миссисипи, 1865-1969: Микропленка 4610
• Южная Каролина: микропленка 4611
• Теннесси (выбранные записи из полевого офиса): Микропленка 4609

Бюро беженцев, вольноотпущенников и заброшенных земель, 1865–1871 гг.Записи отдела образования
Микропленка 4908

Бюро по делам беженцев, вольноотпущенников и заброшенных земель, 1865-1870 гг. Записи об образовании в штате Алабама
Микропленка 4614

Бюро по делам беженцев, вольноотпущенников и заброшенных земель, 1865-1870 гг. Записи об образовании штата Джорджия
Микропленка 4613

Бюро по делам беженцев, вольноотпущенников и заброшенных земель. Реестры и письма, полученные Уполномоченным по делам беженцев, вольноотпущенников и заброшенных земель, 1865-1872 гг.
Микропленка 3532

С.ЯВЛЯЕТСЯ. Указатель документов исполнительной власти США, 1789-1909
Указатель Z1223.Z7 C64 1990, основной справочный номер

C.I.S. Указатель неопубликованных слушаний комитета Палаты представителей США, 1833-1954 гг.
KF40.C54 1992 г., основной справочный материал

Депеши от консулов ​​США в:
Примечание. Все перечисленные руководства являются брошюрами.

• Акапулько, 1823–1906: Микропленка 472; Направляющая: GS 4.20: M143
• Aguascalientes, 1901–1906: микропленка 1292; Руководство GS 4.20: M285
• Алжир, 1785-1906: Микропленка 7387
• Камарго, 1870–1880: микропленка 1290; Направляющая GS 4.20: M288
• Кампече, 1820–1880: микропленка 1293; Направляющая GS 4.20: M286
• Чихуахуа, 1826–1906: Микропленка 1282; Направляющая: GS 4.20: M289
• Сьюдад-дель-Кармен, 1830–1872 гг .: микропленка 1300; Направляющая: GS 4.20: M308
• Сьюдад-Хуарес (Пасо-дель-Норте), 1850–1906: Микропленка 1003
• Дуранго, 1886–1906: микропленка 1298; Руководство: GS 4.20: M290
• Ensenada, 1888–1906: микропленка 1297; Направляющая: GS 4.20: M291
• Гуаймас, 1832–1896: Микропленка 1001; Направляющая: GS 4.20: M284
• Герреро, 1871–1888: микропленка 1296; Направляющая: GS 4.20: M292
• Эрмосильо, 1905–1906: микропленка 1295; Направляющая: GS 4.20: M293
• Халапа Энрикес, 1905–1906: микропленка 1299; Направляющая: GS 4.20: M294
• Ла-Пас, 1855–1906: Микропленка 1237; Направляющая: GS 4.20: M282
• Matamoros, 1826–1906: микропленка 1002; Гид: 4.20: M281
• Mazatlan, 1826–1906: Микропленка 469; Направляющая: GS 4.20: M159
• Мерида, 1843–1897: микропленка 1281; Направляющая: GS 4.20: M287
• Мехико, 1822–1906: Микропленка 1287; Направляющая: GS 4.20: M296
• Mier, 1870–1878: микропленка 1276; Направляющая: GS 4.20: M297
• Минатитлан, 1853–1881: микропленка 1277; Направляющая: GS 4.20: M298
• Монтерей, 1834-1848: Микропленка 471
• Монтерей, 1849–1906: Микропленка 468; Направляющая: GS 4.20: M165
• Ногалес, 1889–1906: микропленка 1236; Руководство: GS 4.20: M283
• Нуэво-Ларедо, 1871–1906: Микропленка 470 Руководство: GS 4.20: M 280
• Оахака, 1869–1878: микропленка 1289; Направляющая: GS 4.20: M328
• Пьедрас Неграс, 1868–1881: Микропленка 1278
• Saltillo, 1876–1906: Микропленка 1305; GS 4.20: M300
• Сан-Блас, 1837-1892: Микропленка 1304; GS 4.20: M301
• Сан-Димас, 1871-1973: Микропленка 1288: Руководство: GS 4.20: M442
• Сан-Луис-Потоси, 1869–1886: микропленка 1303; Направляющая: GS 4.20: M302
• Санта-Фе, 1830-1846: Микропленка 1291
• Tabasco, 1830–1874: Микропленка 1280; Руководство: GS 4.20: M303
• Tampico, 1824–1906: микропленка 1235; Направляющая: GS 4.20: M328 p
• Tehuantepec, 1850–1867: микропленка 1302; Направляющая: GS 4.20: M305
• Тенерифе, 1795-1906: Микропленка 7014
• Тетуан, 1877-1888: Микропленка 7380
• Тунис, 1797-1906: Микропленка 7386
• Tuxpan, 1879–1906: микропленка 1294; Направляющая: GS 4.20: M306
• Veracruz, 1822–1906: микропленка 467; Руководство: GS 4.20: M183
• Сакатекас, 1860-1884: Микропленка 1301

Депеши министров США по адресу:

• Колумбия, 1820–1906: Микропленка 1466
• Либерия, 1863–1906: Микропленка 7452
• Мексика, 1823–1906: микропленка 466; Руководство: GS 4.20: М 197 (брошюра)
• Марокко, 1905-1906: Микропленка 7384
• Россия, 1808-1906: Микропленка 7017

Detroit Copper Mining Company, май 1897 г. — август 1912 г. [Журналы, ведомости заработной платы, учетные записи времени, а также отчеты о руде и фрахте горнодобывающей компании, работающей в районе Клифтон-Моренси, штат Аризона]
Микропленка 2957

Индекс ранних американских периодических изданий до 1850
Микрофиш 444

Великобритания. Общая корреспонденция министерства иностранных дел до 1906 года: Соединенные Штаты Америки, серия 1, 1782-1795
Микропленка 7087

Генри А.Документы Уоллеса из Университета Айовы, 1888-1965 гг.
Микропленка 5098

Вестник свободы (Уилмингтон, Огайо: 1851-1855)
Микропленка 7697

Герои и отступники Запада
Микропленка 3980

Иллюстрации Запада в документах Конгресса, 1843-1863 гг.
Микрофиш 627

Indian, Pioneer Papers, 1860-1935
Microfiche 1169

Ассоциация прав индейцев.Документы, 1868-1968 гг.
Микропленка 7018
Справочник: E93.I418, основная ссылка

Документы Джона Мюра, 1838-1914 гг.

• Микропленка 7126
• Микрофиш 1336, Научно-техническая библиотека

Журнал Конгресса Конфедеративных Штатов Америки, 1861-1865 гг.
Микрофиш 72

Конференция по озеру Мохонк по индейцам. Отчет. 1883-1916
Микрофиш 523

Письма отправлены, Бенисия Арсенал, 1861-1866: Записи Управления Главного Управления вооружений (Калифорния)
Микропленка 6659

Предложение Лоуэлла; Хранилище оригинальных статей, написанных исключительно женщинами, активно работавшими на фабриках, 1840-1842 гг. (также известный как «Предложение и журнал Лоуэлла», 1842-1843 гг.)

• Микрофиш 209
• Микрофиш 796
• Микропленка 3299 675

Опись микрофиш с бумагами Гренвилля Кларка, хранящаяся в библиотеке Дартмутского колледжа
Микрофиш 273

Справочная коллекция коренных американцев: документы, собранные Управлением по делам индейцев
Микропленка 7413

• Pt.1: 1840-1900
• Pt. 2: 1901-1948

Южные политические лидеры девятнадцатого века. Серия A, запасы Исторического общества Вирджинии
Микропленка 7653

Документы Аарона Бёрра, 1756-1836
Микропленка 4721

Документы Карлоса Монтесумы, доктора медицины: Включая документы Марии Келлер Монтесумы Мур и документы Джозефа У. Латимера
Микропленка 6709

Записки Р.M.T. Хантер, 1817-1887
Микропленка 2202

Филип Маццеи: Всеобъемлющее издание его статей на микроформах, 1730–1816 гг.
Микропленка 7057

Брошюры по истории Америки (1820-1970)
Микрофиша 621
Справочник: Z 1236.P27, Основная и основная ссылка

• Группа I: биография (общие), индейцы, война за независимость, биография войны за независимость, женщины
• Группа II: Гражданские свободы, тарифы, труд

Пресвитерианская церковь в U.Совет по иностранным представительствам S.A. Переписка и отчеты миссий: Индия
Микропленка 7110

Распоряжения Президента, 1845–1907
Микропленка 7645, катушка 1

Материалы и выступления по поводу объявления о смерти Достоп. Уильям М. Кук из Миссури: в Палате представителей Конфедеративных Штатов 18 апреля 1863 г.
Microfiche 621 B 494

Протоколы демократических национальных съездов, 1832-1968 гг.
Микропленка 4806

Протоколы Республиканского национального собрания, 1856-1968 гг.
Микропленка 4805

Записи о довоенных южных плантациях от революции до гражданской войны
Микропленка 7573

• Серия C: выдержки из фондов Библиотеки Конгресса
  • Pt.1: Вирджиния
  • Pt. 2: Алабама
• Серия F: Избранные из Отдела рукописей, Библиотека Университета Дьюка
  • Pt. 1: Глубокий Юг
  • Pt. 2: Южная Каролина и Джорджия,
  • Pt. 3: Северная Каролина, Мэриленд и Вирджиния
• Серия G: Выборки из Центра истории Баркера Техаса, Техасского университета в Остине
  • Pt. 1: Коллекция Техаса и Луизианы
  • Pt. 2: Коллекция Уильяма Мэсси
• Серия H: Выдержки из библиотеки Ховарда-Тилтона, Тулейнского университета и архивов Государственного музея Луизианы

Записи Британского колониального управления, класс 5
Микропленка 6744 и руководство

• Pt.1. Вествуд [т.е. Запад] экспансия, 1700-1783
• Pt. 2. Торговая палата, 1660-1782 гг.
• Pt. 3. Война между французами и индейцами, 1754-1763 гг.
• Pt. 4. Королевские инструкции и поручения колониальным чиновникам, 1702–1784
• Pt. 5. Американская революция, 1772–1784 гг.

Воспоминания Генри Уоллеса
Микропленка 5099

Роберт Гудло Харпер [документы]
Микрофиш 621 B 968

Исполнительные документы и отчеты Сената, 1818-1969 (от 15-го Конгресса до 91-го Конгресса)
Микрофиш 1416

7 U.Сборные списки кавалерии, 31 августа 1866 г. — 31 декабря 1884 г.
Микропленка 7651

• Свиток 1 и 2: Полевой персонал и банда для отряда E
• Бросок 3 и 4: отряд F к отряду K
• Броски 5 и 6: Отряд L к Отряду M. Наборы сборов, 1876 г.

Рабство в компании Ante-Bellum Southern Industries

• Серия A, частные бумаги и промышленность: микропленка 7364
• Серия B, социально-экономические условия: микропленка 7365
• Серия C, горнодобывающая и металлургическая промышленность: микропленка 7482

Документы Южного исторического общества
Микропленка 2084, катушки 309-313

Южные женщины и их семьи в XIX веке, документы и дневники.Серия E, Фонды коллекций долины Луизианы и Нижней Миссисипи, Библиотеки Университета штата Луизиана
Микропленка 7656

Южные женщины и их семьи в XIX веке, документы и дневники. Серия F, запасы Центра американской истории, Техасский университет в Остине
Микропленка 7557

Конституционные съезды штатов, от обретения независимости до завершения нынешнего союза, 1776–1959 гг.
Микрофиш 147

• Серия I: Соглашения тринадцати первоначальных государств
• Серия II: с тринадцати до тридцати трех; Прием в Союз до Гражданской войны
• Серия III: Завершение нынешнего союза; Семнадцать приемов, 1861-1959 гг.

Файлы забастовки Министерства юстиции США.Часть 1 Забастовка компании Pullman 1894 г. — забастовки начались в 1920 г.
Микропленка 7411

Пехотная дивизия армии США, 1-я [ведомственные приказы, общие книги заказов, истории, письма и т. Д. 1-го пехотного полка, армия США, 1800-е годы]
Микропленка 3983

The Vicksburg Daily Times (1866-1871)
Микропленка 3343

Календарь бумаг штата Вирджиния и других рукописей … хранящихся в столице Ричмонда…1652-1869
Микрофиш 74

Обзор Уиллера, виды американского Запада, 1871-1874 гг.
Микропленка 7150

Колдовство в ранней Новой Англии
Микропленка 7498 и руководство

Коллекции рукописей женских исследований из библиотеки Шлезингера, Колледж Рэдклифф

• Ряд 1; Избирательное право женщин: Микропленка 7406
• Series 2; Женщины в национальной политике: микропленка 7407
• Series 3; Сексуальность, половое воспитание и репродуктивные права: микропленка 7408
.

IJERPH | Бесплатный полнотекстовый | Цитотоксичность и апоптоз, вызываемые Chenopodium ambrosioides L.Эфирное масло в нормальной линии клеток печени человека L02 через эндогенный митохондриальный путь, а не стресс эндоплазматической сети

Chenopodium ambrosioides L. (C. ambrosioides) — однолетнее или многолетнее ароматическое растение, которое принадлежит к подсемейству растений Chenopodiaceae. Он произрастает в тропической Америке и в настоящее время широко распространен по всему миру [1]. Он веками использовался коренными жителями Южной Америки в качестве диетической приправы и традиционного лекарства [2]. Благодаря своим антиоксидантным свойствам Chenopodium ambrosioides L.и масло Chenopodium ambrosioides L. также используются в качестве естественных антиоксидантных добавок в пищевой промышленности для увеличения срока хранения и улучшения сенсорных свойств пищевых продуктов [3,4]. В растении C. ambrosioides много вторичных метаболитов, многие из которых обладают биологической активностью, например инсектицидным [5,6,7], противомикробным [8,9], антиоксидантным [10] и т. Д. показали, что вторичные метаболиты, экстрагированные из C. ambrosioides, проявляют противоопухолевую активность. Было показано, что этот экстракт ингибирует рост линии клеток лимфомы человека Raji [11], линии клеток рака печени человека SMMC-7721 [12] и линии клеток хронического миелоидного лейкоза человека K562 [11].Мышам, которым имплантировали клетки асцитной опухоли Эрлиха в качестве перитонеальных и солидных опухолей, вводили экстракт C. ambrosioides, что увеличивало их выживаемость [13]. Хеноподиевое масло представляет собой смесь аскаридола (55,38%), п-цимола (16,2%), альфа-терпинена (9,7%), изоаскаридола (4,3%) и лимонена (3,8%) [14]. В предыдущих исследованиях нашей лаборатории эфирное масло [15] и общее количество флавоноидов [16] из C. ambrosioides подавляли рост линии клеток рака молочной железы человека MCF-7, демонстрируя отличный противоопухолевый эффект in vitro.Однако многие другие исследования показали, что вторичные метаболиты, извлеченные из C. ambrosioides, также могут оказывать токсическое действие на нормальные организмы. Кроме того, эфирное масло C. ambrosioides показало умеренную токсичность в отношении перитонеальных макрофагов мышей BALB / c [17] и эпидермальной клеточной линии человека HaCaT [18]. Было обнаружено, что эфирное масло C. ambrosioides способно вызывать генные мутации, хромосомные разрывы и повреждения ДНК в клеточной линии лимфомы мыши L5178Y [19]. Кроме того, вода, извлеченная из C.Было обнаружено, что ambrosioides может вызывать хромосомные аберрации, обмены сестринских хроматид, кинетику пролиферации клеток и митотические индексы в лимфоцитах человека [20]. Однако цитотоксичность эфирного масла C. ambrosioides для нормальных клеток и ее механизм требуют дальнейшего выяснения.

Основываясь на этих выводах, мы взяли нормальные клетки L02 печени человека в качестве объектов для этого исследования, чтобы изучить возможный механизм цитотоксичности, вызванной эфирным маслом C. ambrosioides in vitro, чтобы обеспечить теоретическую основу для оценки безопасности пищевых продуктов и полного использования летучие нефтяные ресурсы C.эфирное масло амброзиоидес.

Многомерный анализ сезонной изменчивости волн Кельвина в ECMWF Анализ L91

Александер, М. Дж. И Ортланд, Д. А .: Экваториальные волны в высоком разрешении Данные Dynamics Limb Sounder (HIRDLS), J. Geophys. Res., 115, D24111, https://doi.org/10.1029/2010JD014782, 2010. a, b, c, d, e, f, g

Эндрюс, Д. Г., Холтон, Дж. Р., и Леови, К. Б .: Динамика средней атмосферы, Academic Press, 1987. a, b

Болдуин, М. П., Грей, Л. Дж., Данкертон, Т.Дж., Гамильтон, К., Хейнс, PH, Рэндел, В.Дж., Холтон, мл., Александр, М.Дж., Хирота, И., Хориноути, Т., Джонс, DBA, Киннерсли, Д.С., Марквардт, К., Сато К., Такахаши М .: Квазидвухлетние колебания, Rev. Geophys., 39, 179–229, 2001. a

Бойд, Дж. П .: Влияние широтного сдвига на экваториальные волны. Часть II: Приложения к атмосфере, J. Atmos. Sci., 35, 2259–2267, 1978. a

Бойд, Дж. П .: Динамика экваториального океана, Springer-Verlag GmbH, Германия, 2018.a, b, c

Бойд, Дж. П. и Чжоу, К.: Равномерная асимптотика для линейной волны Кельвина в Сферическая геометрия, J. Atmos. Sci., 65, 655–660, https://doi.org/10.1175/2007JAS2356.1, 2008. a, b

Эрн, М. и Прейсс, П .: Волновые потоки экваториальных волн Кельвина и зонального воздействия ветра QBO, полученные из SABER и ECMWF температурные пространственно-временные спектры, Опт. Chem. Phys., 9, 3957–3986, https://doi.org/10.5194/acp-9-3957-2009, 2009. a

Ern, M., Preusse, P., Krebsbach, M., Mlynczak, M .Г., Рассел III, Дж. М .: Анализ экваториальных волн от SABER и ECMWF. температуры, Атмос. Chem. Phys., 8, 845–869, https://doi.org/10.5194/acp-8-845-2008, 2008. a

Flannaghan, T. J. и Fueglistaler, S .: Отслеживание волн Кельвина от экваториальную тропосферу в стратосферу, J. Geophys. Res., 117, D21108, https://doi.org/10.1029/2012JD017448, 2012. a

Фланнаган, Т. Дж. И Фуэглисталер, С .: Важность тропических слой тропопаузы для распространения экваториальной волны Кельвина, Дж.Geophys. Res., 118, 5160–5175, 2013. a, b, c, d, e, f

Fueglistaler, S., Dessler, A. E., Dunkerton, T. J., Folkins, I., Fu, Q., а также Моут, П. У .: Тропический слой тропопаузы, Rev. Geophys., 47, RG1004, https://doi.org/10.1029/2008RG000267, 2009. a, b

Fujiwara, M., Yamamoto, M.K., Hashiguchi, H., and Horinouchi, T .: Turbulence в тропопаузе из-за обрушения волн Кельвина, наблюдаемых экваториальной Атмосферный радар, Geophys. Res. Lett., 30, 1171, г. https://doi.org/10.1029/2002GL016278, 2003 г.а

Гарсиа Р. Р. и Салби М. Л. Временная реакция на локализованные эпизодические отопление в тропиках. Часть II: поведение в дальней зоне, J. Atmos. Наук, 44, г. 499–530, 1987. a, b

Гарсия Р. Р., Либерман Р., Рассел III, Дж. М. и Млинчак М. Г.: Крупномасштабные волны в мезосфере и нижней термосфере, наблюдаемые SABRE, J. Atmos. Sci., 62, 4384–4399, https://doi.org/10.1175/JAS3612.1, 2005. a

Гилл, А. Э .: Простое решение для тропической циркуляции, вызванной жарой, В.Дж. Рой. Метеор. Soc., 106, 447–462, 1980. а, б

Гилл, А. Э .: Динамика атмосферы и океана, Academic Press, Нью-Йорк, 1982. а, б

Гриз, К. М., Томпсон, Д. У. Дж., И Бирнер, Т .: Глобальный обзор статических стабильность в стратосфере и верхней тропосфере, J. Climate, 23, 2275–2292, 2010. а, б, в

Хаяси, Ю.: Пространственно-временной спектральный анализ и его приложения к атмосферным волны, J. Meteorol. Soc. Jpn., 60, 156–171, 1982. а, б

Хайвуд, Э. Дж. И Хоскинс, Б.Дж .: Тропическая тропопауза, К. Дж. Рой. Метеор. Soc., 124, 1579–1604, 1998. а, б

Холтон, Дж. Р. и Линдзен, Р. С .: Обновленная теория квазидвухлетнего периода. цикл тропической стратосферы, J. Atmos. Sci., 29, 1076–1080, 1972. a

Касахара, А .: Нормальные режимы сверхдлинных волн в атмосфере, пн. Погода Rev., 104, 669–690, 1976. a

Касахара, А .: Влияние зональных потоков на свободные колебания баротропного атмосфера, J. ​​Atmos. Sci., 37, 917–929, Исправление: 38, 2284–2285, 1980.а

Касахара, А. и Пури, К.: Спектральное представление трехмерных глобальных данные путем раскрытия в нормальном режиме функций, пн. Погода Rev., 109, 37–51, 1981. a, b

Кедзерски Р. П., Маттес К. и Бумке К. Тропическая тропопауза. инверсионный слой: изменчивость и модуляция экваториальными волнами, Атмосфер. Chem. Phys., 16, 11617–11633, https://doi.org/10.5194/acp-16-11617-2016, 2016. a

Kiladis, G. N., Straub, K. H., and Haertel, P. .Т .: Зональный и вертикальный структура колебания Мэддена-Джулиана, Дж.Атмос. Наук, 62, 2790–2809, https://doi.org/10.1175/JAS3520.1, 2005. a

Либманн Б. и Смит К. А .: Описание полного (интерполированного) набор данных исходящего длинноволнового излучения, B. Am. Meteorol. Соц., 77, 1275–1277, 1996. a

Лин, Ж.-Л., Киладис, Г.Н., Мейпс, Б.Е., Вейкманн, К.М., Спербер, К.Р., Лин, В., Уиллер, М.К., Шуберт, С.Д., Генио, А.Д., Доннер, Л.Дж., Эмори, С., Гереми, Ж.-Ф., Урдин, Ф., Раш, П.Дж., Рокнер, Э., Сцинокка, Дж. Ф.: Тропическая внутрисезонная изменчивость в 14 ДО4 МГЭИК климатические модели. Часть I: Конвективные сигналы, J. Climate, 19, 2665–2690, 2006. а

Мацуно, Т .: Квазигеострофические движения в экваториальной области, J. Meteorol. Soc. Jpn., 44, 25–43, 1966. a

Podglajen, A., Hertzog, A., Plougonven, R., and agar, N .: Assessment of точность (повторного) анализа в экваториальной нижней стратосфере, Дж. Geophys. Res.-Atmos., 119, 11166–11188, https://doi.org/10.1002/2014JD021849, 2014. a

Randel, W.Дж. И Ву, Ф .: Изменчивость волны Кельвина вблизи экваториальной зоны. тропопауза, наблюдаемая при радиозатменных измерениях GPS, J. Geophys. Res., 105, 15509–15523, https://doi.org/10.1029/2000JD^{5, 2005. a, b, c}

Рю, Дж.-Х., Ли, С., и Сон, С.-У ​​.: Вертикально распространяющиеся волны Кельвина и Изменчивость тропической тропопаузы, J. Atmos. Sci., 65, 1817–1837, 2008. а, б, в, г, д

Салби, М. Л. и Гарсия, Р. Р .: Временная реакция на локализованные эпизодические отопление в тропиках. Часть I: Возбуждение и кратковременное ближнее поле поведение, Дж.Атмос. Sci., 44, 458–498, 1987. a, b

Шамвей Р. и Стоффер Д. Анализ временных рядов и его приложения: с Примеры R, тексты Springer в статистике, Springer, New York, доступно по адресу: https://books.google.si/books?id=dbS5IQ8P5gYC (последний доступ: 1 марта 2013 г.), 2010 г. a

Son, S.-W., Lim, Y., Yoo, C., Хендон, Х. Х., Ким, Дж.: Контроль над стратосферой колебания Мэддена-Джулиана, J. ​​Climate, 30, 1909–1922, https://doi.org/10.1175/JCLI-D-16-0620.1, 2017. a

Suzuki, J.и Шиотани, М .: Пространственно-временная изменчивость экваториальных волн Кельвина. и внутрисезонные колебания вокруг тропической тропопаузы, J. Geophys. Res., 113, D16110, https://doi.org/10.1029/2007JD009456, 2008. a, b, c, d, e, f, g, h, i

Tindall, J. C., Thuburn, J ., и Хайвуд, Э. Дж .: Экваториальные волны в нижняя стратосфера. II: Годовая и межгодовая изменчивость, К. Дж. Рой. Метеор. Soc., 132, 195–212, https://doi.org/10.1256/qj.04.153, 2006. a

Цай, Х.-Ф., Цуда, Т., Хадж, Г., Wickert, J., и Aoyama, Y .: Equatorial Волны Кельвина, наблюдаемые с помощью измерений затмения GPS (CHAMP и SAC-C), J. Meteorol. Soc. Jpn., 82, 397–406, 2004. a

Венкат Ратнам, М., Цуда, Т., Козу, Т. и Мори, С.: Долговременное поведение волн Кельвина, выявленное с помощью измерений CHAMP / GPS RO и их влияние на структуру тропопаузы, Ann. Geophys., 24, 1355–1366, https://doi.org/10.5194/angeo-24-1355-2006, 2006. a

agar, N., Andersson, E., and Fisher, M .: Balanced tropical данные ассимиляция на основе изучения экваториальных волн в ближнем диапазоне ECMWF ошибки прогноза, Q.Дж. Рой. Метеор. Soc., 131, 987–1011, https://doi.org/10.1256/qj.04.54, 2005. a

agar, N., Andersson, E., Fisher, M., and Untch, A .: Влияние квазидвухлетние колебания краткосрочных ошибок прогноза модели ECMWF в тропической стратосфере, К. Дж. Рой. Метеор. Soc., 133, 1843–1853, 2007. а, б

Жагар, Н., Триббиа, Дж., Андерсон, Дж. Л., и Редер, К.: Неопределенности оценки инерционно-гравитационной энергии в атмосфере. Часть II: Масштаб экваториальные волны, пн.Weather Rev., 137, 3858–3873, исправление: 138, 2476–2477, 2009. а, б, в

Чагар Н., Терасаки К. и Танака Х. Л .: Влияние вертикали разрешение данных анализа по оценкам крупномасштабной инерционно-гравитации энергия, пн. Weather Rev., 140, 2297–2307, 2012. a, b

agar, N., Kasahara, A., Terasaki, K., Tribbia, J., and Tanaka, H .: Представление глобальных функций в нормальном режиме. Наборы трехмерных данных: открытый доступ программное обеспечение для сообщества исследователей атмосферы, Geosci. Модель Dev., 8, 1169–1195, https://doi.org/10.5194/gmd-8-1169-2015, 2015. a, b, c, d

Уоллес, Дж. М. и Куски, В. Э .: Наблюдательные свидетельства волн Кельвина в тропическая стратосфера, J. ​​Atmos. Sci., 25, 900–907, 1968. a

Уиллер М. и Киладис Г. Н .: Конвективно связанные экваториальные волны: Анализ облаков и температуры в области частот волновых чисел, Дж. Атмос. Sci., 56, 374–399, 1999. а

Ян, Г.-Й. и Хоскинс, Б. Дж .: Воздействие ЭНСО на волны Кельвина и связанные с ними тропическая конвекция, Дж.Атмос. Sci., 70, 3513–3532, 2013. а

Янг, Г.-Й., Хоскинс, Б.Дж., Слинго, Дж .: Конвективно связанный экваториальный волны: новая методология определения волновых структур в наблюдательных данные, J. Atmos. Sci., 60, 1637–1654, 2003. a

Интерфероны типа I действуют непосредственно на ноцицепторы, вызывая болевую сенсибилизацию: последствия для боли, вызванной вирусной инфекцией

Abstract

Одним из первых признаков вирусной инфекции является распространение всего тела ломота и боль. Хотя этот тип боли обычно утихает, в крайнем случае вирусные инфекции могут вызывать болезненные невропатии, которые могут длиться десятилетиями.Ни один из этих типов болевой сенсибилизации недостаточно изучен. Ключевой частью ответа на вирусную инфекцию является выработка интерферонов (IFN), которые затем активируют свои специфические рецепторы (IFNR), что приводит к последующей активации клеточной передачи сигналов и различных физиологических реакций. Мы стремились понять, как IFN типа I (IFN-α и IFN-β) могут действовать непосредственно на ноцицепторы в ганглии задних корешков (DRG), вызывая сенсибилизацию к боли. Мы демонстрируем, что IFNR типа I экспрессируются в нейронах DRG малого / среднего размера и что их активация вызывает повышенную возбудимость нейронов и механическую боль у мышей.IFN типа I стимулируют передачу сигналов JAK / STAT в нейронах DRG, но это, по-видимому, не приводит к активации PKR-eIF2α, которая обычно вызывает противовирусный ответ за счет ограничения трансляции мРНК. Напротив, IFN типа I стимулируют MNK-опосредованное фосфорилирование eIF4E в нейронах DRG, способствуя гиперчувствительности к боли. Эндогенное высвобождение IFN типа I с помощью миметика двухцепочечной РНК poly (I: C) аналогичным образом вызывает болевую гиперчувствительность, которая притупляется у мышей, лишенных передачи сигналов MNK-eIF4E. Наши результаты раскрывают механизмы, с помощью которых IFN типа I вызывают сенсибилизацию ноцицепторов, что имеет значение для понимания того, как вирусные инфекции вызывают боль и могут приводить к невропатиям.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ЗНАЧЕНИИ Все чаще становится понятным, что патогены взаимодействуют с ноцицепторами, чтобы предупредить организмы об инфекции, а также для создания ранней защиты хозяина. Хотя определенные механизмы были обнаружены для различных бактериальных и грибковых патогенов, механизмы, задействованные вирусами, остаются неуловимыми. Здесь мы показываем, что интерфероны типа I, один из первых медиаторов, продуцируемых вирусной инфекцией, действуют непосредственно на ноцицепторы, вызывая сенсибилизацию боли. Интерфероны типа I действуют через специфический сигнальный путь (передача сигналов MNK-eIF4E), который, как известно, вызывает сенсибилизацию ноцицепторов при воспалительных и невропатических болевых состояниях.Наша работа раскрывает механизм, посредством которого вирусные инфекции вызывают повышенную болевую чувствительность.

Введение

Среди самых ранних симптомов вирусной инфекции — ломота и боль, эффекты, которые обычно распространяются на все тело, предполагают системный фактор в качестве причины. Хотя вирусные инфекции часто вызывают боль, которая сохраняется в течение последующего заболевания, некоторые вирусные инфекции и устойчивый противовирусный ответ могут вызывать невропатии, приводящие к хронической боли (Brizzi and Lyons, 2014; Rodríguez et al., 2019). Например, вирусы ВИЧ и герпеса вызывают болезненные невропатии, которые могут длиться десятилетиями (Hadley et al., 2016; Aziz-Donnelly and Harrison, 2017). На удивление мало известно о механизмах, посредством которых вирусы могут вызывать острую боль и / или приводить к невропатиям. Одним из возможных механизмов является активация индоламин-2,3-дезоксигеназы (IDO1) и последующее усиление передачи сигналов кинуренина. В поддержку этой идеи у мышей без фермента IDO1 отсутствует реакция гипералгезии на определенные вирусные инфекции (Huang et al., 2016). Другая возможность состоит в том, что ранние защитные реакции на вирусную инфекцию вызывают гиперчувствительность к боли. С этой точки зрения идеальным кандидатом являются интерфероны I типа (IFN), поскольку эти цитокины быстро индуцируются в большом количестве клеток при воздействии вируса. Затем эти IFN действуют через свои родственные рецепторы, чтобы индуцировать передачу сигналов в клетках-мишенях (Schreiber, 2017; Barrat et al., 2019). Мы предположили, что IFN типа I могут действовать непосредственно на периферические ноцицепторы, вызывая боль.

Ключевым компонентом эндогенного противовирусного ответа является индукция клеточной передачи сигналов, которая защищает клетки от вирусной инфекции и предотвращает репликацию вируса.Это в значительной степени опосредуется передачей сигналов регуляции экспрессии генов IFN типа I. IFN типа I изменяют экспрессию генов в клетках-мишенях путем связывания с гетеродимерными трансмембранными рецепторами, состоящими из субъединиц рецептора IFN (IFNAR) 1 и 2, а затем задействуют нижестоящую передачу сигналов, которая активирует программы транскрипции и трансляции в клетках-мишенях (Levy and Darnell, 2002; Schreiber, 2017 ). Канонический путь передачи сигналов IFNAR включает активацию киназы Janus (JAK) и преобразователя сигналов, а также активацию опосредованных транскрипцией (STAT) изменений транскрипции (Levy and Darnell, 2002; de Weerd and Nguyen, 2012; Stark and Darnell, 2012).Активация IFNAR также регулирует трансляцию мРНК по крайней мере тремя путями: (1) управляемое протеинкиназой R (PKR) фосфорилирование эукариотического фактора инициации 2 α (eIF2α), вызывающее подавление cap-зависимой трансляции (Pindel and Sadler, 2011; Walsh et al. ., 2013), (2) управляемая фосфоинозитид-3-киназой (PI3K) активация механистической мишени пути рапамицинового комплекса 1 (mTORC1), усиливающая трансляцию терминального олигопиримидинового тракта, содержащего мРНК (Thyrell et al., 2004; Hjortsberg et al., 2007) и (3) активация передачи сигналов киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) и митоген-активируемой протеинкиназы, взаимодействующей с киназой (MNK), приводящая к фосфорилированию eIF4E и трансляции мРНК, на которые нацелено это событие фосфорилирования, таких как гены, стимулированные IFN (например, Isg15 и Isg54 ), цитокины и матриксные металлопротеиназы (Platanias, 2005; Sen, Sarkar, 2007; Joshi et al., 2009). Активация MNK-eIF4E осуществляется IFN типа I через канонический путь передачи сигналов IFNAR-JAK, что позволяет предположить, что STAT-опосредованные изменения транскрипции и изменения трансляции, вызванные MNK-eIF4E, действуют согласованно во время эндогенного противовирусного ответа (Joshi et al., 2009). Следовательно, IFN типа I оказывают прямой противовирусный эффект посредством PKR-опосредованного фосфорилирования eIF2α для подавления трансляции и блокирования репликации вируса и косвенный эффект посредством активации MNK-eIF4E-опосредованной трансляции для усиления стратегий защиты хозяина, таких как усиление иммунного надзора (Joshi et al. ., 2009; Pindel, Sadler, 2011; Munir, Berg, 2013).

Ноцицепторы настроены на обнаружение широкого спектра иммуномодуляторов и могут играть ключевую роль в защите хозяина, отвечая непосредственно на патогенные организмы (Chiu et al., 2016; Foster et al., 2017; Пинхо-Рибейро и др., 2017). В ответ на патогены или медиаторы воспаления ноцицепторы изменяют свою чувствительность, генерируя ноцицептивные сигналы, которые действуют как система предупреждения (Liu et al., 2012; Baral et al., 2016). Чрезмерная активация этой системы может привести к возникновению хронических болевых расстройств, а повреждение этих нейронов может вызвать невропатическую боль (Pinho-Ribeiro et al., 2017; Malcangio, 2019; Rodríguez et al., 2019). Ключевым путем, связывающим начальную активацию ноцицепторов с гиперчувствительностью ноцицепторов и потенциально развитием хронической боли, является включение передачи сигналов регуляции трансляции (Obara and Hunt, 2014; Khoutorsky and Price, 2018; de la Pena et al., 2019). Важно отметить, что фосфорилирование eIF2α, активация mTORC1 и передача сигналов MNK-eIF4E могут привести к стойкой сенсибилизации ноцицепторов, и все эти пути были связаны с нейропатическими болевыми расстройствами (Inceoglu et al., 2015; Khoutorsky et al., 2016; Moy et al. ., 2017; Megat et al., 2019; Shiers et al., 2020)

Мы проверили гипотезу о том, что IFN I типа вызывают болевой ответ посредством прямого воздействия на ноцицепторы. Мы находим убедительные доказательства того, что экзогенные и эндогенные IFN типа I вызывают механическую гиперчувствительность посредством передачи сигналов MNK-eIF4E в ноцицепторах.Это, вероятно, происходит как последствие канонической передачи сигналов JAK. Мы не находим доказательств участия передачи сигналов PKR-eIF2α в ноцицепторах IFN типа I. Наши результаты обеспечивают механистическую связь между IFN типа I и передачей сигналов MNK-eIF4E в качестве причинного фактора боли, вызванной вирусной инфекцией.

Материалы и методы

Животные

Самцы мышей eIF4E ^S209A и MNK1 — / — были подарком лаборатории Соненберга в Университете Макгилла (Ueda et al., 2004; Furic et al., 2010) и выведен в Техасском университете в Далласе (UTD) для создания экспериментальных животных. Генотип был подтвержден при отлучении от груди с использованием ДНК из зажимов для ушей. Экспериментальные животные C57BL / 6J дикого типа (WT) были получены из колонии C57BL / 6J, содержащейся внутри в UTD. Электрофизиологические эксперименты с использованием мышей WT проводили на мышах в возрасте от 4 до 6 недель в начале эксперимента. Поведенческие эксперименты с использованием мышей eIF4E ^S209A , MNK1 — / — (нокаут для гена Mknk1 ) и мышей WT проводили на мышах в возрасте от 8 до 12 недель и весом ∼20-25 г.Все процедуры с животными были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Техасского университета в Далласе и выполнялись в соответствии с руководящими принципами Международной ассоциации по изучению боли.

Антитела и химические вещества

Первичные кроличьи антитела против p-eIF4E ^S209 (номер в каталоге ab76256, 1: 500) и p-PKR (ab32036, 1: 1000) были приобретены у Abcam. Мышиные антитела против NeuN (№ по каталогу MAB377; 1: 500) получали от Millipore.Куриные (для ICC, каталог № CPCA-Peri; 1: 500) и мыши (для иммуногистохимии, каталог № MAB1527; 1: 1000) первичные антитела против периферина были получены от Encor Biotechnology и Sigma-Aldrich, соответственно. Первичные антитела кролика против p-JAK1 (каталог № 3331S; 1: 1000), JAK1 (№ по каталогу 3332S; 1: 1000), p-STAT1 (№ по каталогу 9171; 1: 000), STAT1 (№ по каталогу 9172S; 1: 1000). ), p-STAT3 (каталог # 9134S; 1: 1000), STAT3 (каталог # 91 325; 1: 1000), p-mTOR (каталог # 2976S; 1: 1000), mTOR (каталог # 2983S; 1: 1000) , BiP (каталог # 3177; 1: 1000), PKR (каталог # 3072S; 1: 1000), p-eIF2α ^Ser51 (каталог # 9721; 1: 1000), eIF2α (каталог # 9722; 1: 1000), п-ЭРК (каталожный № 9101С; 1: 1000), ЭРК (каталожный № 9102С; 1: 1000), п-АКТ (каталожный № 2965С; 1: 1000), АКТ (каталожный № 4691С; 1: 1000), п- RS6 (каталог # 2317; 1: 1000), RS6 (каталог # 2317; 1: 1000), eIF4E (каталог # 9742S; 1: 1000), β-актин (каталог # 4967S; 1: 10,000) и GAPDH (каталог # 2118; 1: 10,000) были получены от Cell Signaling Technology.Вторичные антитела, конъюгированные с AlexaFluor и HRP, были получены от Life Technologies. Интегрированный ингибитор стрессовой реакции ISRIB (№ по каталогу SML0843) был приобретен у Sigma-Aldrich. Рекомбинантный мышиный IFN-α (каталожный № 12 100-1, лот № 6454) был закуплен у R&D Systems. Рекомбинантный белок IFN-β мыши (№ по каталогу IF011, лот № SLBX5164) и поли (I: C) (№ по каталогу P1530) были приобретены у Millipore-Sigma.

Первичная клеточная культура нейронов DRG мыши и вестерн-блоттинг

Культивированные первичные нейроны DRG использовали для тестирования эффектов применения IFN-α (300 U / мл) и IFN-β (300 U / мл).Для этих экспериментов мышей анестезировали изофлураном и умерщвляли декапитацией. Затем DRG со всех спинальных уровней были разрезаны и помещены в охлажденный HBSS (Invitrogen) до обработки. DRG расщепляли в 1 мг / мл коллагеназы A (Roche) в течение 25 минут при 37 ° C, а затем впоследствии расщепляли в смеси 1: 1 1 мг / мл коллагеназы D и папаина (Roche) в течение 20 минут при 37 ° C. После этой стадии DRG растирали в смеси 1: 1 1 мг / мл ингибитора трипсина (Roche) и бычьего сывороточного альбумина (BioPharm Laboratories), затем фильтровали через клеточный фильтр с размером ячеек 70 мкм (Corning).Клетки осаждали, затем ресуспендировали в DMEM / F12 с GlutaMAX (ThermoFisher Scientific), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS; ThermoFisher Scientific), 5 нг / мл NGF, 1% пенициллин и стрептомицин и 3 мг / мл 5-фторуридина с 7 мг / мл уридина для ингибирования митоза ненейрональных клеток и равномерно распределяли в 6-луночном планшете, покрытом поли-d-лизином (Becton Dickinson). Нейроны DRG поддерживали в инкубаторе при 37 ° C, содержащем 5% CO ₂ , со сменой среды через день. На 6 день нейроны DRG обрабатывали носителем, IFN-α или IFN-β в течение 1, 3, 6 и 24 часов.После обработки клетки промывали охлажденным буфером 1 × PBS, собирали в 200 мкл буфера для лизиса RIPA (50 мМ Трис, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ EDTA, pH 8,0 и 1% Triton X-100), содержащего протеазу. и ингибиторы фосфатазы (Sigma-Aldrich), а затем обрабатывали ультразвуком в течение 5 с. Для очистки от мусора образцы центрифугировали при 14000 об / мин в течение 15 минут при 4 ° C. В каждую лунку загружали от 10 до 15 мкг белка и разделяли с помощью 10% геля SDS-PAGE. Белки переносили на мембрану из ПВДФ 0,45 (Millipore) при 30 В в течение ночи при 4 ° C.Затем мембраны блокировали 5% обезжиренным сухим молоком в 1 × Трис-буферном растворе, содержащем Твин 20 (TTBS), в течение не менее 2 часов. Мембраны промывали трижды по 10 мин каждый (3 × 10) в 1 × TTBS, затем инкубировали с первичными антителами в течение ночи при 4 ° C. На следующий день мембраны промывали 3 × 10 каждую, затем инкубировали с соответствующими вторичными антителами при комнатной температуре в течение 1 часа. После инкубации мембраны промывали 1 × TTBS по 3 × 10 каждая. Сигналы детектировали с использованием Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate (Millipore), а затем визуализировали с помощью Bio-Rad ChemiDoc Touch.Мембраны удаляли с использованием буфера для удаления вестерн-блоттинга (ThermoFisher Scientific) и повторно зондировали другим антителом. Анализ выполняли с использованием программного обеспечения Image lab 6.0.1 для Mac (Bio-Rad).

Для проведения вестерн-блоттинга (WB) тканей животных анестезировали изофлураном и умерщвляли декапитацией. Задний рог поясничного отдела позвоночника, DRG L4-L5 и седалищный нерв немедленно замораживали на сухом льду, а затем обрабатывали ультразвуком в течение не менее 10 с в 300 мкл буфера для лизиса RIPA, содержащего ингибиторы протеаз и фосфатаз.Для очистки от мусора образцы центрифугировали при 14000 об / мин в течение 15 минут при 4 ° C. Образцы были обработаны для WB с использованием экспериментального протокола и анализа, описанных в этом разделе.

Иммунофлуоресценция

Для первичных нейронных культур нейроны DRG собирали и культивировали в течение 6 дней в соответствии с протоколом, описанным выше, за исключением того, что клетки были равномерно распределены на 8-луночных предметных стеклах, покрытых поли-d-лизином, со съемными лунками ( каталог № 12-565-8, ThermoFisher Scientific).После обработки клетки фиксировали в ледяном 10% формалине в 1 × PBS в течение 1 ч и обрабатывали для иммуноцитохимии (ICC). Клетки промывали 1 × PBS и пермеабилизировали в 1 × PBS, содержащем 10% инактивированной нагреванием нормальную козью сыворотку (NGS; Atlanta Biologicals) и 0,02% Triton X-100 (Sigma-Aldrich) в 1 × PBS в течение 30 мин, а затем блокировали. в 10% NGS в 1 × PBS в течение 2 ч. Первичные антитела применяли в течение ночи при 4 ° C, а на следующий день соответствующие вторичные антитела (AlexaFluor; Invitrogen) применяли в течение 1 часа.После дополнительных промывок 1 × PBS покровные стекла помещали на предметные стекла Superfrost plus с антибактериальным средством ProLong Gold (Invitrogen). Изображения были получены с помощью конфокального микроскопа Olympus FluoView 1200 и проанализированы с помощью FIJI для Mac OS X. Представленные изображения являются репрезентативными для образцов, взятых из трех отдельных лунок и представленных в виде проекций стопок Z . Используя ImageJ, была рассчитана скорректированная общая флуоресценция клеток (CTCF) для определения интенсивности сигнала между экспериментальными группами.Для этого измеряли интегральную плотность и площадь, а также фоновый шум, и рассчитывали CTCF как равный: интегрированной плотности — (площадь выбранной ячейки × средняя флуоресценция фоновых показаний). Значения CTCF из всех экспериментальных групп обработки были нормализованы к группам носителя и выражены как нормализованные CTCF.

Что касается тканей, животных анестезировали изофлураном и умерщвляли декапитацией, а ткани замораживали в ОКТ на сухом льду. Спинной мозг извлекали под давлением с использованием охлажденного 1 × PBS.Срезы DRG L4-L5 (20 мкм) помещали на предметные стекла Superfrost Plus (ThermoFisher Scientific) и фиксировали ледяным 10% формалином в 1 × PBS в течение 1 ч, затем промывали 3 × 10 каждый в 1 × PBS и обрабатывали для иммуногистохимия. Предметные стекла проницались в 50% этаноле в течение 30 мин. Через 30 мин слайды промывали 3 × 10 каждое в 1 × PBS. Ткани блокировали не менее 2 ч в 1 × PBS и 10% NGS. Первичные антитела против NeuN, периферина, p-eIF4E ^S209 и eIF4E наносили и инкубировали с срезами DRG на предметных стеклах при 4 ° C в течение ночи.Иммунореактивность визуализировали через 1 ч инкубации с вторичными антителами AlexaFluor при комнатной температуре. Изображения были получены с помощью конфокального микроскопа Olympus FluoView 1200. Изображения представлены в виде проекций стопок Z и являются репрезентативными для образцов, взятых у трех животных.

РНКскоп

in situ гибридизация

РНКскоп in situ мультиплексная гибридизация версия 1 была выполнена в соответствии с инструкциями Advanced Cell Diagnostics (ACD).Свежезамороженные поясничные DRG от самцов мышей C57BL / 6J быстро препарировали, замораживали в криомолдах с помощью OCT (ThermoFisher Scientific; каталог № 23-730-571) над сухим льдом и делали срезы толщиной 20 мкм на заряженные предметные стекла. Срезы фиксировали в холодном (4 ° C) 10% формалине в течение 15 мин, а затем обезвоживали в 50% этаноле (5 мин), 70% этаноле (5 мин) и 100% этаноле (10 мин) при комнатной температуре. Слайды недолго сушили на воздухе, а затем рисовали границы вокруг каждой секции с помощью гидрофобной ручки (ручка ImmEdge PAP, Vector Laboratories).Когда гидрофобные границы высохли, срезы инкубировали в реагенте протеазы IV в течение 2 минут, а затем промывали 1 × PBS. Затем каждое слайд помещали в предварительно нагретый лоток для контроля влажности (ACD), содержащий увлажненную фильтровальную бумагу, и инкубировали в смеси каналов 1 ( Ifnar1, ACD, каталог № 512971 или Ifnar2, , каталог ACD № 846831), канала 2 ( Calca ). ; ACD по каталогу 417961) и к каналу 3 ( P2rx3 ; ACD по каталогу 521611) в течение 2 часов при 40 ° C. Это выполняли по одному слайду за раз, чтобы избежать испарения жидкости и высыхания срезов.После инкубации зонда предметные стекла промывали дважды промывочным буфером для РНКоскопа и возвращали в печь на 30 мин после погружения в реагент AMP-1. Промывки и амплификация были повторены с использованием реагентов AMP-2, AMP-3 и AMP-4B с периодом инкубации 15, 30 и 15 минут соответственно. Затем предметные стекла промывали два раза 0,1 м фосфатным буфером (PB; pH 7,4), а затем погружали в блокирующий реагент (10% NGS и 0,3% Triton-X 100 в 0,1 m PB) на 1 час при комнатной температуре. Срезы инкубировали с первичным антителом (мышь против Neurofilament 200; клон N52; Sigma-Aldrich) при 1: 500 в блокирующем буфере в течение ночи при 4 ° C.На следующий день предметные стекла промывали два раза в 0,1 мкМ PB, а затем инкубировали во вторичных антителах (козьи антимышиные H&L 405; 1: 2000) в течение 1 ч при комнатной температуре. Срезы дважды промывали в 0,1 м PB, сушили на воздухе и покрывали монтажной средой Prolong Gold Antifade (ThermoFisher Scientific; каталожный № P36930).

срезов

DRG получали на конфокальном микроскопе Olympus FV3000 при 20-кратном увеличении. Было получено одно изображение каждой секции DRG мыши и три секции для каждой мыши (всего: 9 изображений / эксперимент для n = 3).Файлы необработанных изображений были в равной степени ярче и контрастированы в программном обеспечении Olympus CellSens (v1.18), а затем вручную проанализированы по одному нейрону на экспрессию Ifnar1 или Ifnar2 с нейронными маркерами Calca (пептидергические нейроны), P2rx3 (непептидергические нейроны) и / или NF200 (нейроны Aβ). Диаметр сомы измеряли с помощью полилинии.

Электрофизиология патч-зажим

Культуры клеток для электрофизиологии патч-зажим получали, как описано ранее (Moy et al., 2017). Самцов мышей C57BL / 6J (средний возраст 43 дня) анестезировали 5% изофлураном и умерщвляли декапитацией. DRG препарировали и помещали в ледяной HBSS (двухвалентный) и инкубировали при 37 ° C в течение 15 минут в 20 ед / мл папаина (Worthington Biochemical), а затем 15 минут в 3 мг / мл коллагеназы типа II (Worthington Biochemical). . После растирания с помощью отполированной огнем пипетки Пастера с постепенно уменьшающимся размером отверстий клетки высевали на планшеты, покрытые поли-d-лизином и ламинином (Sigma-Aldrich).Клеткам давали возможность прикрепиться в течение нескольких часов при комнатной температуре в увлажненной камере, а затем питали средой Либовица L-15 (Life Technologies) с добавлением 10% FBS, 10 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES и 50 Ед / мл пенициллина / стрептомицина. На следующий день (в течение 24 часов после диссоциации) изменения возбудимости нейронов проверяли после инкубации нейронов с IFN-α (300 Ед / мл) в течение 1 часа. Для этого эксперименты с патч-зажимом для целых клеток проводили с использованием усилителя патч-зажим MultiClamp 700B (Molecular Devices) и программного обеспечения для сбора данных PClamp 9 (Molecular Devices) при комнатной температуре.Записи были отобраны с частотой 20 кГц и отфильтрованы с частотой 3 кГц (Digidata 1550B, Molecular Devices). Пипетки (внешний диаметр 1,5 мм; внутренний диаметр 1,1 мм, BF150-110-10, Sutter Instruments) извлекали с помощью съемника PC-100 (Narishige) и подвергали термообработке до сопротивления 3–5 МОм с помощью микровлажня (MF-83). , Наришигэ). Последовательное сопротивление обычно составляло 7 МОм и компенсировалось до 60%. Данные анализировали с помощью Clampfit 10 (Molecular Devices). Данные получены от четырех независимых мышей, выращенных в разные дни. Целью этого экспериментального протокола было рассмотрение как биологической, так и экспериментальной вариабельности, потенциально связанной с процессом культивирования.Все нейроны, включенные в анализ, имели мембранный потенциал покоя более отрицательный, чем -40 мВ. RMP регистрировали через 1–3 мин после достижения цельноклеточной конфигурации. В режиме фиксации тока клетки поддерживались при -60 мВ, и потенциалы действия вызывались введением медленных линейно нарастающих токов от 100 до 700 пА с Δ200 пА в течение 1 с для имитации медленной деполяризации. Только клетки, которые ответили на деполяризацию рампы; по крайней мере, один всплеск при максимальном значении 700 пА был рассмотрен для дальнейшего анализа. Раствор для пипетки содержал следующее (в мм): 120 K-глюконат, 6 KCl, 4 ATP-Mg, 0.3 GTP-Na, 0,1 EGTA, 10 HEPES и 10 фосфокреатин, pH 7,4 (отрегулированный с помощью N, -метилглюкамина) и осмолярность ~ 285 мОсм. Внешний раствор содержал следующее (в мм): 135 NaCl, 2 CaCl ₂ , 1 MgCl ₂ , 5 KCl, 10 глюкозы и 10 HEPES, pH 7,4 (с поправкой на N, -метилглюкамин) и осмолярность была доведена до ~ 315 мОсм с помощью сахарозы.

Поведение

Мышей содержали в условиях 12-часового цикла свет / темнота с доступной пищей и водой ad libitum .Мышей случайным образом распределяли по группам из нескольких клеток, чтобы избежать использования мышей из экспериментальных групп, которые жили вместе. Размер выборки оценивался путем расчета мощности с использованием G * Power v3.1.9.2. При 80% мощности и ожидании d = 2,2 размера эффекта в поведенческих экспериментах и ​​α, установленном на 0,05, необходимый размер выборки был рассчитан как n = 6 на группу. Поэтому мы стремились иметь по крайней мере n = 6 выборок во всех поведенческих экспериментах. SD (установлен на 0.3) для расчета мощности был основан на ранее опубликованных данных о механических порогах из нашей лаборатории (Moy et al., 2017). Перед началом эксперимента животных приучали в течение 1 часа очищать акриловые камеры поведения. Для внутриподошвенных инъекций препараты вводили в общем объеме 25 мкл через иглу 30-го размера. Для внутрибрюшинных инъекций препараты вводили в объеме 100 мкл. Пороги механического отдергивания лапы у мышей измеряли методом «вверх-вниз» (Chaplan et al., 1994) с калиброванными нитями фон Фрея (Stoelting). Температурную задержку измеряли с помощью устройства Харгривза (IITC Life Science; Hargreaves et al., 1988) с настройками нагрева стекла 29 ° C, 40% активной мощности лазера и 20-секундной отсечки. Экспериментатор был не в курсе генотипа мышей и условий приема лекарств во всех экспериментах.

Количественная оценка и статистический анализ

Все результаты представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Статистические различия между двумя группами определялись с помощью теста Стьюдента t .Одно- или двусторонний дисперсионный анализ ANOVA с последующим тестом Даннета или Бонферрони использовался для сравнения различий между> 2 группами. Апостериорный тест для электрофизиологических данных использовал LSD-тест Фишера. Считалось, что различия достигают статистической значимости, когда p <0,05. Полный статистический анализ приведен в таблице 1. Модель N для каждого отдельного эксперимента описана в подписях к рисункам. Анализ данных выполняли с помощью GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software).

Таблица 1.

Тест Стьюдента t и одно- или двусторонний дисперсионный анализ с соответствующими апостериорными сравнениями для каждой фигуры

Доступность данных и кода

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, включая конкретные детали Сведения о том, как были созданы графики tSNE, можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.

Результаты

Характеристика болевых поведенческих реакций, вызванных периферическим введением интерферонов типа I

Мы сначала стремились исследовать ноцицептивные ответы, вызываемые интерферонами типа I (α и β) in vivo у обоих полов.Доза (300 Ед — ~ 5 нг) IFNs была выбрана на основе предыдущих исследований, показывающих влияние концентрации на клеточные сигнальные пути (Larner et al., 1986; Hilkens et al., 2003), и исследований, показывающих уровни в плазме крови типа I IFNs у мышей в ответ на вирусную инфекцию (~ 1-2 нг / мл; Gerlach et al., 2006; Shibamiya et al., 2009; Murray et al., 2015; Cheng et al., 2017). У самцов мышей внутриподошвенное введение либо IFN-α (300 U / 25 мкл), либо IFN-β (300 U / 25 мкл), но не носителя (физиологического раствора), вызывало быструю механическую гиперчувствительность, продолжающуюся не менее 3 дней. к стимуляции филамента фон Фрея (рис.1 A , B ) без значительных изменений латентности отдергивания лапы при термической стимуляции (рис. 1 C , D ). Аналогичным образом, у самок мышей внутриподошвенное введение либо IFN-α (300 U / 25 мкл), либо IFN-β (300 U / 25 мкл) также увеличивало механическую гиперчувствительность задней лапы (рис. 1 E , F ) без существенные изменения тепловой гиперчувствительности (рис. 1 G , H ). Отсутствуют половые различия в развитии механической гиперчувствительности (рис.1 I , J ) или наличие тепловой гиперчувствительности (рис. Ед / 25 мкл) внутриподошвенное введение. Поскольку мы не обнаружили никаких различий в болевых реакциях между мужчинами и женщинами, мы решили использовать только мужчин для всех последующих экспериментов. Эти результаты показывают, что активация IFNR с помощью IFN-α или IFN-β создает про-ноцицептивное состояние, которое, вероятно, создается через периферический участок действия.

Рисунок 1.

IFN типа I вызывают механические ноцицептивные реакции гиперчувствительности через периферическое действие у самцов и самок мышей. A – D , У мышей-самцов внутриподошвенное (i.pl.) введение IFN-α (300 U / 25 мкл) или IFN-β (300 U / 25 мкл) увеличивало механическую гиперчувствительность лапы (g) к стимуляция фон Фрея ( A , B ) без значительных изменений латентности отдергивания лапы при термической стимуляции ( C , D ). n = 9 (группы носителей) и n = 12 (группы IFN) в A и B . n = 6 (группы носителей) и n = 12 (группы IFN) в C и D . E – H , У самок мышей внутриподошвенное введение IFN-α (300 U / 25 мкл) и IFN-β (300 U / 25 мкл) увеличивало механическую чувствительность лапы к стимуляции фон Фрея ( E , F ) без значительных изменений латентности отдергивания лапы при термической стимуляции ( G , H ). n = 6 на группу. I – L . По сравнению с женщинами, не наблюдалось значительных половых различий в развитии механической гиперчувствительности ( I, J ) или наличии тепловой чувствительности ( K, L ) между группами, следующим ИФН-α (300 Ед / 25 мкл) или ИФН-β (300 Ед / 25 мкл) внутриподошвенное введение. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Групповые различия оценивались с использованием двухфакторного дисперсионного анализа для A , B и E , F с последующим тестом множественных сравнений Бонферрони.* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001.

Идентификация экспрессии IFNR в сенсорных нейронах и их нижестоящих сигнальных путях

Поскольку мы наблюдали про-ноцицептивный эффект IFN-α и IFN-β, мы исследовали экспрессию IFNR в нейронах DRG. Мы использовали данные по одиночным клеткам с глубоким секвенированием РНК DRG мыши, полученные Li et al. (2016). Мы создали графики tSNE, чтобы показать экспрессию генов в определенных кластерах клеток (van der Maaten и Hinton, 2008).IFN-α и IFN-β связываются с гетеродимерным трансмембранным рецептором, называемым рецептором IFN-α (IFNAR), который состоит из субъединиц IFNAR1 и IFNAR2 (Schreiber, 2017). Мы наблюдали экспрессию мРНК Ifnar1 [рецептор интерферона 1 (IFNR1)] и Ifnar2 (IFNR2) с нейрональным маркером rbfox3 (NeuN), что указывает на их присутствие в популяциях нейронов в DRG мыши (рис. 2 ). А ). МРНК Ifnar1 и Ifnar2 коэкспрессируются среди нейронов, которые могут быть ноцицепторами, поскольку они также экспрессируют Prph (периферин) и Scn10a (Nav1.8; Рис.2 B ). Кроме того, мы обнаружили, что мРНК Ifnar1 и Ifnar2 широко распространены среди ноцицепторов пептидергической [ Trpv1 (TRPV1), Calca (CGRP)] и непептидергической [ P2rx3 ] природы (P2X3). 2 С ). МРНК Ifnar2 показывает более высокие уровни экспрессии, чем Ifnar1 в нейронах, содержащих мРНК F2rl1 (PAR2) и Nppb (NPPB) (фиг. 2 D ).

Рисунок 2.

Экспрессия IFNR в сенсорных нейронах DRG. A , Кластеры tSNE, секвенирующие единичный нейрон DRG, демонстрирующие экспрессию мРНК Ifnar1 (IFNR1) и Ifnar2 (IFNR2) с нейрональным маркером rbfox3 (NeuN). B , Ifnar1 и Ifnar2 экспрессия мРНК перекрывается с субпопуляцией нейронов малого / среднего размера, экспрессирующей Prph (периферин) и Scn10a (Nav1.8). C , Ifnar1 и Распределение мРНК Ifnar2 по DRG сенсорным нейронам пептидергических [ Trpv1 (TRPV1), Calca (CGRP)] и непептидергических кластеров [902-x3] (P2-902). D , Ifnar1 и Ifnar2 различия в экспрессии мРНК в субпопуляции, которые экспрессируют F2rl1 (PAR2) и Nppb (NPPB). E , In situ гибридизация Ifnr1 и Ifnr2 (красный) в нейронах, экспрессирующих Calca (зеленый), P2rx3 (синий) и NF200 (голубой). F , G , анализ коэкспрессии Ifnr1 и Ifnr2 в ноцицептивной популяции в DRG. H , Количественная оценка субъединиц мРНК Ifnr1 и Ifnr2 на основе общей популяции нейронов DRG. n = 3. I, J , Частотный анализ Ifnr1 и Ifnr2 в DRG на основе размера нейронов.

Чтобы подтвердить присутствие субъединиц IFNAR1 и IFNAR2 в DRG, мы выполнили гибридизацию RNAscope in situ .Мы обнаружили, что мРНК Ifnr1 и Ifnr2 широко экспрессируются в нейронах, экспрессирующих мРНК Calca , мРНК P2rx3 и белок NF200 (рис. 2 E ). Анализ коэкспрессии продемонстрировал, что Ifnar1 и Ifnar2 демонстрируют сходный паттерн экспрессии у пептидергических ноцицепторов ( Calca + ) и нейронов большого диаметра (NF200 +). Однако Ifnar1 более экспрессируется, чем Ifnar2 в непептидергических ( P2rx3 + ) ноцицепторах (35.8% против 26,5%; Рис.2 F , G ). Кроме того, около 80–90% всех нейронов в DRG экспрессируют Ifnar1 и Ifnar2 (рис. 2 H и E — G ). Анализ коэкспрессии, основанный на размере нейронов, подтвердил, что и Ifnar1 , и Ifnar2 присутствуют во всей популяции нейронов в DRG (фиг. 2 I , J ). Следовательно, эти результаты подтверждают, что IFNR присутствуют в нейронах DRG мыши, подтверждая идею о том, что их активация может модулировать события передачи ноцицептивных сигналов.

Затем мы попытались исследовать нижестоящие сигнальные события, вызванные приложением IFN типа I к культивированным нейронам DRG. Мы сосредоточились на двух основных путях, участвующих в передаче сигналов IFN типа I в разных типах клеток: контроле транскрипции с помощью JAK / STAT (Levy and Darnell, 2002; de Weerd and Nguyen, 2012; Stark and Darnell, 2012) и контроле трансляции с помощью двух различных путей. . Регуляция трансляции IFN типа I может происходить посредством стимуляции кэп-зависимой трансляции посредством передачи сигналов ERK / MAP kinase-MNK-eIF4E (Walsh et al., 2013; Ивашкив, Донлин, 2014) или ингибирование кэп-зависимой трансляции посредством индукции передачи сигналов PKR-eIF2α (Pindel and Sadler, 2011; Walsh et al., 2013), что приводит к активации интегрированного стрессового ответа (ISR). Прямое применение IFN-α (300 Ед / мл) или IFN-β (300 Ед / мл) быстро активировало нижестоящие сигнальные пути JAK / STAT в культивируемых нейронах DRG (фиг. 3 A ). Этот сигнальный каскад включает фосфорилирование JAK1, STAT1 и STAT3 вместе с замедленным увеличением общего белка STAT1, что, вероятно, представляет собой изменение транскрипции.Помимо STAT, в активности, опосредованной IFN, играют роль и другие сигнальные факторы. К ним относятся активация пути AKT / mTOR / ULK1 через PI3K и пути киназы ERK / MAP (Thyrell et al., 2004; Platanias, 2005; Hjortsberg et al., 2007; Saleiro et al., 2015). Мы не наблюдали каких-либо изменений в фосфорилировании mTOR или рибосомного белка S6 (фиг. 3 B ), но мы наблюдали увеличение фосфорилирования ERK и eIF4E, которое происходило быстро после воздействия IFN типа I (фиг. 3 C ).И IFN-α, и IFN-β также стимулировали фосфорилирование AKT (фиг. 3 C ). Эти находки демонстрируют, что IFN типа I задействуют кэп-зависимую передачу сигналов регуляции трансляции посредством фосфорилирования eIF4E.

Рисунок 3.

событий передачи сигналов в нисходящем направлении, связанных с активацией IFNR. A , Прямая стимуляция IFNR с помощью IFN-α (300 Ед / мл) и IFN-β (300 Ед / мл) активировала нижестоящие сигнальные пути JAK / STAT в культивируемых нейронах DRG. B , Ни IFN-α (300 Ед. / Мл), ни IFN-β (300 U / мл) не индуцировали фосфорилирование mTOR или RS6 в культурах DRG в течение 6 часов. C , Динамика воздействия IFN-α (300 Ед / мл) и IFN-β (300 Ед / мл) на фосфорилирование ERK, eIF4E и AKT. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего; n = 3–6 на группу для анализа WB. Групповые различия (обработанные по сравнению с носителем) в A — C оценивали с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом множественных сравнений Даннета. * p <0,05, ** p <0,01, **** p <0,0001.

IFN типа 1, как известно, регулируют трансляцию посредством индукции PKR и активации ISR. Мы не наблюдали изменений в уровнях p-PKR или p-eIF2α, и никаких изменений не наблюдали в экспрессии BiP (белок-шаперон ER) в ответ на воздействие IFN типа I (фиг. 4 A , B ). Мы заметили нестатистически значимое подавление p-eIF2α в течение того же периода времени активации p-ERK / p-eIF4E (фиг. 4 A , B ). Возможное объяснение состоит в том, что, поскольку интерфероны типа I усиливают свойства кэп-зависимого аппарата трансляции, также может происходить небольшое подавление пути, который подавляет кэп-зависимую трансляцию, p-eIF2α.Более того, 24-часовое воздействие IFN-α или IFN-β не изменяло фосфорилирование или экспрессию PKR, предполагая, что IFN типа I не индуцируют экспрессию PKR в нейронах DRG (фиг. 4 C ). В качестве дополнительного подтверждения этих наблюдений, никаких изменений p-PKR / PKR после длительного воздействия IFN-α не наблюдалось в присутствии интегрированного ингибитора стрессового ответа ISRIB (фиг.4 C ), и ISRIB не подавляет сигнальные пути. в наших предыдущих экспериментах показано, что модулируется IFN-α или IFN-β (рис.4 D , E ). Вместе эти эксперименты демонстрируют, что IFN типа I задействуют передачу сигналов MNK-eIF4E в культурах DRG и не индуцируют активацию PKR для подавления кэп-зависимой трансляции посредством фосфорилирования eIF2α.

Рисунок 4. Активность IFNR

типа I в культивируемых нейронах DRG не связана со стимуляцией BiP-PKR-eIF2α и не подавляется низкомолекулярным ингибитором ISR ISRIB. A , B , Применение IFN-α (300 Ед / мл; A ) или IFN-β (300 U / мл; B ) в течение 1–6 часов действительно не изменяют экспрессию BiP или передачу сигналов через PKR и нижестоящий p-eIF2α в культивируемых нейронах DRG. C , Длительное воздействие (24 часа) IFN-α (300 U / мл) или IFN-β (300 U / мл) не изменяло фосфорилирование PKR в культивируемых нейронах DRG. Аналогичным образом, никаких изменений фосфорилирования PKR после 24-часовой обработки IFN-α (300 Ед / мл) не наблюдалось в присутствии интегрированного ингибитора стрессового ответа ISRIB (200 нМ). D , E , Ингибитор ISR ISRIB (200 нм) не модулирует компоненты сигнальных путей, которые активируются после IFN-α (300 Ед / мл; D ) или IFN -β (300 Ед / мл; E ) аппликация. n = 3 на группу. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. n.s., не имеет значения.

Электрофизиология патч-зажим на нейронах DRG связывает активность IFN типа I с гипервозбудимостью нейронов

Чтобы оценить, влияют ли эффекты интерферонов типа I на возбудимость ноцицептора, мы подвергали нейроны DRG воздействию IFN-α (300 Ед / мл) в течение ~ 1 ч (среднее время воздействия: 86,6 ± 7 мин) и измеряли возбудимость нейронов с помощью электрофизиологии патч-зажима. Обработка присутствовала как в культуральной среде L-15, так и позже в растворе внешней ванны до завершения электрофизиологических экспериментов.Электрофизиологию патч-зажима проводили на популяциях нейронов малого и среднего размера в культивируемых DRG в обеих группах (емкость: контроль 23,8 ± 2,9 пФ по сравнению с IFN-α 24,3 ± 1,5 пФ, p = 0,89; диаметр: контроль 26,5 ± 0,56 пФ по сравнению с IFN-α 26,8 ± 0,53 пФ, p = 0,7; фиг.5 ( A ). Мембранный потенциал покоя (RMP) был более гиперполяризован, чем -40 мВ во всех отобранных клетках, и обработка IFN-α не изменила RMP по сравнению с контрольной группой (контроль -51,2 ± 3 мВ против IFN-α -47.5 ± 2,5 мВ, p = 0,38; Рис.5 A ). В ответ на инъекции нарастающего тока, имитирующие медленную деполяризацию, нейроны DRG, подвергшиеся воздействию IFN-α, демонстрировали повышенную возбудимость, измеряемую как количество вызванных потенциалов действия, по сравнению с контрольной группой со значительным основным эффектом лечения ( F _{(1, 48)} = 22,9, p <0,001). Существенные различия наблюдались в каждый момент времени испытанной рампы нагнетания (фиг. 5 B , C ).Далее мы измерили латентность до первого всплеска после введения пилообразного тока и определили, что воздействие IFN-α сокращает латентность инициации потенциала действия ( F _(1,48) = 21,02, p <0,001; Рис.5 D ). Следовательно, воздействие IFN типа I быстро способствует повышенной возбудимости нейронов DRG малого диаметра в течение времени, совпадающего с активацией MNK-eIF4E.

Рисунок 5. Обработка

IFN-α вызывает повышенную возбудимость нейронов DRG. A , Нейроны DRG малого и среднего размера были отобраны для экспериментов по электрофизиологии patch-clip. Мембранный потенциал покоя был одинаковым во всех группах, без значительного эффекта от лечения IFN-α. B , Типичные следы возбуждения потенциала действия в контрольной ( n = 8 клеток) и IFN-α ( n = 6 клеток) группах. Потенциалы действия вызывались медленно деполяризующимися нарастающими токами различной интенсивности. C , Среднее количество потенциалов действия было выше в группе IFN-α при каждом изменении интенсивности. D , обработка IFN-α значительно сократила латентный период до первого всплеска. Групповые различия оценивались с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим тестом LSD Фишера. * p <0,05, ** p <0,01.

Передача сигналов MNK-eIF4E связывает действие IFN типа I на сенсорные нейроны с механической гиперчувствительностью

Поскольку мы ранее наблюдали, что ось передачи сигналов ERK / MNK-eIF4E была основным компонентом, влияющим на эффекты IFN-α и IFN-β в нейронах DRG, мы нацелил этот путь, используя генетические инструменты, чтобы исследовать его вклад в гиперчувствительность к боли, индуцированную IFN I типа.Когда ERK активируется, он впоследствии фосфорилирует MNK1 / 2 (Waskiewicz et al., 1997), приводя к фосфорилированию eIF4E по серину 209 (Waskiewicz et al., 1999). Мы использовали ICC на культивируемых нейронах DRG, чтобы оценить, влияют ли IFN 1 типа на фосфорилирование eIF4E при разрешении отдельных клеток. Мы обнаружили, что 1-часовая стимуляция IFN-α (300 Ед / мл) или IFN-β (300 Ед / мл) стимулировала фосфорилирование eIF4E в основном в нейронах, экспрессирующих периферин (фиг. 6 A , B ). Почти все нейроны в наших культурах были периферин-положительными, что затрудняет установление того, происходит ли этот эффект исключительно в предполагаемых ноцицепторах или также в низкопороговых механорецептивных клетках большого диаметра.Наши данные по экспрессии предполагают, что оба класса нейронов, вероятно, экспрессируют IFNR типа I (Fig. 2). Для оценки поведенческого воздействия этой передачи сигналов мы использовали мышей MNK1 — / — (рис. 6 C ) и протестировали механическую гиперчувствительность после интраплантарного IFN-α (300 U / 25 мкл) или IFN-β (300 U / 25 мкл). ) администрация. Механическая гиперчувствительность была ослаблена у мышей MNK1 — / — по сравнению с мышами WT после применения IFN (фиг. 6 D , E ). Кроме того, мыши, у которых отсутствует фосфорилирование eIF4E по серину 209 (eIF4E ^S209A ; рис.6 F ) показали полное отсутствие фосфорилирования eIF4E в поясничных (L5) DRG (фиг. 6 G ) и значительное снижение механической гиперчувствительности после интраплантарной инъекции IFN (фиг. 6 H , I ). Мы пришли к выводу, что сигнальный механизм MNK-eIF4E в значительной степени способствует развитию гиперчувствительности к боли, индуцированной IFN I типа.

Рисунок 6.

Генетическое и фармакологическое нацеливание на сигнальную ось MNK-eIF4E ослабляет гиперчувствительность к боли, индуцированную IFN I типа. A , B , Одночасовая стимуляция IFN-α (300 U / мл) или IFN-β (300 U / мл) увеличивала фосфорилирование фактора инициации трансляции eIF4E по серину S209 (eIF4E ^S209 ; красный) в культивируемых нейронах DRG, экспрессирующих NeuN (синий) и периферин (зеленый). Масштабная линейка 50 мкм. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Групповые различия оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом множественных сравнений Даннета. C , генотипирование мышей MNK1 — / -. D , E , Механическая гиперчувствительность, вызванная внутриподошвенным (i.pl.) введением IFN-α (300 Ед / 25 мкл; D ) или IFN-β (300 U / 25 мкл; E ) аттенуировали у мышей, лишенных MNK1 ( Mknk1 — / -), специфической киназы, которая фосфорилирует eIF4E. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего; n = 6 на группу. Групповые различия оценивали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим тестом множественных сравнений Бонферрони.* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001. F , eIF4E ^S209A Генотипирование мышей. G , Мыши, лишенные сайта фосфорилирования по серину 209 (eIF4E ^S209A ), показали отсутствие фосфорилирования eIF4E в L5 DRG, демонстрируя специфичность антител. Масштабная линейка 50 мкм. H , I , Механическая гиперчувствительность была ослаблена у мышей eIF4E ^S209A по сравнению с мышами WT после внутриподошвенной инъекции IFN-α (300 U / 25 мкл; H ) или IFN -β (300 Ед / 25 мкл; I ).Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего; n = 6 на группу. Групповые различия оценивали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим тестом множественных сравнений Бонферрони. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.

Индукция эндогенного ответа интерферона типа I с помощью поли (I: C) вызывает MNK-eIF4E-зависимую гиперчувствительность к боли

Ответы на IFN типа I вызываются вирусными инфекциями, а устойчивое повышение уровня IFN типа I связано с множественными аутоиммунными заболеваниями, включая системная красная волчанка и ревматоидный артрит (Forster, 2012).Кроме того, сообщалось, что терапевтическое введение IFN-α связано с возникновением соматической симптоматики, такой как боль в теле, миалгии, головная боль, боль в суставах, боль в животе (Capuron et al., 2002; Shakoor et al., 2010; Nogueira et al. al., 2012) и воспалительной гипералгезии (Fitzgibbon et al., 2019). Чтобы исследовать, как продукция эндогенного интерферона I типа вызывает сенсибилизацию к боли, мы внутрибрюшинно вводили мышам в течение 2 дней подряд синтетический аналог двухцепочечной РНК (дцРНК) поли (I: C) (1 мг / кг).Поли (I: C), как хорошо известно, активирует ряд факторов транскрипции, включая регуляторный фактор 3 IFN (IRF3), что приводит к продукции IFN-α и IFN-β (Kawai and Akira, 2008). Мы обнаружили, что у мышей, которым вводили поли (I: C), развилась механическая гиперчувствительность (рис. 7 A ), а также термическая гиперчувствительность (рис. 7 B ) в течение 3–24 часов после второго поли ( И: В) администрирование. Изменениям механической и термической гиперчувствительности предшествовало повышение внутренней температуры тела, что согласуется с известными физиологическими эффектами поли (I: C) (рис.7 С ). Основываясь на наших предыдущих наблюдениях, мы предположили, что эффекты, наблюдаемые на термическую и механическую гиперчувствительность, будут механистически связаны с передачей сигналов MNK-eIF4E. Как и предполагалось, введение поли (I: C) увеличивало иммунореактивность фосфорилированного eIF4E в L5 DRG мышей WT без воздействия на общий белок eIF4E (фиг. 7 D ). Механическая (фиг. 7 E ) и термическая (фиг. 7 F ) гиперчувствительность, продуцируемая поли (I: C), была ослаблена у MNK1 — / — по сравнению с мышами WT.Точно так же механическая (фиг. 7 G ) и термическая (7 H ) гиперчувствительность была снижена у мышей eIF4E ^S209A по сравнению с WT. Более того, L4-L5 DRG, поясничный спинной спинной рог (SDH) и седалищный нерв от мышей MNK1 — / — и eIF4E ^S209A показали снижение и отсутствие фосфорилирования eIF4E, соответственно, по сравнению с мышами WT после поли (I: C) администрации (рис.7 I ). Наконец, мы проверили, оказывает ли поли (I: C) прямое влияние на нейроны DRG.Прямое нанесение поли (I: C) не увеличивало p-ERK, p-eIF4E, p-PKR или p-eIF2α в культивируемых нейронах DRG (фиг.7 J ), предполагая, что эффекты, наблюдаемые с поли (I: В) in vivo вряд ли можно объяснить прямым действием соединения на нейроны DRG. Вместо этого поли (I: C), вероятно, действует посредством эндогенной продукции IFN типа I, которые затем действуют на нейроны DRG. Эти эксперименты демонстрируют, что продукция эндогенного IFN типа I действует посредством передачи сигналов MNK-eIF4E, вызывая гиперчувствительность к боли.

Рисунок 7.

Индукция эндогенного IFN типа I с помощью поли (I: C) вызывает сенсибилизацию боли у мышей посредством передачи сигналов MNK1-eIF4E. ( A ) и термической гиперчувствительности ( B ) у мышей. n = 6 на группу. * p <0,05, ** p <0.01, сравните с автомобилем. ^# p <0,05, ^## p <0,01, ^### p <0,001, ^#### p <0,0001 по сравнению с исходным уровнем. Групповые различия оценивали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа, за которым следовали тесты множественных сравнений Даннета (#) или Бонферрони (*). C , Изменения температуры тела, вызванные внутрибрюшинным введением поли (I: C) (1 мг / кг). n = 6 на группу.** p <0,01, **** p <0,0001 по сравнению с носителем. Групповые различия оценивали с помощью непарного теста t . D , Внутрибрюшинное введение поли (I: C) увеличивало фосфо, но не общее, eIF4E в L5 DRG мышей WT на 2 день (через 3 часа после второй инъекции поли I: C). Масштабная линейка 50 мкм. n = 3 на группу. * p <0,05 по сравнению с носителем. Групповые различия оценивали с помощью непарного теста t .Механическая ( E ) и термическая ( F ) гиперчувствительность, вызванная внутриподошвенным введением поли (I: C) (1 мг / кг), была частично ослаблена у мышей MNK1 — / — по сравнению с мышами WT. *** p <0,001, по сравнению с мышами WT. ^# p <0,05, ^## p <0,01, ^### p <0,001, ^#### p <0,001 по сравнению с исходным уровнем. n = 12 (WT) и n = 6 (MNK1 — / -) на группу.Групповые различия оценивали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа, за которым следовали тесты множественных сравнений Даннета (#) или Бонферрони (*). Механическая ( G ) и термическая ( H ) гиперчувствительность, вызванная внутриподошвенным введением поли (I: C) (1 мг / кг), ослаблялась у мышей eIF4E ^S209A по сравнению с мышами WT. n = 12 (WT) и n = 6 (eIF4E ^S209A ) на группу. * p <0,05, *** p <0.001 по сравнению с мышами WT, ^# p <0,05, ^## p <0,01, ^### p <0,001 по сравнению с исходным уровнем. Групповые различия оценивали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа, за которым следовали тесты множественных сравнений Даннета (#) или Бонферрони (*). I , поясничные DRG (L4-L5), поясничный SDH и седалищный нерв от мышей MNK — / — и eIF4E ^S209A показали снижение и отсутствие фосфорилирования eIF4E, соответственно, по сравнению с мышами WT после внутрибрюшинного введения поли I: C введение (день 2, 3 ч после второй инъекции поли (I: C)). n = 3 на группу. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,001 по сравнению с WT. Различия оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом множественных сравнений Даннета. J , Применение поли (I: C) (10 мкг / мл) не увеличивало p-ERK, p-eIF4E, p-PKR или p-eIF2α в культивируемых нейронах DRG. n = 3 на группу.

Обсуждение

Наши результаты свидетельствуют о механистической связи между вирусной инфекцией, производством IFN типа I и быстрой индукцией гипервозбудимости ноцицепторов и механической сенсибилизацией боли.Это происходит за счет прямого действия рецепторов IFN типа I на сенсорные нейроны и зависит от передачи сигналов через MNK-eIF4E. Мы не находим доказательств активации mTORC1 или индукции фосфорилирования eIF2α в нейронах DRG с помощью IFN типа I, демонстрируя, что ключевым путем регуляции трансляции является фосфорилирование eIF4E. Краткое изложение основных результатов этого исследования выделено на схематической диаграмме на рисунке 8. В совокупности эти результаты дают молекулярное понимание того, почему одним из первых признаков вирусной инфекции являются боли во всем теле.

Рисунок 8.

Схематическая модель последующих сигнальных событий, связанных с действием интерферона I типа в ноцицепторах. Наша работа демонстрирует, что продукция IFN типа I быстро индуцирует повышенную возбудимость ноцицепторов и механическую сенсибилизацию боли посредством активации IFNR, вероятно, на сенсорных нейронах. Механизмы передачи сигналов зависят от MNK-eIF4E без явной индукции ISR. Следовательно, передача сигналов MNK-eIF4E является ключевым путем регуляции трансляции, который модулирует боль, вызванную вирусной инфекцией.

Хотя хорошо известно, что вирусная инфекция может вызывать боль, было сделано очень мало работы для понимания основных механизмов, влияющих на этот эффект (Chiu et al., 2016). Боли и боли, вызванные вирусной инфекцией, классически связывались с лихорадкой, но эти боли часто начинаются до начала лихорадки. Наши результаты, полученные при лечении поли (I: C) у мышей, показывают, что лихорадка и болевые эффекты не связаны, но в этом случае лихорадка явно предшествовала гипералгезии, вызванной лечением поли (I: C).Альтернативным механизмом боли, вызванной вирусной инфекцией, является активация фермента IDO1 и, как следствие, увеличение выработки кинуренина. В подтверждение этой идеи у мышей, лишенных IDO1, наблюдается снижение болевой сенсибилизации в ответ на вирусную инфекцию (Huang et al., 2016). Однако последующая работа демонстрирует, что эта повышающая регуляция IDO1 происходит посредством вирусно-опосредованной позитивной регуляции IFN-β и что экспрессия IDO1 может управляться IFN типа I (Gaelings et al., 2017). Наша работа демонстрирует, что эта начальная индукция IFN типа I вирусной инфекцией может управлять прямой сенсибилизацией ноцицепторов через рецепторы IFN типа I, экспрессируемые этими сенсорными нейронами.Это говорит о том, что ранняя сенсибилизация боли, вызванная вирусной инфекцией, может протекать независимо от активации IDO1. Прямое действие IFN типа I на ноцицепторы и опосредованная IFN I типа активация IDO1 и последующая передача сигналов кинуренина могут действовать согласованно, вызывая длительные болевые реакции, которые могут возникать при вирусных инфекциях.

Наша работа расширяет понимание того, как патогены и защитные реакции хозяина взаимодействуют с ноцицепторами (Chiu et al., 2016). Бактерии могут действовать непосредственно на ноцицепторы через N -формилированные пептиды, которые являются агонистами рецепторов формилпептидов, связанных с G-белком (Chiu et al., 2013; Pinho-Ribeiro et al., 2017), которые экспрессируются в нейронах DRG мыши и человека (Ray et al., 2018). Бактерии также выделяют α-гемолизин, который непосредственно возбуждает ноцицепторы, вызывая боль (Chiu et al., 2013; Blake et al., 2018). Хотя ноцицепторы могут обнаруживать бактериальную инвазию, быстро посылая сигнал тревоги в мозг, они также могут играть более тонкую роль в бактериальной защите хозяина. Например, совсем недавно было показано, что иннервирующие кишечник ноцицепторы играют активную роль в защите от инфекции Salmonella .Это происходит за счет воздействия передачи сигналов CGRP на клетки микроворсинок кишечника и резидентный микробиом для защиты от инвазивности Salmonella (Lai et al., 2020). В случае вирусов мы обнаружили, что миметик дцРНК, поли (I: C), по-видимому, не оказывает прямого воздействия на ноцицепторы, что позволяет предположить, что иммунные и другие соматические клетки, вероятно, являются первыми детекторами вирусной инфекции. Наши результаты ясно демонстрируют, однако, что один из самых ранних ответов на вирусную инфекцию, производство IFN типа I, вызывает устойчивую и быструю сенсибилизацию ноцицепторов через специфический сигнальный каскад регуляции трансляции.Наши результаты относительно действия IFN типа I на ноцицепторы противоречат недавней работе Liu et al. (2016), которые обнаружили, что IFNα вызывает ингибирование передачи сигналов боли на уровне заднего рога. Эти авторы предположили, что IFN типа I из астроцитов вызывают пресинаптическое ингибирование высвобождения нейромедиаторов ноцицепторами, что снижает передачу сигналов о боли. Возможно, что IFN типа I, высвобождаемые ЦНС, оказывают иное действие на центральные окончания ноцицепторов, чем IFN типа I, высвобождаемые на периферии, на периферические окончания ноцицепторов и тела клеток.Другая возможность заключается в том, что очень высокие дозы IFN типа I (5000–10 000 U) вызывают ингибирование передачи сигналов MAPK, как недавно было показано в спинном роге в контексте нейропатической боли (Liu et al., 2019). Мы показываем, что более низкие дозы IFN типа I (300 ед.) Вызывают четкую активацию передачи сигналов MAPK в нейронах DRG in vitro и in vivo . Доза, используемая в наших экспериментах, согласуется с более ранними исследованиями, изучающими дозозависимые эффекты передачи сигналов IFN типа I на то, что теперь известно как канонические пути передачи сигналов (Larner et al., 1986; Hilkens et al., 2003) и с уровнями в плазме, индуцированными вирусом (Gerlach et al., 2006; Murray et al., 2015; Cheng et al., 2017) или поли (I: C) (Shibamiya et al., 2009 ).

Регуляция трансляции — это центральный механизм, вызывающий повышенную возбудимость ноцицепторов и механическую боль (Khoutorsky and Price, 2018). Ключевым противовирусным ответом является активация PKR и последующее фосфорилирование eIF2α (Balachandran and Barber, 2007). Это приводит к снижению кэп-зависимой трансляции и подавлению репликационной способности вируса в клетках-хозяевах.Другая вышестоящая киназа eIF2α, PERK, активируется в нейронах DRG при диабетической невропатии (Inceoglu et al., 2015), эффект, который, вероятно, опосредован токсичным побочным продуктом конечного гликирования, метилглиоксалем (Barragan-Iglesias et al., 2019). Первоначально мы предположили, что IFN типа I могут индуцировать фосфорилирование eIF2α в нейронах DRG посредством активации PKR, учитывая хорошо установленную индукцию этого пути в других типах клеток (Pindel and Sadler, 2011). Мы не нашли доказательств того, что IFN-индуцированная передача сигналов PKR-eIF2α типа I в нейронах DRG не обнаружена даже при длительных курсах.Вместо этого мы наблюдали четкие доказательства быстрой активации передачи сигналов MNK1-eIF4E в нейронах DRG in vitro и in vivo . Передача сигналов через eIF4E также имеет решающее значение для выработки механических болевых реакций IFN типа I и поли (I: C), который продуцирует эндогенное производство IFN типа I (Yamamoto et al., 2003; Kawai and Akira, 2008). Активация передачи сигналов MNK-eIF4E IFN типа I наблюдалась в других типах клеток, где она была связана с усилением иммунного надзора (Joshi et al., 2009). Множественные предыдущие исследования продемонстрировали, что активация событий трансляции, опосредованных MNK-eIF4E, является причиной возникновения состояний хронической боли, включая невропатическую боль (Moy et al., 2017; Megat et al., 2019; Shiers et al., 2020) . Поскольку как вирусные инфекции, так и длительная продукция IFN типа I могут вызывать невропатическую боль, возможно, что передача сигналов рецептора IFN типа I к MNK-eIF4E может быть ключевым путем для образования этих типов невропатий.

Сноски

• Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

• Эта работа была поддержана NINDS / NIH NS065926 (T.J.P.), R01NS100788 (Z.T.C.), IBRO через программу Return Home Fellowship (P.B.-I.) и программу докторских стипендий CONACyT (U.F.-E.). Диаграммы или карикатуры на рисунках 7 и 8 были частично нарисованы с использованием https://biorender.com/. Мы благодарим доктора Майкла Ядарола (NIH) за совет по экспериментальной стратегии с использованием синтетической дцРНК, поли (I: C).

• Корреспонденцию следует направлять Теодору Дж. Прайсу по адресу theodore.price {at} utdallas.edu

bib-9780323641982.indd

% PDF-1.3 % 1 0 объект >] / Pages 3 0 R / Type / Catalog / ViewerPreferences >>> эндобдж 2 0 obj > поток UUID: 93ba23d8-c7f2-494c-9a37-b19350b25194adobe: DocId: INDD: 8afdae4e-1505-11dc-8a77-af7c10b01919xmp.did: 99D779F531206811871FCED6B59C8EA2proof: pdf1xmp.iid: 98D779F531206811871FCED6B59C8EA2xmp.did: 9BCA7FB03F206811A61380421B2FEA5Cadobe: DocId: INDD: 8afdae4e-1505-11dc- 8a77-af7c10b01919 по умолчанию

savedxmp.iid: 74117FBB20071168A5BFBFF764ED43C42010-05-24T15: 52-05: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 74117FBC20071168A5BFBFF764ED43C42010-05-24T15: 52-05: 00Adobe InDesign 6.0 / метаданные

savedxmp.iid: 74117FBD20071168A5BFBFF764ED43C42010-05-24T16: 29: 48-05: 00Adobe InDesign 6.0 / метаданные

savedxmp.iid: 74117FBE20071168A5BFBFF764ED43C42010-05-24T16: 29: 48-05: 00Adobe InDesign 6.0 /; / метаданные

savedxmp.iid: 74117FC520071168B133AAB7DEC739C42010-05-25T09: 04: 09-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 74117FC620071168B133AAB7DEC739C42010-05-25T10: 46: 56-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 74117FC720071168B133AAB7DEC739C42010-05-25T14: 28: 24-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 74117FC820071168B133AAB7DEC739C42010-05-25T14: 49: 59-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 74117FC

1168B133AAB7DEC739C42010-05-25T15: 22: 16-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 74117FCA20071168B133AAB7DEC739C42010-05-25T15: 47: 44-05: 00 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 74117FCB20071168B133AAB7DEC739C42010-05-25T16: 07: 11-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 74117FB1200711689734D9ACDD0A56722010-05-25T16: 19: 28-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 74117FB2200711689734D9ACDD0A56722010-05-25T16: 23: 27-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 74117FB3200711689734D9ACDD0A56722010-05-25T16: 28: 20-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0180117407206811871F83DE675F2F532010-06-10T12: 31-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 058011740720681197A5E93309689AF12010-09-15T09: 32: 22-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 068011740720681197A5E93309689AF12010-09-15T09: 33: 43-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 74117FC520071168B8B1A2E7D02F9DA02010-11-18T08: 16: 36-06: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 74117FC620071168B8B1A2E7D02F9DA02010-11-18T08: 18: 40-06: 00 Adobe InDesign 6.0/

сохраненныйxmp.iid: F0CF025F2023116881B9DD565ACF93872010-11-19T12: 27: 16-06: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 74117FDC20071168B4F2B0627B2516A02011-01-26T12: 06: 26-06: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0A80117407206811871FB6AF5A84FD2E2011-02-07T10: 26: 57-06: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: DC752F2D0

11871FB6AF5A84FD2E2011-02-07T10: 27: 18-06: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 74117FB120071168A6F5D523EAA118D12011-02-09T15: 03: 12-06: 00 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 74117FB220071168A6F5D523EAA118D12011-02-09T15: 03: 18-06: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 03801174072068118F62A37BC8BB72822011-02-17T12: 23: 30-06: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 07801174072068118F62A37BC8BB72822011-02-17T12: 26-06: 00Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 08801174072068118F62A37BC8BB72822011-02-17T12: 26-06: 00 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

сохраненоxmp.iid: 068011740720681188C6C6B9B36150302011-10-12T14: 25: 43-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 78EC664A282068118DBBEB84B2664F8A2012-05-09T13: 50: 56-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7621CC63202011689DD0ED2FC9E44A062012-10-02T12: 45: 53-05: 00Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 7621CC64202011689DD0ED2FC9E44A062012-10-02T12: 46: 09-05: 00 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

сохраненныйxmp.iid: 7621CC65202011689DD0ED2FC9E44A062012-10-02T12: 46: 09-05: 00 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 3B43FA3D2C206811871FCC617AA494A22014-05-31T15: 42: 03 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 44C9C7D42D20681188C6AF69B481A1F52014-09-03T15: 24: 21 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 45C9C7D42D20681188C6AF69B481A1F52014-09-03T15: 24: 23 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0980117407206811933BFF85B46400ED2015-12-05T14: 16: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 0A80117407206811933BFF85B46400ED2015-12-05T14: 16: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

сохраненоxmp.iid: C92E024336206811A961F7C4726760B42016-02-20T17: 44: 19 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CA2E024336206811A961F7C4726760B42016-02-20T17: 44: 19 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

сохраненоxmp.iid: F97F1174072068119109C8A4A7F6F3B02018-08-07T12: 35: 47 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: FA7F1174072068119109C8A4A7F6F3B02018-08-07T12: 35: 47 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

сохраненоxmp.iid: 02801174072068119109D557BF61F7742019-05-28T10: 31: 13 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 03801174072068119109D557BF61F7742019-05-28T10: 31: 13 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

сохраненоxmp.iid: 04801174072068119109D557BF61F7742019-05-28T10: 31: 33 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 05801174072068119109D557BF61F7742019-05-28T10: 37: 47 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 0A801174072068119109D557BF61F7742019-05-28T10: 49: 44 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 321DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 01: 17 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 331DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 04: 01 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 341DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 04: 13 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 351DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 22: 54 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 361DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 23: 35 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 371DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 24: 08 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 381DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 30: 41 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 391DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 31: 06 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 3A1DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T11: 36: 14 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 3B1DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 00: 46 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 3C1DD7020C2068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 23: 03 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: EA16BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 23: 58 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: EB16BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 24: 29 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: EC16BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 26: 19 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: ED16BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 38: 06 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: EE16BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 39: 43 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: EF16BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 44: 16 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: F016BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 45: 16 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: F116BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 45: 39 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: F216BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 58: 08 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: F316BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T12: 59: 10 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: F416BA8F172068119109D557BF61F7742019-05-28T13: 45: 55 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 467E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T13: 47: 45 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 477E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T13: 48: 18 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 487E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T13: 49 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 497E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T13: 54: 03 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 4A7E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T13: 57: 25 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 4B7E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T14: 00: 52 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 4C7E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T14: 02: 04 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 4D7E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T14: 02: 32 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 4E7E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T14: 02: 43 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 4F7E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T14: 04: 21 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 507E6443232068119109D557BF61F7742019-05-28T14: 06: 58 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 18271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T14: 07: 35 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 19271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T14: 09: 16 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 1A271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T14: 09: 56 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1B271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T14: 12: 06 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1C271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T14: 34: 36 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1D271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T14: 39: 44 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 20271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T15: 04: 58 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 21271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T15: 07: 29 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 22271C0

68119109D557BF61F7742019-05-28T15: 11: 22 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: AE17AF3D372068119109D557BF61F7742019-05-28T16: 10: 45 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: AF17AF3D372068119109D557BF61F7742019-05-28T16: 19: 25 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: B017AF3D372068119109D557BF61F7742019-05-28T16: 20: 42 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B117AF3D372068119109D557BF61F7742019-05-28T16: 21: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B217AF3D372068119109D557BF61F7742019-05-28T16: 21: 28 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B317AF3D372068119109D557BF61F7742019-05-28T17: 17: 32 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: B417AF3D372068119109D557BF61F7742019-05-28T17: 34: 50 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B517AF3D372068119109D557BF61F7742019-05-28T18: 16: 35 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0180117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 07: 29 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0280117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 08: 17 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0380117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 09 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 0480117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 10: 57 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0580117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 11: 44 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0680117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 12: 09 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0780117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 20: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0880117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 21: 02 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0980117407206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 21: 34 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: F5A4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 48: 32 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: F6A4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T09: 48: 52 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: F7A4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T10: 21: 38 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: F8A4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T10: 43: 45 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: F9A4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 04: 52 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: FAA4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 06: 19 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: FBA4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 10: 26 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: FCA4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 23: 21 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: FDA4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 26: 06 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: FEA4FC970C206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 29: 17 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 6A8^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 29: 38 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненныйxmp.iid: 6B8^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 31: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/}

сохраненоxmp.iid: 6C8^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 32: 50 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненоxmp.iid: 6D8^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 35: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненоxmp.iid: 6E8^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 35: 28 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненоxmp.iid: 6F8^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 36: 56 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненныйxmp.iid: 708^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 39: 43 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненоxmp.iid: 718^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 54: 23 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненоxmp.iid: 728^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T11: 55: 17 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненоxmp.iid: 738^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 01: 31 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /}

сохраненныйxmp.iid: 748^{1B206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 02: 57 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/}

сохраненоxmp.iid: 7CDA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 04: 08 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7DDA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 04: 48 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7EDA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 08: 06 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7FDA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 09: 35 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 80DA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 10: 14 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 81DA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 15: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 82DA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 16: 16 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 83DA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 21: 32 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 84DA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 22: 58 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 85DA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 26: 22 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 86DA6A2120206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 27: 23 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7C741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 28: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7D741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 29: 12 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 7E741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 29: 23 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7F741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 30: 19 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 80741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 30: 48 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 81741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 31: 14 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 82741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 33: 21 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 83741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 34: 48 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 84741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 36: 53 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 85741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 38: 10 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 86741E7B23206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 39: 06 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 987D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 41: 21 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 997D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 47 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 9A7D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 47: 55 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 9B7D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 48: 19 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 9C7D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 48: 33 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 9D7D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 52: 20 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 9E7D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 55: 06 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 9F7D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 56: 15 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A07D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T12: 58: 42 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: A17D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T13: 50: 24 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A27D785425206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T13: 50: 47 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 3EB217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T13: 51: 13 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 3FB217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 13: 25 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 40B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 13: 40 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 41B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 14: 18 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 42B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 19: 10 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 43B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 21: 31 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 44B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 21: 46 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 45B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 46B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 22: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 47B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 24: 25 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 48B217172F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 25: 49 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: A0ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 26: 10 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: A1ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 26: 15 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A2ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 29: 53 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A3ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 30: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A4ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 30: 52 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: A5ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 31: 10 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A6ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 34: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A7ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 34: 13 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A8ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 34: 19 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: A9ACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 34: 32 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: AAACD4F833206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 38: 06 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1ED54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 41: 52 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1FD54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T14: 46: 24 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 20D54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 26: 14 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 22D54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 26: 34 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 23D54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 26: 41 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 24D54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 27: 49 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 25D54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 28: 30 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 26D54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 28: 59 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 27D54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 30: 02 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 28D54A2A36206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 32: 28 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 5A9AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 36: 31 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 5B9AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 37: 54 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 5C9AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 39: 10 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 5D9AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 43: 18 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 5E9AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T15: 52: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 5F9AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 07: 57 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 609AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 08: 13 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 619AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 08: 19 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 629AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 08: 38 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 639AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 09: 41 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 649AE5CC3D206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 11: 26 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0869F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 13: 13 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0969F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 18: 59 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0A69F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 33: 38 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0B69F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 35: 29 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0C69F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 37: 03 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 0D69F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 37: 06 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0E69F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T16: 39: 17 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1169F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 05: 54 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1269F8EC42206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 07: 20 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 16D959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 08: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 17D959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 08: 57 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 18D959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 17: 40 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 19D959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 24: 31 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 1AD959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 24: 53 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 1BD959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 27: 17 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1CD959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 28: 44 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1DD959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 31: 03 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1ED959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 34: 15 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 1FD959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 34: 34 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 20D959974A206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 39: 02 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1C80A1434F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 41: 32 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1D80A1434F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 42: 16 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 1E80A1434F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 53: 19 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 1F80A1434F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 54: 15 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 2080A1434F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T17: 58: 01 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 2180A1434F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T18: 05: 36 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 2280A1434F206811871FB93A8D9B716C2019-05-29T18: 05: 55 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0417E52E38206811A61380421B2FEA5C2019-06-19T16: 12: 04 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 96CA7FB03F206811A61380421B2FEA5C2019-06-19T16: 15: 47 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 97CA7FB03F206811A61380421B2FEA5C2019-06-19T17: 09: 41 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 98CA7FB03F206811A61380421B2FEA5C2019-06-19T17: 12: 24 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 9ACA7FB03F206811A61380421B2FEA5C2019-06-19T17: 14: 33 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

savedxmp.iid: 9BCA7FB03F206811A61380421B2FEA5C2019-06-19T17: 14: 33 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /; / метаданные

сохраненоxmp.iid: 9CCA7FB03F206811A61380421B2FEA5C2019-06-19T17: 15: 13 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: D181741822206811AD55DEE8309F45402019-06-21T12: 48: 38 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: D281741822206811AD55DEE8309F45402019-06-21T12: 48: 38 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

сохраненныйxmp.iid: 8CA85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T12: 49: 20 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 8DA85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 04: 28 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 8EA85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 05: 21 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 8FA85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 08: 43 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 90A85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 09: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 91A85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 09: 28 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 92A85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 09: 35 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 93A85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 10 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 94A85B3024206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 10: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: D03B6D2F28206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 17: 56 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: D13B6D2F28206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 18: 39 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: D23B6D2F28206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 21: 12 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: D33B6D2F28206811AD55DEE8309F45402019-06-21T13: 22: 59 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: C92B51ED2F206811AD55DEE8309F45402019-06-21T14: 31: 21 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: D12B51ED2F206811AD55DEE8309F45402019-06-21T14: 47: 18 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: D22B51ED2F206811AD55DEE8309F45402019-06-21T14: 47: 24 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 42D4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T14: 58: 52 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 43D4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 00: 30 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 44D4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 21: 33 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 45D4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 30: 23 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 46D4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 31: 46 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 47D4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 34: 16 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 48D4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 34: 51 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 49D4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 36: 11 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 4BD4B8E435206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 40: 42 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 52E873643B206811AD55DEE8309F45402019-06-21T15: 44: 13 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0180117407206811948E863349B5E3612019-06-21T15: 51: 38 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0280117407206811948E863349B5E3612019-06-21T15: 51: 50 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0380117407206811948E863349B5E3612019-06-21T15: 52: 12 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0780117407206811948E863349B5E3612019-06-21T16: 08: 21 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0880117407206811948E863349B5E3612019-06-21T16: 12: 45 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0980117407206811948E863349B5E3612019-06-21T16: 13: 03 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 10C4423011206811948E863349B5E3612019-06-21T17: 21: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 083E0C2414206811948E863349B5E3612019-06-21T17: 22: 27 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0A80117407206811A613FD9E01DC6D342019-06-24T10: 31: 43 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E0C5D3191A206811A613FD9E01DC6D342019-06-24T12: 27: 53 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: E1C5D3191A206811A613FD9E01DC6D342019-06-24T12: 31: 19 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E2C5D3191A206811A613FD9E01DC6D342019-06-24T12: 35: 11 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E3C5D3191A206811A613FD9E01DC6D342019-06-24T12: 40: 40 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E4C5D3191A206811A613FD9E01DC6D342019-06-24T13: 05: 02 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: E5C5D3191A206811A613FD9E01DC6D342019-06-24T13: 06: 27 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: E6C5D3191A206811A613FD9E01DC6D342019-06-24T13: 06: 47 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 5CEA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T13: 57: 38 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 5DEA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 08: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 5EEA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 14: 56 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 5FEA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 16: 09 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 60EA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 17: 04 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 61EA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 21: 30 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 62EA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 24: 09 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 63EA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 26: 30 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

Savedxmp.iid: 64EA9F5B22206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 34: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 8A8EC17B2F206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T14: 35: 42 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 8B8EC17B2F206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T15: 18: 38 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 8C8EC17B2F206811B8B3EABE7E23A7232019-06-24T15: 24: 20 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0180117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 29: 43 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0280117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 30: 18 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0380117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 30: 26 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0480117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 31: 25 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 0580117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 32: 58 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 0680117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 33: 18 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0780117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 33: 57 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 0880117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 34: 06 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 0980117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 34: 20 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0A80117407206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 34: 29 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 86EEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 34: 49 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 87EEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 35: 12 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 88EEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 35: 30 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 89EEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 35: 47 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 8AEEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 35: 58 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 8BEEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 36: 03 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 8CEEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 41: 16 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 8DEEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 41: 27 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 8FEEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 42: 12 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 90EEF726811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 42: 19 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 78BC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 42: 27 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 79BC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 42: 48 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 7ABC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 42: 56 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 7BBC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 44: 11 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7CBC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 44: 48 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7DBC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 44: 54 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7EBC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 45: 04 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 7FBC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 45: 21 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 80BC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 45: 32 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 81BC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 45: 35 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 82BC433B0

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 45: 44 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: AC7D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 45: 52 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: AE7D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 46: 02 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: AF7D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 46: 09 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B07D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 46: 29 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B17D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 47: 02 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: B27D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 47: 17 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B37D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 47: 25 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B47D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 47: 52 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B57D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 48: 09 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: B67D4CB50

11871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 48: 29 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 0E2F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 48: 46 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0F2F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 49: 01 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 102F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 49: 09 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 112F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 49: 23 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 122F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 49: 33 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 132F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 49: 54 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 142F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 50: 03 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 152F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 50: 09 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 162F261D0A206811871FD57B2FFB1AFA2019-09-02T09: 50: 24 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: F77F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 51: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: F87F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 51: 35 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: F97F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 51: 42 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: FA7F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 52: 03 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: FB7F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 52: 12 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: FC7F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 52: 24 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: FD7F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 52: 33 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: FE7F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 52: 40 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: FF7F1174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 52: 51 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 00801174072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 53: 09 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7E7A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 53: 15 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 7F7A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 53: 21 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 807A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 53: 33 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 817A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 54: 47 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 827A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 55: 22 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 837A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 56: 02 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 847A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 56: 08 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 857A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 56: 27 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 867A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 56: 56 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 877A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 57: 38 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 887A5FC1072068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 57: 46 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 3A47BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T09: 59: 48 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 3B47BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 00: 42 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 3C47BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 01: 30 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 3D47BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 02: 36 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 3F47BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 03: 59 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4047BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 04: 09 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

Savedxmp.iid: 4147BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 04: 20 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4247BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 04: 37 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4347BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 05: 11 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 4447BEAB082068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 05: 24 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: C2C617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 05: 46 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C3C617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 06: 18 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C4C617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 06: 33 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C5C617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 06: 39 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: C6C617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 06: 44 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: C7C617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 06: 48 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C8C617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 07: 02 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C9C617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 07: 56 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CAC617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 08: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: CBC617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 08: 55 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: CCC617810

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 09: 04 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C2E399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 09: 18 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C3E399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 09: 32 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: C4E399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 09: 48 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

Savedxmp.iid: C5E399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 09: 59 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C6E399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 10: 12 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C7E399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 10: 19 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: C8E399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 10: 28 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: C9E399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 10: 34 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: CAE399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 11: 01 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: CBE399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 11: 10 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: CCE399FF0

118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 11: 20 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0C7A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 11: 23 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 0D7A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 11: 37 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0E7A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 11: 58 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0F7A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 12: 43 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 107A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 13: 01 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 117A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 13: 09 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 127A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 13: 23 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 137A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 13: 40 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 147A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 13: 52 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 157A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 14 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: 167A234A0A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 14: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: DC73B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 14: 20 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: DD73B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 14: 29 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: DE73B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 14: 38 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: DF73B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 14: 46 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E073B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 15: 35 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E173B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 15: 39 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E273B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 16: 02 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: E373B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 16: 14 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

сохраненоxmp.iid: E473B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 16: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E573B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 16: 37 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: E673B8B30A2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 16: 44 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 04EDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 17: 17 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 05EDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 17: 31 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 06EDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 17: 46 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 07EDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 18 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 08EDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 18: 18 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 09EDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 18: 33 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

Savedxmp.iid: 0AEDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 18: 49 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 0BEDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 19: 51 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 0CEDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 21: 48 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

Savedxmp.iid: 0DEDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 22: 06 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 0EEDF81C0B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 22: 11 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 1EF2BD140C2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T10: 24: 13 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 848AB7264B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T18: 02: 22 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 858AB7264B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T18: 02: 50 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 868AB7264B2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T18: 03: 09 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

Savedxmp.iid: 8E57F53A4C2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T18: 03: 26 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 8F57F53A4C2068118A6DA1FAD49A06652019-09-02T18: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 42CF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T10: 28: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 43CF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T10: 33: 32 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 44CF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T10: 59: 52 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 45CF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T11: 29: 56 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 46CF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T11: 33: 19 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 47CF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T11: 36: 39 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 48CF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T11: 39: 17 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 49CF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T11: 40: 28 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 4ACF1157A8206811AB08E8464936F46F2019-10-16T11: 40: 57 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 14DD213DE6206811A613C5EC892E28242019-12-07T14: 42: 29 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 06801174072068118F62AA84440118AD2020-01-16T19: 42: 02 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: FF7F11740720681197A5DAADE6D178862020-01-17T15: 50: 26 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 972C25F51C20681197A5DAADE6D178862020-01-17T17: 31: 52 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 9A2C25F51C20681197A5DAADE6D178862020-01-17T17: 52: 18 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 703F0CA22220681197A5DAADE6D178862020-01-17T17: 55: 27 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 98D779F531206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 16: 40 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 / метаданные

savedxmp.iid: 99D779F531206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 16: 40 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /; / метаданные

savedxmp.iid: 9AD779F531206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 17: 28 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 9BD779F531206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 18: 29 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 9CD779F531206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 19: 10 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 9DD779F531206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 20: 37 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 9ED779F531206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 20: 57 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A8518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 21: 35 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: A9518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 22: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AA518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 22: 30 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: AB518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 22: 52 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AC518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 24: 50 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: AD518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 25: 21 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: AE518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 25: 52 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: AF518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 26: 11 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B0518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 26: 35 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B1518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 27: 03 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: B2518AEB38206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 27: 30 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 28: 02 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 28: 29 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid:

CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 29: 06 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 93609CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 30: 15 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 94609CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 30: 42 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 95609CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 31: 06 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 96609CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 38: 52 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 97609CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 39: 14 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 98609CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 39: 36 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 99609CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 39: 59 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 9A609CD23

11871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 40: 23 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: FE29BC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 40: 42 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: FF29BC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 41: 05 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 002ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 41: 32 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 012ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 41: 51 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 022ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 42: 12 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненоxmp.iid: 032ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 42: 53 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 042ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 52: 47 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 052ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 53: 12 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0/

savedxmp.iid: 062ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 57: 28 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 072ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 58: 07 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 082ABC973B206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 59: 24 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

savedxmp.iid: 9C79F5403E206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T17: 59: 45 + 05: 30 Adobe InDesign 6.0 /

сохраненныйxmp.iid: 9D79F5403E206811871FCED6B59C8EA22020-04-13T18: 00: 58 + 05: 30Adobe InDesign 6.0 /

2020-04-13T18: 01: 57 + 05: 302020-04-13T18: 02: 04 + 05: 302020-04-13T18: 02: 04 + 05: 30Adobe InDesign CS4 (6.0.6)

JPEG256256 / 9j / 4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD / 7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA + 0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB / + 4AE0Fkb2JlAGQAAAAAAQUAAl + Q / 9sAhAAKBwcHBwcKBwcKDgkJCQ4RDAsLDBEU EBAQEBAUEQ8RERERDxERFxoaGhcRHyEhISEfKy0tLSsyMjIyMjIyMjIyAQsJCQ4MDh8XFx8rIx0j KzIrKysrMjIyMjIyMjIyMjIyMjIyMjI + Pj4 + PjJAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED / wAARCAEA AMgDAREAAhEBAxEB / 8QBogAAAAcBAQEBAQAAAAAAAAAABAUDAgYBAAcICQoLAQACAgMBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAIBAwMCBAIGBwMEAgYCcwECAxEEAAUhEjFBUQYTYSJxgRQykaEH FbFCI8FS0eEzFmLwJHKC8SVDNFOSorJjc8I1RCeTo7M2F1RkdMPS4ggmgwkKGBmElEVGpLRW01Uo GvLj88TU5PRldYWVpbXF1eX1ZnaGlqa2xtbm9jdHV2d3h5ent8fX5 / c4SFhoeIiYqLjI2Oj4KTlJ WWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq + hEAAgIBAgMFBQQFBgQIAwNtAQACEQMEIRIxQQVRE2Ei BnGBkTKhsfAUwdHhI0IVUmJy8TMkNEOCFpJTJaJjssIHc9I14kSDF1STCAkKGBkmNkUaJ2R0VTfy o7PDKCnT4 / OElKS0xNTk9GV1hZWltcXV5fVGVmZ2hpamtsbW5vZHV2d3h5ent8fX5 / c4SFhoeIiY qLjI2Oj4OUlZaXmJmam5ydnp + So6SlpqeoqaqrrK2ur6 / 9oADAMBAAIRAxEAPwCbeU / KflW58q6L cXGi6fNNNp9rJJJJaws7u0MbMzM0ZJJJ3OKpt / gzyf8A9WHTf + kOD / qnirv8GeT / APqw6b / 0hwf9 U8Vd / gzyf / 1YdN / 6Q4P + qeKu / wAGeT / + rDpv / SHB / wBU8Vd / gzyf / wBWHTf + kOD / AKp4q7 / Bnk // AKsOm / 8ASHB / 1TxV3 + DPJ / 8A1YdN / wCkOD / qnirv8GeT / wDqw6b / ANIcH / VPFXf4M8n / APVh03 / p Dg / 6p4q7 / Bnk / wD6sOm / 9IcH / VPFXf4M8n / 9WHTf + kOD / qnirv8ABnk // qw6b / 0hwf8AVPFXf4M8 n / 8AVh03 / pDg / wCqeKu / wZ5P / wCrDpv / AEhwf9U8Vd / gzyf / ANWHTf8ApDg / 6p4q7 / Bnk / 8A6sOm / wDSHB / 1TxV3 + DPJ / wD1YdN / 6Q4P + qeKu / wZ5P8A + rDpv / SHB / 1TxV3 + DPJ // Vh03 / pDg / 6p4q7 / AAZ5P / 6sOm / 9IcH / AFTxV3 + DPJ // AFYdN / 6Q4P8Aqnirv8GeT / 8Aqw6b / wBIcH / VPFXf4M8n / wDV h03 / AKQ4P + qeKu / wZ5P / AOrDpv8A0hwf9U8Vd5M / 5Q / Qf + 2bZ / 8AJiPFU6xV2KuxV2KuxV2KuxV2 KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxVD39vNdWctvbzm1lkXikyipQ + IFV / XiqlpNldWFmLe8 u2v5QxJnccSQegoWfp88VRuKpL5M / wCUP0H / ALZtn / yYjxVN5naOJ5EXmyKWC + JArTFWI / 4v8w / 9 WF / + Db / qnirv8X + Yf + rC / wDwbf8AVPFWSabfvd2MNzdxi1mkBLws26EEim9MVRXrQ / 78X7xirvWh / wB + L94xV3rQ / wC / F + 8Yq71of9 + L94xV3rQ / 78X7xirvWh / 34v3jFXetD / vxfvGKt8qoWjo + xpQ7 E / PFWN3Wv6 / ZBTe6faWweoUzXsaVp1pypiqH / wAX3 / 8AvjT / APuIw / 1xV3 + L7 / 8A3xp // cRh / rir v8X3 / wDvjT / + 4jD / AFxV3 + L7 / wD3xp // AHEYf64q7 / F9 / wD740 // ALiMP9cVd / i + / wD98af / ANxG H + uKu / xff / 740 / 8A7iMP9cVd / i + // wB8af8A9xGH + uKp1ouspqcZWV7ZbpSSYLe4Sc8BxHP4D4nF U0xV2KpL5M / 5Q / Qf + 2bZ / wDJiPFU3lEjROsTBJCpCMRUBqbEjFWNajc69pfp / WtTj / e8uPp2LyfZ pWvB2p9rFUF + n9S / 6uf / AHLZv64q79P6l / 1c / wDuWzf1xV36f1L / AKuf / ctm / rirv0 / qX / Vz / wC5 bN / XFXfp / Uv + rn / 3LZv64q79P6l / 1c / + 5bN / XFXfp / Uv + rn / ANy2b + uKu / T + pf8AVz / 7ls39cVT6 G08yLNG0 + owSRBlMiLb8Syg / EA3qGlRiqb4qxvzhx9K15cPtP9uzF52XswPHFWL1j8Yf + 4Mn / NOK urF4w / 8AcGT + mKurh5w / 9wZP + acVdWPxh / 7gyf8ANOKurF4w / wDcGT + mKu5RVK1h3AP / ABxk7 / R7 Yq6sfjD / ANwZP + acVVIIluJ47dGgDzOsaltHQKCx4ipI2G + Ksn0jy / f6bfLctPaenRlkSCzjgdlI 2HNN6cqH6MVZDirsVSXyZ / yh + g / 9s2z / AOTEeKpxIzKjMq82UEhRtUjtirENZvtXvfR9axvtO9Pl T6tfQw868ftVBrSm3zxVLKah / Pq3 / cVg / wCaMVd / uQpTnq3z / SkH / NOKupqH8 + rf9xWD / mjFVYWO ukAiLWyDuCNSi / 6p4qnVpqmvWttHb / oW6n9McfVmuYnkb3ZqCpxVW / Tmvf8AVgm / 5HxYq79N69 / 1 YJf + R8eKu / Tmvf8AVgm / 5HxYqmmn3NzdWwlu7VrKUkgwswcgDoartviqJYclK9KilR1xVh3t6ONL SFraa9ujKWDCTUltuNKdDKPi69sVSn / Sv99XH / cbg / pirv8ASv8AfVx / 3G4P6Yq7 / Sv99XH / AHG4 P6Yq7 / Sv99XH / cbg / pirv9K / 31cf9xuD + mKu / wBK / wB9XH / cbg / pirv9J / 33cf8Acbg / pirv9K / 3 1cf9xuD + mKqkFvqNy5jtra7mcDkVj1mFiB0rRVPjirO9PtBY2cdqrySBAfimf1HqxLHk / elcVROK pL5M / wCUP0H / ALZtn / yYjxVOJOfBvToHoeJbpXtXFWEeYjfwfVj5hn0w15 / V + cFw / Thzp6Yan7OK pJ9Y0n / f2k / 9It3 / AM0Yq76xpP8Av7Sf + kW7 / wCaMVd9Y0n / AH9pP / SLd / 8ANGKpsnnC6jRUTVdO CqAFAtrvYD / nnirf + Mrz / q7af / 0jXf8A1TxV3 + Mrz / q7af8A9I13 / wBU8Vd / jK8 / 6u2n / wDSNd / 9 U8VVbbzTqV5cR2ttqmnvNMwSNfq90KsegqyAYqyjTE1xGk / S8ltIpA9L6urqQd + XLniqPYhQWPQC pxViGu65ouppCsM0D + kWJ + t2dxKN6fZpGKdMVSf1NM / n0z / uHXP / ADTirRk03s + mf9w65 / 5oOKt + ppn8 + mf9w25 / 5pxVfDLowmjNw2nNCGUyKmnXAYrX4gpKHemKpv8AXPy // wCWeL / pEl / 6o4q765 + X / wDyzxf9Ikv / AFRxV31v8v8A / lni / wCkSX / qjirvrn5f / wDLPF / 0iS / 9UcVV7TWfJdhIZrJVt5GX gXjtZlJUkGm0PtiqfWN / a6lbi6s3MkRJUMVZDUddnVTiqJxVJfJn / KH6D / 2zbP8A5MR4qnEjFEZ1 UuVBIUdSR2xViWrajqt96VLLUtP9Pl / cSRJzrx + 1yr0piqXctX / m1n / kfDiruWr / AM2s / wDI + HFX ctX / AJtZ / wCR8OKu5av / ADaz / wAj4cVTaw13ULK2W3fTr26ZST6s8kTOamu5BHTFUR / ii9 / 6s1x / wcf / ADVirv8AE97 / ANWa4 / 4OP / mrFXf4nvf + rNcf8HH / AM1YqmWmajdXzSC5sJrEIAVMxU8q16cf DFUwxVIfNBuxHbfVTdg1fl9SdIz0X7fqdcVY7y1f + bWf + R8OKu5av / NrP / I + HFXctX / n1n / kfDir uerVpz1mv / MRDiruWr / zaz / yPhxVwOsE0DaySf8Ai + H + mKqnpa9 / Lrf / ACOi / pirvS17 + XW / + R0X 9MVd6Wvfy63 / AMjov6YqyvQjc / o2NbpZ1lQsD9bYNKRyJBYrt32xVMcVSXyZ / wAofoP / AGzbP / kx HiqcO6xo0jmioCzHwA3OKsK8y6zomrfVvq09hcej6nL66LkU5cKcPQA / l3riqRf7jv8AtR / 9P + Ku / wBx3 / aj / wCn / FUw0z / B / GT9M / o / lUel9U + tUpvy5eriqP8A + Qa / 8U / 8lsVd / wAg1 / 4p / wCS2Ku / 5Br / AMU / 8lsVd / yDX / in / ktiraP + W8brIhhVkIZT ++ 2INRiqc / 4x8tf8t6f8C / 8AzRiqZWl9baja i7sJBNE9Qj0IBINO4B64qxDzENW4QHzD + huNW9Hn9b6 / Dy / u / oxVI / 8Acd / 2o / 8Ap / xV3 + 47 / tR / 9P8Airv9x3 / aj / 6f8Vd / uO / 7Un / T / irv9x3 / AGo / + n / FV8cllBKksZ0RJImDKf8ATqhlNQcVTj / G Oqf8t + jf8Dd / 80Yqr2XmPXtRuFtbK70eaZwSqAXYJAFT1UYqndj / AIr + tJ + kv0f9V39T6v63qdDx 4 + p8P2qVxVN8VdiqS + TP + UP0H / tm2f8AyYjxVOJG4ozcS / EE8VFSadhirFNTvZr / ANL6tY6tYeny 5ejbRHny40ryk7UxVAcNQ / 7Xf / SLB / 1UxV3DUP8Atd / 9IsH / AFUxV3DUP + 13 / wBIsH / VTFXcNQ / 7 Xf8A0iwf9VMVdw1D / td / 9IsH / VTFXcNQ / wC13 / 0iwf8AVTFXcNQ / 7Xf / AEiwf9VMVROnz3VncCae 21i8QAj0pbaELU9 / hkxVObfV47ieOA6New + owX1JYEVFr3YiQ7YqnKqqjioCjwG2KpF5oF2Y7f6q Lwnk / L6kiOei / b9T8MVSbT7HVL64EEk2qWikE + rPDEqbdqiuKpr / AIYvf + rxcf8AAR / 804q7 / DF7 / wBXm4 / 4CP8A5pxV3 + GL3 / q83H / AR / 8ANOKu / wAMXv8A1ebj / gI / + acVd / he9 / 6vNx / wEf8AzTir v8MXv / V5uP8AgI / + acVbXy1fqeS61cqfEJGP + NcVV7bRNRguI5pNYuZ0RgzROE4sB + yaDFU6xV2K pL5M / wCUP0H / ALZtn / yYjxVOGZUUu54qoJJPQAYqxLzLqWj6j9W9CSzvfS9Tl6l20HDlw6ek61rT viqRf7j / APln0 / 8A7iU // VXFXf7jv + WfT / 8AuJTf9VcVd / uP / wCWfT / + 4lP / ANVcVd / uP / 5Z9P8A + 4lP / wBVcVTm1tvJD28bXksEc5H7xEvZWUh3PrYqq / U / y / 8A + WiL / pLl / wCq2Ku + p / l // wAtEX / S XL / 1WxVclv5BjdZEuYQyEMp + tyncbjrNiqc / 4k0D / q42 / wDyMX + uKpiQsiU6qw + 8HFWE + YfL3l / S kga3tbWMylg31u4uFBpT7PCQ + OKpVZ6VZ6hMLeytNLnlILcFurutB1 / bxVMP8G3n / Vp0 / wD6Sbv / AKqYq7 / Bt5 / 1adP / AOkm7 / 6qYq7 / AAbef9WnT / 8ApJu / + qmKu / wbef8AVp0 // pJu / wDqpirv8G3f bSdPp / zE3f8A1UxV3 + Dbz / q06f8A9JN3 / wBVMVd / g27 / AOrTp / 8A0k3X / VTFU70W01 / TVhsvqllb 2KsS4ikldwGJY8fULdz44qyLFXYqkvkz / lD9B / 7Ztn / yYjxVN5SqxOzrzUKSVAqSKdKYqwnVLy0u / S / Rtncadw5ep / uKjm5148f7ylKUP34qgP8ASv8Aftx / 3BIP64qn36X0D / qxXH / SCMVd + l9A / wCr Fcf9IIxV36X0D / qxXH / SCMVd + l9A / wCrFcf9IIxVv9L6B / 1Y7j / pBGKtfpfQP + rFcf8ASCMVd + l9 A / 6sVx / 0gjFU9j0zSZEWQWMADgNRoUBFd9xxxVFkfCVU8dqAjtirE9V07VrRYzPqV5fBiaCCxjnK 0p18K4ql8Z1GJucUuqxt05LpaA / hiqr9b1v / AJa9Y / 7hq / 1xV31vW / 8Alr1j / uGr / XFXfW9b / wCW vWP + 4av9cVd9b1v / AJa9Y / 7hq / 1xV31vW / 8Alr1j / uGr / XFXfW9b / wCWvWP + 4av9cVd9b1v / AJa9 Y / 7hq / 1xVO9D1SdvTsbqLUJpXLH61c2phQAAtRiNh0oMVT7FXYqkvkz / AJQ / Qf8Atm2f / JiPFU4k LhGMY5OASqk0qewrirDNduNUuPQ / S1lDZ8efpf7kUg5V48v5eVKDFUoph5Q / 9xlP + asVdSPwh / 7j Kf8ANWKuph5Q / wDcZT / mrFXUj8If + 4yn / NWKq1taS3knpWkC3ElOXCLVldqDvRa4qiv0BrH / AFbJ f + 4kf6Yq79Aax / 1bJf8AuJH + mKu / QGsf9WyX / uJH + mKsj8tWV1ZWksd1btbM0nIK8 / 1gkcQK8u3y xVOGJCkqKmmw8TirDtau9UmWEavp8FsFLGItqKwcjtXuvLFUpL25p + 5t9v8Atcj / AKqYq7nB19G3 / wC4yP8AqpiqvZ3wsLlLqCG19SOvHnq6uvxAruruR0OKpn / i + / 8A98af / wBxGH + uKo6PVfNEsayx aTA8bgMjrdoVZSKgggbg4qu / SPmz / qzQ / wDSUv8AzTirv0j5s / 6s0P8A0lL / AM04q79I + bP + rND / ANJS / wDNOKu / SPmz / qzQ / wDSUv8AzTiqaafLfTWwfULdbWepBjVxIKdjyFMVRWKpL5M / 5Q / Qf + 2b Z / 8AJiPFU4kDlGEZ4uQQrEVoexpirDNdt9Ut / Q / S17Decufpf7jkn4048v5uNajFUorh5w / 9wZP + acVdWPxh / wC4Mn / NOKurh5w / 9wZP + acVdWPxh / 7gyf8ANOKq1tdy2cnq2k628lOPOLSVRqHtVaYq if8AEGsf9XOX / uGn + uKt / p / WP + rnL / 3DT / XFWv8AEGsf9XOX / uGn + uKsy0ySWbT7eWeQyyOgZnKe mWrvun7PyxVFMCVIU0NNj4HFWGa7barbpCdWvYbwMW9Mfo5J + J2r40riqT1j8Yf + 4Mn / ADTirdY + lYv + 4Mn9MVdWPxi / 7gyf0xVqsfjD / wBwZP8AmnFUdHreqxRrFFqMiRoAqIumEKqgUAAHQDFV36f1 j / q5y / 8AcNP9cVd + n9Y / 6ucv / cNP9cVd + n9Y / wCrnL / 3DT / XFV0euazJIsa6nKC5CiunECpNNzXF WcqCFAY1NNz4nFW8VSXyZ / yh + g / 9s2z / AOTEeKpxIWVGZF5sASq1pU9hXFWH6xca7fej9b0qaz9P lx9HU4YeVeNa / DvSmKpb9X1H / lmu / wDuMw / 804q76vqP / LNd / wDcZh / 5pxVkaa35klQSRaCHUk7r fQkbe4XFV36X80f9S9 / 0 + с 804q79L + AP + pe / wCn2H / mnFXfpfzR / wBS9 / 0 + с 8ANOKtnV / NHby9 X / o9h / 5pxVr9L + aP + pe / 6fYf + acVT / FWmJCkqORA2HSpxVhutXmtXSw / XtLksQhbgY9Ugg5VpWtV 3pTFUq / 0r / fVx / 3G4P6Yq7 / Sv99XH / cbg / pirv8ASf8AfVx / 3G7f / mnFXf6V / vq4 / wC43B / TFU00 7XtQ023 + rx2CzgsW5z6rbyPvTbke22Kor / Fup / 8AVrt / + 4lbYq7 / ABbqf / Vrt / 8AuJW2Ku / xbqf / AFa7f / uJW2Kpjo + s6jqczLPp6W8CqazR3cVwOW1FKxb74qnOKuxVJfJn / KH6D / 2zbP8A5MR4qnD8 yjCMgPQ8SdxXtXFWHeYHubb6v / iC601uXP0PUtJpenDnTiWp1GKpN9c0T / lo0n / uh4H9MVd9b0Wl frGk0O3 / ABz7j + mKo628zx2cIt7TVNPhiWpCJZXKqKmp2AxVV / xjL / 1ebH / pDusVTm0fzNfW0d3a 31jJDMOSN6EoqPkzg4qq + h5t / wCWux / 5Eyf9VMVd6Hm3 / lrsf + RMn / VTFXeh5t / 5a7H / AJEyf9VM Vd6Hm3 / lrsf + RMn / AFUxVM7X61Har + kHSSdQxkeJSqHckUUknpirEtf17SdVSFYJErEWJ + tWcko3 p9n4dumKpL6ll / PY / wDcNk / 5pxV3qWP89j / 3DpP + acVd6ll / PY / 9w2T / AJpxV3qWX89j / wBw2T / m nFXepY / z2P8A3DpP + acVa9SyqPjsaf8AbOk / 5oxVv1LL + ex / 7hsn / NOKro5NP9RPUayZOQ5AadIC RXcV44qyaz8yeU9PVksUa3VzVhHbSKCfE0TFWSxusiLIv2XAYV22O + KrsVSXyZ / yh + g / 9s2z / wCT EeKpxIpdGQMULAjkvUV7jFWJatpuoab6Xo3 + q3nq8q + nNGvHjx681HWuKpeDrBNA2sknoBPD / TFV / pa9 / Lrf / I6L + mKu9LXv5db / AOR0X9MVd6Wvfy63 / wAjov6Yq70te / l1v / kdF / TFXelr38ut / wDI 6L + mKu9LXv5db / 5HRf0xV3pa9 / Lrf / I6L + mKp3F5dvJIkkfWNRjZ1DFGkWqkivE / D2xVN7K1extB A08t4ycj6kxBdqmtCdsVY9q11qeoLEr2Oo2HpkkG1uoYS9afa + I1piqW / VdQ / m1z / uIQYquWy1Rw eA11qdaX8JxVd + jtX / k17 / pPhxVH6XLq + mer / oGp3vq8f97LqGXhx5fY3WleW + Ko / wDTWr / 9WO4 / 5Gw / 814q3 + mtX / 6sdx / yNi / 5rxVr9Nav / wBWO4 / 5Gw / 814q79Nav / wBWO4 / 5Gw / 814qqW + ranLPH FLo88KOwVpWkiIQH9ohWJxVN8VdiqS + TP + UP0H / tm2f / ACYjxVOJOfBvSpzoeHLpXtWnbFWEeYv0 п / о / + Iv0N + 39X5 / W / wDI509P / Y4qlFvcWlrPHc27aJHLEwdGh27Yjod8VTf / ABjqn / Lfo3 / A3f8A zRirv8Y6p / y36N / wN3 / zRirv8Y6p / wAt + jf8Dd / 80Yq7 / GOqf8t + jf8AA3f / ADRirv8AGOqf8t + j f8Dd / wDNGKu / xjqn / Lfo3 / A3f / NGKu / xjqn / AC36N / wN3 / zRiqff4x8tf8t6f8C // NGKpwriSMSR EEOvJCehqKjFWIa + dQRID5gfSCtW9h2I7k77cqcXPtiqS + rpP82h / wDIm7 / 5qxVGWOuR6YHWwu9G txIQXCRXYrTp398VRf8AjC8 / 6uWk / wDIq6xV3 + MLz / q5aT / yKusVd / jC8 / 6uWk / 8irvFXf4wvP8A q5aT / wAirrFV0XmvUJpUhi1HSWkkYIi + ldbsxoB1xVOOPnH + fTP + An / 5rxVEWQ8xi4X9ItYm3oeQ t1lElabU5sR1xVM8VdiqS + TP + UP0H / tm2f8AyYjxVOsVY / 5pF2fqv1UXh / vOX1KNJP5Kc / U6e2Ks f46v / LrP / IiHFXcdX / l1n / kRDiruOr / y6z / yIhxVE6fY6pfXAgkm1S0Ugn1Z4YlTbtUVxVNf8MXv / V5uP + Aj / wCacVd / hi9 / 6vNx / wABH / zTirv8MXv / AFebj / gI / wDmnFXf4Xvf + rzcf8BH / wA04qqQ eXLuGeOV9VnmSN1Zo2SPi4BqVNF6HFU8IqpUHjtQEdsVYnqum6rZLGRfajf8yRSCONylKdeVOuKp bx1f + XWf + REOKu46v / LrP / IiHFXcdX / k1n / kRDiruOr / AMms / wDIiHFXcNW / k1nf / l3hxV3HV / 5d Z / 5EQ4q4DWAahdZBH / FEP9cVVPV17 + bW / wDkTF / XFWRafrdzcTQ2kmmXsPIcWnnRQooOrEN3piqd Yq7FUl8mf8ofoP8A2zbP / kxHiqbzCNoXWb + 7KkPU0HGm + / yxVgOp6d5RT0v0ONOkry9X6zdzLT7P Hjwl + dcVQh2HTP8AfWjf9Jtz / wBVcVd9R0z / Ah2o3 / Sbc / 8AVXFU5ttM / L828Zu2tFnKj1RHdSlA 3fjWWtMVVf0X + W / 89v8A9JUn / VXFXfov8t / 57f8A6SpP + quKtjTPy4G4e38P96ZO / wDz1xVr9F / l v / Pb / wDSVJ / 1VxVsaZ + XAIIe3qNx / pMn / VXFWU2EtnLaRHT3WW2RRHGyNyWifDTlv0piqu3LieP2 qbV6VxVhPmIajMkA8wwaYEBb0ec1wm + 3L + 7K + 2KpF6Gk / wC + dJ / 6Srz / AJrxVXtNLsr + dbaztNLm mYEhFurupoKn9vFUw / wbef8AVp0 // pJu / wDqpirv8G3n / Vp0 / wD6Sbv / AKqYq7 / Bt4af7idP2 / 5e bv8A6qYquj8oX0UiyppWnh0IZT9YujQg1HWTFU99bzp / yz6f / wAHL / TFXet50 / 5Z9P8A + Dl / piqY 6Y2qtE51dII5eXwC3LFeNO / PvXFUbirsVSXyZ / yh + g / 9s2z / AOTEeKpxIQsbMVLgAkqBUnboBirE tRvfrXp / ULK / sOHLnx0xJedaU / vAaUoemKoIPqHjqB / 7c8P / ADTirXLUP5tR / wC4PD / zTiruWofz aj / 3B4f + acVdy1D + bUf + 4PD / AM04q2h2Dx1A / wDbnh / 5pxVrlqH82o / 9weH / AJpxVHadfLarIL + x v78sRwLaYkXGla / 3Y3riqN / TGnf9WO + / 6QTiqcadPFcWqyw28lohJpDLH6Tih7p2riqJYEqQDQkb HwxViGsWOsWSxGa / vdR5kgC2sYZilKbtUilcVSofpAdE1Yf9uqD / AJqxVfHLqkTc4hrCMOjLpcIP 3h8VVfr + vf7 + 1v8A7h0X / VTFXfX9e / 39rf8A3Dov + qmKu + v69 / v7W / 8AuHRf9VMVd9f17 / f2t / 8A cOi / 6qYq76 / r3 + / tb / 7h0X / VTFXfX9e / 39rf / cOi / wCqmKp55Yur + Z7hL4377IUa + tltwKcqhCjN UmuKshxV2KpL5M / 5Q / Qf + 2bZ / wDJiPFU5ZlRSzEKqipJ2AAxViXme / 0 +++ q / VLi3uvT9Tnw1CO24 14Ur8XxVp9GKpDSPwh / 7jKf81Yq6kfhD / wBxlP8AmrFXUj8If + 4yn / NWKuph5Q / 9xlP + asVdSPwh / wC4yn / NWKp7Hp3lEopk1bi5ALKNQBoe4rzxVv8ARvk // q8f9P4 / 5rxV36N8n / 8AV4 / 6fx / zXiqf fp7Qv + rlaf8AI + P / AJqxVGRzRzwia2dZkcVR0IZW + TDFWH66dUulh / TVrZQKhb0i960FSacu616D FUn + q2n8un / 9xVv + qmKt / VbUfs6f / wBxRv8AqpirX1S0 / l0 / b / taH / mvFXfVbT + XT / 8AuKt / 1UxV G6bdtpMrzWQ0xXkXg3PUuYpWvR3PhiqZHzTqg2J0n / pOT + uKtf4q1P8Am0n / AKTk / rirf + KdT8dJ / wCk5P64qnei3t / fwNPeJbrGSPRe1l9ZHAqG + IbbEYqmWKuxVJfJn / KH6D / 2zbP / AJMR4qnLKrqV YBlYUIO4IOKsS8z2Gn2P1X6pbW9r6nqcuGnx3PKnClfh + GlfpxVIax + MP / cGT / mnFXVj8Yf + 4Mn / ADTirqx + MP8A3Bk / 5pxV1Y / GH / uDJ / zTirqx + MP / AHBk / wCacVdWPxh / 7gyf804q6sfjD / 3Bk / 5p xV1Y / GH / ALgyf804qm9j5cur + 1S7hlsVjkrQSaZCjfCSu6ke2Ksp022lsNPjt7h0keENVoYxElKk gLGmwoNsVY / rGrRaksSwJcQGMkkzaabitadBJTj0xVK / j / 34 / wD3BF / riqdfpPy7 / wBWib / pAP8A zRirv0n5d / 6tE3 / SAf8AmjFXfpPy7 / 1aJv8ApAP / ADRirv0n5d / 6tE3 / AEgH / mjFXfpPy7 / 1aJv + kA / 80Yq79J + Xf + rRN / 0gH / mjFXfpLy71 / Q8v / SAf + aMVRdrr + nKY7S3s7qFSwVVFq6IpY + y0AqcV TvFXYqkvkz / lD9B / 7Ztn / wAmI8VTkkKCzGgG5J6AYqxbzPdw3X1X6jJ9Z4epz + rahFaca8KcudeV abeH04qkP + lf76uP + 43B / TFXf6V / vq4 / 7jcH9MVd / pX ++ rj / ALjcH9MVd / pX ++ rj / uNwf0xVMtMs bG6id9Rv7jT5Faix / pOObktB8XJKUxVGfojQP + r7cf8AScMVd + iNA / 6vtx / 0nDFXfojQP + r7cf8A ScMVRmmw6Jpk7Tx6u05ZCnG4u1kUAkGoBPX4cVTtZUki9WAiVWFUKkEN8mG2KsQ1q81q6SIX2lyW IUtwMeqQwcq0rWq70xVKf9J / 31cf9xuD + mKtAXI / 3Vcf9xu3 / wCacVb / ANK / 31cf9xuD + mKpzbeZ tStreO3XTYpBEoQPJqlszmndm7nFVX / Fup / 9Wu3 / AO4lbYq7 / Fup / wDVrt / + 4lbYq7 / Fup / 9Wu3 / AO4lbYq7 / Fup / wDVrt / + 4lbYqyKHULC4cRQXMMrnoiSKxNPYHFURirsVSXyZ / wAofoP / AGzbP / kx HiqcMqupRxyVgQQehBxViHmfT9J036r9XgtLX1fU5c7QzcuPClPTG1OWKpD6ll / PY / 8AcNk / 5pxV 3qWX89j / ANw2T / mnFXepZfz2P / cNk / 5pxV3qWX89j / 3DZP8AmnFXepZH9ux / 7h0n / NOKu9Sy / nsf + 4bJ / wA04q71LI7c7H / uHSf804q71LL + ex / 7hsn / ADTiqYaLp8GqXixxfUJUiKyTIbFoyYwwDBWc DfFWdRRQWkAihQRQxL8KIKAAeAGKsO1 / XtJ1VYFgkj / dFi31qzklG / Gnh5NumKpN6ll / PY / 9w2T / AJpxV3qWP89j / wBw6T / mnFWjJZVHx2Pv / uOk / wCaMVb9Sy / nsf8AuGyf804qjNNufL0UrnVEtriM rRFisJEIavUkp4YqmX6Q8hf8sSf9Ij / 9U8Vd + kPIX / LEn / SI / wD1TxVEWB8lalcraWtjG0rgkBrZ lGwqd2QDFU7ttF0mymFxaWcMEq1AdECsK7HcYqjsVdiqS + TP + UP0H / tm2f8AyYjxVOHYqjMq8yAS FHUkdsVYvqd5qt76XKx1Cx9Pl / vNcwR868ftcuVaU2xVRsLrUrGf1zb6ld1Ur6dzd27pvTeg477Y qmX + IdQ / 6s83 / I6D / qpirv8AEOof9Web / kdB / wBVMVa / xFfgVOkS0 / 4zQf8AVTFW / wDEOof9Web / AJHQf9VMVd / iHUP + rPN / yOg / 6qYqvGt6sRUaJcEHoRLD / wA14q79Nav / ANWO4 / 5Gw / 8ANeKplY3E 91AJbi2e0ckj0pCrEAd6oSMVROKsf81 / WPTtvQN0Dyev1S6S1PRftGQHlirHY4tVlbhF + mJG68V1 SEn8ExVV + oa9 / vnW / wDuIxf9U8Vd9Q17 / fOt / wDcRi / 6p4q76hr3 ++ db / wC4jF / 1TxV31DXv99a3 / wBxGP8A6p4q76hr3 ++ db / 7iMX / VPFXfUNe / 31rf / cRj / wCqeKu + oa9 / vrW / + 4jH / wBU8VZD5Zhv oYZ1vUvEJZShvrhbhjsa8CirQYqnmKuxVJfJn / KH6D / 2zbP / AJMR4qnEnPg3pU50PDl0r2rTtirC fMD6qn1f / EA0U15 + h6q3Tfyc6cQfbFUn9ex7DQf + AvP + acVd69j4aD / wF5 / zTirvXsfDQP8AgLz / AJpxV3r2Va / 7ga + PC9r9 / HFXevYVpTQf + AvP + acVd69j4aB / wF5 / zTiqd6VretXLR6dpVxozGNP3 cSLdiir4clHTFU2 / 53n / ALVP / Txiqa6f + kvqw / SvofWamv1bn6dO395vXFUS3LieP2qbV6VxVhPm I6jCkB8wz6YUJb0ecNw ++ 3L + 7De2KpTZ6rZ6fMLiyu9LglAK81tbutD1 / YxVMP8AGV5 / 1dtP / wCk a7 / 6p4q7 / GV5 / wBXbT / + ka7 / AOqeKu / xlef9XbT / APpGu / 8Aqnirv8ZXn / V20 / 8A6Rrv / qnirv8A GV5 / 1dtP / wCka7 / 6p4q7 / GV5 / wBXbT / + ka7 / AOqeKu / xlef9XbT / APpGu / 8Aqniqpb + cpvrEX1jV bFoea + oqW90GKVHIKTHStOmKs1t54rqCO5gbnFMiyRtQiqsOSmhoehxVUxVJfJn / ACh + g / 8AbNs / + TEeKpxIpdGRWKFgQGHUE98VYlq2narY + lS91LUPU5f3EcT8Kcftcqda4ql3HV / 5dZ / 5EQ4q7jq / 8ms / 8iIcVdx1f + XWf + REOKu46v8Ayaz / AMiIcVdw1ateGsV / 5h5cVdx1f + XWf + REOKtr + mUNVGtK fEQQj + OKr / V17 + bW / wDkTF / XFVW0XXLm5jgafWLdZDQyyxRBF92NcVZjBG9vbJFJI1w8aAGRqcnI HU07nFWPajqGp3yoIbHVLLgSSYBDVq0682bpiqBA1of9Xv8A6d8Vd / ua / wC13 / 07YqjdOv8AU7h2 PWstUvfU409f0fgpX7PBl61xVG / p + 9 / 6st990f8A1UxV36fvf + rLffdH / wBVMVd + n73 / AKst990f / VTFXfp + 9 / 6st990f / VTFXfp + 9 / 6st990f8A1UxVVt9au5544X0m7hV2CmRxHxUHu1JCaYqm2Kux VJfJn / KH6D / 2zbP / AJMR4qnEnPg3p0L0PEN0r2rirCPMQv5vq / 8AiKDTBx5 / V + c9wnXhzp6ZWv7O KpJ9X0n / AHzpP / SVd / 8ANeKtmDSTuYdJ8P8Aeq77f7PFWvq + k / 750n / pKu / + a8Vd9X0n / fOk / wDS Vd / 814q36Gk / 750n / pKu / wDmvFWvq + k / 750n / pKu / wDmvFU // wAYal / y0aT / AMjZf + acVd / jDUv + WjSf + Rsv / NOKomw8wa7qU / oWbaZO6jm6xySkhAQCenvirK25cTx + 1TavSuKsL199TdIP8QW + lhQW 9h2JZxvtypxp7YqklNM / 3xo3 / I + 5 / rirqaZ / vjRv + R9z / XFXU0z / AHxo3 / I + 5 / rirf8AuM / 3xo23 / F9z / XFWqaZ / vjRv + R9z / XFXU0z / AHxo3 / I + 5 / rirf8AuM / 3xo23 / F9z / XFW4xpPNBLDo / CoDET3 BPHvSp8MVeh6ddWF1ao2myLLbxfulKEkDiB8O / gMVReKuxVJfJn / ACh + g / 8AbNs / + TEeKpxI / poz 8S3EE8VFSadgPHFWH6xq1xqfo + hY6taely5f6AkvLlxp / ePtTjiqW11D + TVv + 4VB / wA14q6uofya t / 3CoP8AmvFWq6h / Jq3 / AHCoP + a8VbrqH8mrf9wqD / mvFXV1D + TVv + 4VD / zXirX + 5Cv2NW / 7hUP / ADXirddQ / k1b / uFQf814qmGmah9TWQXul6nflyChfTo04UrX7Dd8VTnS9Wtrm7WCHR7yxZwazTWw iQACtC4Y9aYqnTHipahNBWg6nFWH6xq9xqaxCCw1a09IsWP1BJeVaf78falMVSyuofyat / 3CoP8A mvFXV1D + TVv + 4VD / AM14q1 / uQ / k1b / uFQ / 8ANeKt11D + TVv + 4VB / zXiqN0y9ezd2vdO1S / VgAqvp 0ScT4 / A2Kpj + nLH / AKl3Uf8ApCX / AJqxV36csf8AqXdR / wCkJf8AmrFXfpyx / wCpd1H / AKQl / wCa sVT2weKW1jmit2tFlHL0ZEEbqT / Mg6HFUTirsVSXyZ / yh + g / 9s2z / wCTEeKp1irG / N0dtJ9U + sJA 9PU4 + vefVKf3deP838PpxVjf1bTf99WP / cXP9cVd9W03 / fVj / wBxc / 1xV31bTf8AfVj / ANxc / wBc VcbbThsYbH / uLn + uKu + rab / vqx / 7i5 / rirvq2ndfRsf + 4uf64q76tp3 ++ bH / ALi5 / rirvq2m / wC + rH / uLn + uKp / p3lLT7i3Ml / atA5b4Fiu5JVZKAhuVV98VZFZ2kNhbR2luCIogQoYljua9Wqe + KpD5 yWBo7QTCFvienr3DW46L9kqRyxVIbTQ576L17Owt546lecd / KwqO1Q3viqv / AIW1L / q1xf8ASbN / XFXf4W1L / q1xf9Js39cVd / hbUv8Aq1xf9Js39cVd / hbUv + rXF / 0mzf8ANWKu / wALal / 1a4v + k2b + uKu / wtqX / Vri / wCk2b + uKrovKt6ZUE2mRrEWAdlvJiQtdyBy8MVZpaWsNlbx2sAIiiHFQxLGnzNT iqtirsVSXyZ / yh + g / wDbNs / + TEeKp1iqjPaWt1x + swRz8K8fURWpXrTkD4Yqo / onSv8Alit / + RSf 804q79E6V / yxW / 8AyKT / AJpxV36J0r / lit / + RSf804q79E6V / wAsVv8A8ik / 5pxV36J0r / lit / 8A kUn / ADTirv0TpX / LFb / 8ik / 5pxV36I0r / lit / wDkUn / NOKu / ROlf8sVv / wAik / 5pxVFgBQFUUA2A HQDFW8VUZ7S1uuIuYY5 + NePqKGpXrTkDiq6G3gtk9O3jSFK14xqFFfGi0xVUxV2KuxV2KuxV2Kux V2KuxV2KsP8AKfmzyrbeVdFt7jWtPhmh0 + 1jkjkuoVdHWGNWVlaQEEEbjFU2 / wAZ + T / + r9pv / SZB / wBVMVd / jPyf / wBX7Tf + kyD / AKqYq7 / Gfk // AKv2m / 8ASZB / 1UxV3 + M / J / 8A1ftN / wCkyD / qpirv 8Z + T / wDq / ab / ANJkH / VTFXf4z8n / APV + 03 / pMg / 6qYq7 / Gfk / wD6v2m / 9JkH / VTFXf4z8n / 9X7Tf + kyD / qpirv8AGfk // q / ab / 0mQf8AVTFXf4z8n / 8AV + 03 / pMg / wCqmKu / xn5P / wCr9pv / AEmQf9VM Vd / jPyf / ANX7Tf8ApMg / 6qYq7 / Gfk / 8A6v2m / wDSZB / 1UxV3 + M / J / wD1ftN / 6TIP + qmKu / xn5P8A + r9pv / SZB / 1UxV3 + M / J // V + 03 / pMg / 6qYq7 / ABn5P / 6v2m / 9JkH / AFUxV3 + M / J // AFftN / 6TIP8A qpirv8Z + T / 8Aq / ab / wBJkH / VTFXf4z8n / wDV + 03 / AKTIP + qmKu / xn5P / AOr9pv8A0mQf9VMVd / jP yf8A9X7Tf + kyD / qpirv8Z + T / APq / ab / 0mQf9VMVd / jPyf / 1ftN / 6TIP + qmKv / 9k =

4899noindexPDF / X-1: 2001PDF / X-1a: 2001application / pdf

bib-9780323641982.indd

Библиотека Adobe PDF 9.0FalsePDF / X-1: 2001 конечный поток эндобдж 3 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > эндобдж 17 0 объект > эндобдж 18 0 объект > эндобдж 19 0 объект > эндобдж 50 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / TrimBox [9.0 9.0 621.0 792.0] / Тип / Страница >> эндобдж 51 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [9.0 9.0 621.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 52 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / TrimBox [9.0 9.0 621.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 53 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [9.0 9.0 621.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 54 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / TrimBox [9.0 9.0 621.0 792.0] / Type / Page >> эндобдж 55 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [9.7V + = Õ ֏ G; O — [\ _} o?> Gǿc | xt & x’6ˢr4 ԰

Ассоциация малых доз кветиапина и диабета | Психиатрия и поведенческое здоровье | Открытие сети JAMA

Ключевые моменты

Вопрос Связано ли использование кветиапина в низких дозах с повышенным риском диабета?

Выводы В этом общенациональном когортном исследовании, которое включало 57701 нового пользователя кветиапина в низких дозах и без тяжелых психических заболеваний, частота диабета составляла примерно 9 случаев на 1000 человеко-лет, что аналогично показателям контрольной группы, получавшей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина для другие психические расстройства.

Значение Кветиапин, применяемый в низких дозах, не был связан с повышенным риском диабета у лиц с нетяжелыми психическими заболеваниями по сравнению с использованием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Важность Кветиапин был связан с повышенным риском развития диабета 2 типа при использовании в средних или высоких дозах для лечения тяжелых психических расстройств. Неизвестно, связаны ли низкие дозы, обычно используемые не по назначению в седативно-снотворных целях, с повышенным риском развития диабета 2 типа.

Объектив Изучить, существует ли связь между назначением низких доз кветиапина и риском диабета 2 типа.

Дизайн, обстановка и участники В этом когортном исследовании изучались общенациональные датские регистры здоровья на предмет данных о новых пользователях кветиапина (n = 185938) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) (n = 1031920), которым в период с 1 января 1998 г. было 18 лет и старше, и 31 декабря 2018.Лица с шизофренией или биполярным расстройством были исключены. Инициаторы кветиапина были сопоставлены 1: 1 с инициаторами СИОЗС с использованием шкалы предрасположенности высокого измерения (HDPS). Максимальный срок наблюдения — 5 лет. Связь с кумулятивной дозой была исследована с использованием подхода «случай-контроль» среди пользователей кветиапина. Анализ данных проводился с мая по сентябрь 2020 года.

Экспозиции Выдача кветиапина или СИОЗС. Рецепты кветиапина были ограничены дозировкой таблеток 25 мг и 50 мг, чтобы сосредоточиться на использовании низких доз.

Основные результаты и мероприятия Инцидент диабета 2 типа был определен как первый прием противодиабетического препарата, первый регистрационный диагноз диабета 2 типа или первое измерение гемоглобина A _1C , превышающее или равное 6,4% (≥48 ммоль / моль). Коэффициенты заболеваемости (IR), коэффициенты заболеваемости (IRR) и количество необходимого вреда (NNH) были рассчитаны для полных и согласованных когорт с использованием подходов «как лечили» и «намерено лечить». Отношения шансов (OR) были рассчитаны для связи с кумулятивной дозой кветиапина.

Результаты Всего в полную когорту было включено 896285 пациентов; 538164 (60%) были женщинами, средний возраст (межквартильный размах) составил 47 (33-67) лет. Всего было 57701 инициатора низких доз кветиапина и 838584 инициатора SSRI. Соответствующая когорта состояла из 54616 пар. В анализах после лечения частота диабета 2 типа во время лечения низкими дозами кветиапина (425 случаев) составила 9,59 случаев / 1000 человеко-лет (PY) (95% ДИ, 8,72-10,5 / 1000 PY), что незначительно выше, чем у пользователей СИОЗС (8462 случая; ИР, 8.13/1000 ПГ; 95% CI, 7,96-8,30 / 1000 PY), что привело к значительному IRR 1,18 (95% CI, 1,07-1,30) и NNH 684 (95% CI, 418-1873). Однако разница между группами была незначительной в когорте, сопоставленной с hdPS (IR, 9,49 против IR, 9,58; IRR, 0,99; 95% ДИ, 0,87–1,13). Анализ случай-контроль не выявил связи доза-реакция между низкими дозами кветиапина и диабетом (OR для удвоения кумулятивной дозы: 1,02; 95% ДИ, 0,95-1,09; P = 0,54), но в анализе чувствительности выше суточные дозы были связаны с диабетом (все сильные стороны таблеток: OR, 1.08; 95% ДИ, 1,03–1,13).

Выводы и значимость В этом когортном исследовании использование низких доз кветиапина не было связано с повышенным риском диабета 2 типа по сравнению с СИОЗС.

Кветиапин — антипсихотический препарат второго поколения, предназначенный для лечения шизофрении, биполярного аффективного расстройства и в качестве дополнительного лечения при большой депрессии. ^{1 , 2} Его использование увеличилось во всем мире, и в настоящее время кветиапин является наиболее часто назначаемым антипсихотическим препаратом среди взрослых в возрасте от 20 до 64 лет в 10 из 14 стран. ³ В 2010 году годовая распространенность употребления кветиапина среди взрослых, имеющих государственную страховку, в США составляла 3 человека на 100 жителей. ³ Кроме того, в нескольких исследованиях использования лекарственных средств документально подтверждено значительное использование кветиапина при состояниях, отличных от обозначенных по показаниям, таких как тревожные расстройства и бессонница. ^{4 -7}

Кветиапин связан с умеренным риском метаболических нарушений по сравнению с другими антипсихотическими препаратами второго поколения, ^{8 , 9} , и он был связан с повышенным риском диабета 2 типа как у подростков ¹⁰ , так и у взрослых. ^{11 , 12} Наблюдательное исследование с участием новых пользователей кветиапина в относительно низких дозах (≤200 мг / сут) обнаружило значительное повышение уровня глюкозы в крови натощак при длительном лечении. ¹³

Гистаминергический и серотонинергический антагонизм играет центральную роль в гипергликемии, вызванной антипсихотиками, ⁹ и кветиапин имеет значительное сродство как к H ₁ — так и к 5-HT _2C -рецепторам. ¹⁴ Антипсихотические препараты с высоким сродством к этим рецепторам, включая кветиапин, также были связаны с диабетом 2 типа на основании сообщений о побочных реакциях на лекарства. ¹⁵

Поскольку кветиапин захватывает H ₁ — и 5-HT _2C -рецепторы в низких дозах, которые обычно используются для лечения тревоги и бессонницы, ¹⁶ мы предположили, что даже низкие дозы кветиапина могут вызывать метаболические нарушения. приводит к диабету 2 типа. Связь диабета 2 типа с низкими дозами кветиапина должна вызывать особую озабоченность, учитывая широкое использование при непсихотических состояниях, таких как бессонница.Таким образом, наша цель состояла в том, чтобы исследовать связь между назначением низких доз кветиапина и диабетом 2 типа в рамках контролируемого эпидемиологического плана.

Мы провели когортное исследование на основе регистров для оценки связи между назначением кветиапина в низких дозах и риском диабета 2 типа. Доступ к неидентифицированным данным был одобрен Управлением данных здравоохранения Дании. Согласно датскому законодательству, для исследований на основе регистров не требуется этического одобрения или информированного согласия.Это исследование было проведено в соответствии с Руководством по отчетности ¹⁷ (eTable 1 в Приложении), которое является расширением Усиления отчетности по наблюдательным исследованиям в эпидемиологии (STROBE). руководство по отчетности.

Поскольку психическое заболевание или психологический дистресс в целом связаны с диабетом 2 типа через множество механизмов, ^{18 , 19} мы применили дизайн активного компаратора, чтобы свести к минимуму смешивание по показаниям.Новые пользователи селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) были выбраны в качестве эталонной популяции, поскольку СИОЗС часто назначают при непсихотических психиатрических состояниях, где также можно использовать низкие дозы кветиапина. Более того, СИОЗС не были связаны с диабетом 2 типа в такой степени, как кветиапин. ^{11 , 20}

Поскольку действие нейролептиков на риск диабета 2 типа может быть либо прямым на бета-клетки поджелудочной железы, либо опосредовано увеличением веса, мы проанализировали когорту тремя способами: связь с диабетом 2 типа во время лечения, (2) использование подхода намерения лечить (ITT) для оценки связи с диабетом 2 типа среди всех, кто начал лечение, но может прекратить лечение из-за других побочных эффектов (например, седативный эффект, липидные нарушения), при этом все еще подверженные увеличению веса или дисфункции поджелудочной железы от препарата, и (3) анализ связи кумулятивной дозы с диабетом 2 типа с использованием вложенного подхода «случай-контроль» (eTable 1 в Приложении).

Мы собрали данные из 4 различных датских источников данных о здравоохранении с общенациональным охватом. Данные о назначении кветиапина, СИОЗС и других лекарств были получены из Датского регистра статистики лекарственных средств (DRMPS). ²¹ Данные о стационарных и амбулаторных диагнозах для оценки исходов и сопутствующих заболеваний были получены из Датского национального реестра пациентов. ²² Значения гликированного гемоглобина A _1C (HbA _1C ) были получены из датского лабораторного банка данных, который собирает лабораторные результаты как из клиник первичного звена, так и из больниц.Данные о жизненном статусе и миграции были получены из Датского гражданского реестра. ²³ Практически все услуги здравоохранения в Дании финансируются за счет налогов и доступны всем гражданам, что приводит к почти полному охвату этими источниками данных. ²⁴ В Дании антипсихотические препараты можно приобрести только по рецепту, что означает, что все рецепты амбулаторных служб и первичной медико-санитарной помощи занесены в систему DRMPS. В целом, 99% СИОЗС и 92% использования кветиапина приходится на этот источник данных, а остальная часть распределяется в больницах. ²⁵

Исследуемая популяция и воздействие

Мы определили рецепты на низкие дозы кветиапина или СИОЗС в DRMPS в период с 1 января 1998 г. по 31 декабря 2018 г., и дата первого назначения использовалась в качестве даты индекса. Мы прагматично определили использование низких доз кветиапина как выполнение рецептов на таблетки по 25 или 50 мг.Таблетки этих дозировок обычно используются в седативных или снотворных целях, и мы исключили лиц, выписавших рецепты на более сильные таблетки (≥100 мг) в указанную дату, чтобы сосредоточиться на использовании низких доз.

Лица, выписавшие рецепты на оба исследуемых препарата на дату индексации, также были исключены, вместе с лицами, не имеющими постоянной регистрации, принимавших другие антипсихотические препараты или принимавших другое исследуемое лекарство в течение 365 дней до даты индексации.Наконец, были исключены люди с диабетом, тяжелым психическим заболеванием или лица моложе 18 лет на дату индексации. Выбор когорты изображен на электронном рисунке 1 в Приложении, а коды для критериев включения и исключения — в электронной таблице 1 в Приложении.

Заболевание диабетом 2 типа было определенным исходом. Он был определен с самого начала как (1) первый рецепт противодиабетического препарата (анатомо-терапевтический химический код [ATC]: A10), (2) первый диагноз диабета типа 2 в регистрах (E10-14 в Международной статистической классификации болезней и Связанные проблемы со здоровьем, десятая редакция [ICD-10] ) или (3) первое измерение HbA _1C больше или равно 6.4% (≥48 ммоль / моль).

Мы использовали логистическую регрессию для оценки склонности каждого человека выписывать рецепты на низкие дозы кветиапина. Модель регрессии включала возраст, пол, начальный год и 50 наиболее важных рецептов или диагнозов (eTable 2 в Приложении). Последний был выбран с использованием алгоритма ²⁶ многомерной оценки склонности (HDPS), оценивающего все назначения и диагнозы, записанные в течение 365 дней до даты индексации.В дальнейшем индивидуумы были сопоставлены 1: 1 с использованием сопоставления ближайшего соседа, что позволило измерить размер 0,02 и не обрезать распределение оценок склонности (см. Рис. 2 в Приложении). Для анализа подгрупп мы оценили измерения HbA _1C в течение 183 дней до и 7 дней после даты индексации. Для оценки ковариантного баланса использовались стандартизированные средние различия (SMD), при этом SMD меньше или равнялось 0,1, что указывало на адекватный баланс. ²⁷

Планирование лечения и анализы в состоянии лечения

В ITT-анализах за всеми людьми наблюдали от выполнения первого предписания до исхода, смерти или цензуры.Причинами цензуры были (1) использование более сильных таблеток кветиапина (≥100 мг), (2) использование других антипсихотических препаратов, (3) использование другого исследуемого препарата, (4) диагноз тяжелого психического заболевания (таблица 1). в приложении), (5) диагноз диабета 1 типа, (6) эмиграция, или (7) достижение 5-летнего наблюдения.

Для анализов состояния лечения (AT) последующее наблюдение ограничивалось первым эпизодом лечения или цензурой, как описано выше, в зависимости от того, что произошло раньше. Эпизоды лечения были построены путем присвоения продолжительности каждому рецепту, эквивалентному количеству заполненных таблеток (при условии использования 1 таблетка в день), с добавлением льготного периода в 90 дней между назначениями для учета нерегулярного использования.Паузы, превышающие 90 дней, считались перерывом в лечении. Кроме того, мы добавили 90 дней наблюдения к последнему рецепту, чтобы зафиксировать развитие диабета 2 типа вскоре после прекращения лечения и избежать бессмертной погрешности во времени. ²⁸

Мы рассчитали приблизительные коэффициенты заболеваемости (IRR) и различия в уровне заболеваемости (IRD) с 95% доверительными интервалами как для полных, так и для когорт, сопоставленных с HDPS, исходя из количества событий на 1000 человеко-лет наблюдения в каждой группе.Кроме того, мы рассчитали количество необходимых причин для вреда (NNH) для начала приема низких доз кветиапина как обратное значение IRD.

Чтобы изучить связь между кумулятивной дозой кветиапина и диабетом 2 типа, мы провели анализ «случай-контроль» среди всех потребителей низких доз кветиапина. См. EMethods в Приложении.

Подгруппы и анализ чувствительности

Мы провели стратифицированный анализ подгрупп по полу, возрастной группе (<65 лет или ≥65 лет) и наличию преддиабета на исходном уровне (как определено в eTable 1 в Приложении).

Чтобы проверить влияние аналитического выбора на результаты, мы провели ряд чувствительных и дополнительных анализов: (1) варьируя льготный период в анализах AT, (2) увеличивая окно вымывания, (3) увеличивая максимальное последующее — время работы, (4) исключение людей с рецидивирующей депрессией, (5) использование обратной вероятности цензурирования весов, (6) использование стандартизованных весов коэффициента смертности в качестве альтернативы HDPS-сопоставлению, (8) включение таблеток кветиапина по 100 мг, ( 9) включение всех сильных сторон таблеток кветиапина, (10) использование Z-препаратов в качестве средства сравнения и (11) использование оланзапина в качестве активного контроля чувствительности анализа.Дальнейшее описание и обоснование этих анализов см. В разделе «Электронные методы» в Приложении.

Порог значимости был установлен на уровне P <0,05. Статистический анализ проводился с использованием Stata / MP версии 16.1 (StataCorp) с мая по сентябрь 2020 г.

Полная когорта включала 896285 пациентов; 538164 были женщины (60%), а средний возраст (межквартильный размах [IQR]) составлял 47 (33-67) лет. Мы выявили 57701 подходящего нового потребителя низких доз кветиапина (средний возраст [IQR] 45 [30-64] лет; 29141 пациентка [51%]) и 838584 подходящих новых потребителя СИОЗС (средний возраст [IQR] , 47 [33-67] лет; 509023 пациентки [61%]) в DRMPS с 1 января 1998 г. по 31 декабря 2018 г. (Рисунок 1).Соответствующая когорта состояла из 54616 пар с ковариатным балансом (SMD <0,1) по релевантным характеристикам, за исключением связанных с алкоголем расстройств и депрессии (таблица 1). Непревзойденные потребители низких доз кветиапина с большей вероятностью имели диагноз депрессии, расстройства, связанные с алкоголем, и одновременно принимали миртазапин (таблица 3 в приложении).

Среднее время наблюдения (IQR) в полной когорте составляло 1,3 (0,3–3,3) года для пользователей низких доз кветиапина и 5,0 (2,4–5,0) лет для пользователей СИОЗС.Для анализа AT среднее время наблюдения (IQR) составило 0,5 (0,3-0,8) года для пользователей низких доз кветиапина и 0,7 (0,4-1,5) года для пользователей СИОЗС. Среднее (IQR) количество рецептов составило 1 (1-3) для пользователей низких доз кветиапина и 3 (1-8) для пользователей СИОЗС. Среди потребителей низких доз кветиапина 20% выполнили 5 или более рецептов во время первого эпизода лечения, и большинство (99%) использовали количества, соответствующие менее 0,25 установленной суточной дозы (DDD) в день по расчетам Всемирной организации здравоохранения (eTable 4 в Приложении).Дополнительные сведения о последующих действиях, цензуре и оценке результатов см. В eTable 4, eTable 5 и eTable 6 в Приложении.

Кумулятивная заболеваемость диабетом 2 типа была относительно стабильной как в полной, так и в согласованной когортах в течение периода наблюдения (рис. 2). Использование низких доз кветиапина было связано с несколько повышенным риском диабета 2 типа по сравнению с СИОЗС (IRR для AT, 1,18; 95% CI, 1,07-1,30; IRR для ITT, 1,13; 95% CI, 1,06-1,21) ( Таблица 2). Однако этот повышенный риск диабета 2 типа не наблюдался в когорте, подобранной по hdPS (IRR для AT, 0.99; 95% ДИ 0,87-1,13; IRR для ITT — 0,92; 95% ДИ 0,84-1,00) (Таблица 2).

В анализе AT всей когорты IR диабета 2 типа составил 9,59 / 1000 человеко-лет (95% ДИ, от 8,72 / 1000 человеко-лет до 10,5 / 1000 человеко-лет) для тех, кто получал низкие дозы кветиапина ( n = 425) и 8,13 / 1000 человеко-лет (95% ДИ, от 7,96 / 1000 человеко-лет до 8,30 / 1000 человеко-лет) для тех, кто лечился СИОЗС (n = 8462), что привело к IRD 1,46 (95% ДИ 0,53–2,39). В подобранной когорте не было различий в IR для пользователей низких доз кветиапина по сравнению с пользователями SSRI (IR = 9.49 против 9,58 соответственно). NNH для использования низких доз кветиапина был высоким как в анализах AT, так и в ITT (NNH для AT полной когорты = 684 [95% ДИ, 418-1873]; NNH для ITT полной когорты = 1038 [95% CI, 664- 2378]) (таблица 2).

Не было четкой связи между кумулятивной дозой кветиапина (в качестве лечения низкой дозой) и риском диабета 2 типа. OR для каждого удвоения кумулятивной дозы составлял 1,02 (95% ДИ 0,95–1,09; P = 0,54). Кроме того, постоперационный анализ клинически значимых дозовых слоев не выявил значительного увеличения риска диабета 2 типа с увеличением кумулятивных доз, а доверительные интервалы перекрывались для всех страт (таблица 7 в Приложении).

Инфракрасный индекс диабета 2 типа среди лиц, получавших низкие дозы кветиапина, значительно варьировал в разных подгруппах. В анализе подгрупп подобранной когорты женский пол, возраст от 18 до 64 лет и преддиабет на исходном уровне были связаны с более высокими IR диабета 2 типа, чем для всей выборки (рис. 3). Аналогичная картина наблюдалась у пользователей СИОЗС. Предиабет на исходном уровне был связан с самыми высокими IR, наблюдаемыми у обоих пользователей низких доз кветиапина (33.8-34,5 случая / 1000 человеко-лет) и СИОЗС (32,8-33,2 случая / 1000 человеко-лет).

Включение более высоких дозировок таблеток в определение воздействия кветиапина увеличило ассоциацию с диабетом 2 типа, хотя наиболее заметно при включении таблеток до 400 мг (см. Рис. 3 в Приложении). Подобная связь была также обнаружена в дополнительных анализах случай-контроль, включая более высокие дозы таблеток (удвоение дозы: OR, 1,08; 95% ДИ, 1,03–1,13) (eTable 7 в приложении).Изменение льготного периода в анализах AT, продление периода вымывания или максимального последующего наблюдения или исключение лиц с рецидивирующей депрессией не было связано с результатами, отличными от основного анализа (см. Рисунок 4 в Приложении). Применение обратной вероятности цензурирования весов и стандартизованных весов коэффициента смертности в основном анализе не показало значительного влияния на результаты информативного цензурирования или несопоставленных лиц, соответственно (eTable 8 и eTable 9 в Приложении).Использование Z-препаратов в качестве альтернативного средства сравнения оказалось бесполезным, поскольку было обнаружено, что пациенты, получавшие Z-препараты, имеют неожиданно высокий уровень диабета 2 типа (см. Рис. 5 в приложении). Наконец, использование оланзапина в качестве активного контрольного воздействия было связано с чувствительностью анализа за счет выявления повышенного риска диабета среди потребителей оланзапина по сравнению с пользователями СИОЗС (см. Рис. 6 в Приложении).

В этом общенациональном когортном исследовании мы не обнаружили повышенного риска развития диабета 2 типа при назначении низких доз кветиапина по сравнению с контрольной группой психически больных, которым назначались СИОЗС.

Рассматривая всех пользователей низких доз кветиапина, мы обнаружили повышенный риск диабета 2 типа, связанный с использованием низких доз кветиапина, по сравнению с использованием СИОЗС (IRR = 1,18). Однако эта ассоциация не присутствовала при анализе когорты, сопоставленной с hdPS (IRR = 0,99). Эта разница в результатах, вероятно, представляет собой повышенный риск развития диабета 2 типа среди подгруппы потребителей кветиапина, которых нельзя сопоставить с эталонной популяцией, и маловероятно, что это связано с использованием самого кветиапина в низких дозах.Люди в этой группе с большей вероятностью имели в анамнезе большую депрессию, рецидивирующую депрессию, ожирение или употребляли миртазапин или антигистаминные препараты, каждая характеристика, которая, вероятно, увеличивает риск диабета 2 типа.

Уровень заболеваемости диабетом 2 типа был выше среди потребителей низких доз кветиапина и СИОЗС, чем среди населения Дании в целом. Здесь уровень заболеваемости составил 6,1 / 1000 жителей / год среди лиц в возрасте от 45 до 54 лет в 2011 г. ²⁹ по сравнению с IR примерно 9/1000 PY, наблюдаемым как для низких доз кветиапина, так и для СИОЗС.Существует несколько объяснений этой повышенной заболеваемости. Во-первых, риск развития диабета 2 типа может быть выше у лиц с психическими заболеваниями, такими как депрессия, при которых используются как кветиапин, так и СИОЗС. Во-вторых, оба препарата могут нести схожий повышенный риск развития диабета 2 типа. Первое объяснение подтверждается увеличением заболеваемости диабетом 2 типа у людей, страдающих депрессией. ³⁰ Что касается второго объяснения, то и СИОЗС, и кветиапин были связаны с развитием диабета 2 типа, но доказательства для СИОЗС противоречивы, и связь, вероятно, скромная. ^{9 , 20 , 31 , 32} В прямом сравнении с применением антидепрессантов кветиапин (независимо от дозировки) был связан с умеренно повышенным риском диабета 2 типа (HR = 1,36). ¹¹

Предиабет на исходном уровне был связан с наивысшими IR, наблюдаемыми как у пользователей низких доз кветиапина (33,8-34,5 случая / 1000 PY), так и у SSRI (32,8-33,2 случая / 1000 PY). Этот результат следует интерпретировать с осторожностью, поскольку количество людей с исходными измерениями HbA _1C было низким в обеих группах.Кроме того, не было четкой разницы между пользователями низких доз кветиапина и СИОЗС, а высокий ИР, скорее всего, отражает естественное прогрессирование от преддиабета к диабету 2 типа, ³³ независимо от воздействия лекарств.

Мы не обнаружили связи повышенного риска диабета 2 типа с увеличением кумулятивной дозы, когда воздействие ограничивалось использованием только маленьких таблеток. Однако существует четкая связь между использованием более высоких кумулятивных доз и риском диабета, если рассматривать более высокие дозы таблеток в качестве заместителя для более высоких суточных доз (OR, 1.44; 95% ДИ 1,13–1,84). Следовательно, суточная доза, вероятно, будет более важным фактором риска, чем только кумулятивная доза.

Это исследование имеет несколько характеристик дизайна: Большое количество людей позволило нам провести соответствующее сопоставление оценок склонности и получить результаты с достаточно высокой степенью уверенности. Кроме того, применение эмпирически обоснованной процедуры сопоставления с использованием всех рецептов и контактов больниц обеспечило высокую степень контроля искажающих факторов, что является серьезной проблемой в наблюдательных исследованиях заболеваний с многофакторной этиологией, таких как диабет 2 типа.Определение исхода было улучшено за счет включения измерений HbA _1C , когда они доступны. Наконец, мы провели несколько дополнительных анализов и анализов чувствительности, чтобы проверить влияние критических аналитических решений на результаты и надежность нашей стратегии анализа первичных данных.

Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное изучению риска диабета 2 типа при лечении низкими дозами кветиапина, в частности, с использованием большой общенациональной когорты и сложных методов анализа данных.Используя этот дизайн, мы обнаружили, что риск диабета 2 типа при использовании низких доз кветиапина не выше, чем среди контрольных групп, получавших СИОЗС, хотя он выше, чем в общей популяции. Исключение значительного риска диабета 2 типа с помощью низких доз кветиапина важно, учитывая растущее число потребителей низких доз кветиапина во всем мире. ^{3 , 34} Многолетнее пристальное внимание к долгосрочному использованию бензодиазепинов и снотворных средств является возможной движущей силой этого увеличения и могло бы создать новую проблему для общественного здравоохранения, если бы низкие дозы кветиапина были связаны со значительным типом 2 риск диабета.Однако высокий NNH (684) предполагает, что этот риск, вероятно, не важен для отдельного пользователя или с точки зрения общественного здравоохранения, поскольку он не приведет к значительному количеству новых случаев диабета 2 типа. Это открытие не означает, что метаболический мониторинг не важен при лечении антипсихотиками в любой дозе, поскольку у некоторых людей во время лечения разовьется диабет 2 типа, а диабет 2 типа более распространен в психиатрической популяции, чем в общей популяции. Также важно отметить, что наши результаты и выводы относятся к использованию только низких доз кветиапина и не могут быть обобщены, например, для более высоких суточных доз или одновременного применения с другими нейролептиками или антидепрессантами.Эти группы населения должны стать целью будущих исследований, и постоянный мониторинг факторов метаболического риска, таких как индекс массы тела, уровень глюкозы в крови, артериальное давление и липиды, должен применяться ко всем пациентам, принимающим антипсихотические препараты, независимо от дозы или показаний для выявления и лечения пациентов. при нарушениях обмена веществ. Высокая доля новых пользователей без измерений HbA _1C в начале лечения указывает на то, что этот скрининг был недостаточным, как описано ранее. ^{35 -37} Более того, неясно, в какой степени данные этого исследования распространяются на другие страны и культуры, поэтому эти результаты должны быть проверены на других образцах.

Необходимо отметить некоторые важные ограничения. Нет очевидного средства сравнения с низкими дозами кветиапина. Другие антипсихотические препараты, обычно используемые в низких дозах, такие как оланзапин или рисперидон, также связаны с метаболическими нарушениями, ³⁸ и не используются не по назначению в той же степени, что и кветиапин. ^{6 , 34} СИОЗС не являются идеальным компаратором из-за их связи с набором веса ³⁹ и метаболическими нарушениями. ^{32 , 40} Однако эти ассоциации, вероятно, будут раздутыми из сравнений на основе популяций и не только представляют потенциальный ожирение или диабетогенный эффект СИОЗС. ³¹ Недавнее исследование ⁴¹ по риску диабета 2 типа у детей и подростков, которые начали принимать СИОЗС, по сравнению с психотерапией, обнаружило лишь небольшое увеличение риска диабета 2 типа, что повышает приемлемость СИОЗС в качестве полезного и действенного средства сравнения для взрослых. населения, поскольку дети и подростки имеют более высокий риск лекарственного диабета 2 типа по сравнению со взрослыми. ^{10 , 42 , 43} Кроме того, мы протестировали использование Z-препаратов в качестве альтернативного средства сравнения, но обнаружили, что это невозможно из-за повышенного риска диабета 2 типа. В целом, использование СИОЗС в качестве средства сравнения позволило нам исследовать риск кветиапина в популяции с нетяжелыми психическими заболеваниями и до некоторой степени отделить связь с риском диабета 2 типа от психического расстройства / образа жизни и от приема лекарств. Другим ограничением является небольшое количество измерений HbA _1C на исходном уровне, что ограничивает ценность этого анализа подгруппы, и необходима осторожная интерпретация этих результатов.Также в источниках данных отсутствовала информация об индексе массы тела. Стационарные или амбулаторные диагнозы ожирения были включены в модель оценки предрасположенности, чтобы учесть этот важный фактор риска. Наконец, общая медиана воздействия и время наблюдения оставались скромными, и более долгосрочные наблюдения еще больше повысили бы уверенность в наших выводах.

Результаты этого когортного исследования показывают, что при использовании низких доз кветиапина по сравнению с СИОЗС не существует значительного повышенного риска диабета 2 типа.Поскольку это исследование было сосредоточено только на низких дозах кветиапина, будущие исследования должны быть сосредоточены на более высоких дозах или одновременном применении с другими нейролептиками или антидепрессантами.

Принято к публикации: 5 февраля 2021 г.

Опубликовано: 7 мая 2021 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2021.3209

Исправление: Эта статья была исправлена ​​15 июня 2021 г., чтобы удалить лишнее версия электронного рисунка 1 в Приложении.

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY. © 2021 Højlund M et al. Открытая сеть JAMA .

Автор для переписки: Миккель Хойлунд, доктор медицины, Департамент общественного здравоохранения, клинической фармакологии, фармации и экологической медицины, Университет Южной Дании, JB Winsløws Vej 19, 2-й этаж, DK-5000 Odense, Дания ([email protected] .dk).

Вклад авторов: Доктора Хойлунд и Лунд имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Højlund, Andersen, Correll, Hallas.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Højlund, Lund, Andersen, Correll.

Составление рукописи: Højlund.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Højlund, Lund.

Полученное финансирование: Højlund, Andersen.

Административная, техническая или материальная поддержка: Andersen.

Надзор: Андерсен, Коррелл, Халлас.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Лунд сообщил об участии в исследовательских проектах, финансируемых Menarini Pharmaceuticals и LEO Pharma, за счет средств, выплаченных учреждению, в котором он работал (без личных гонораров), помимо представленных работ. Д-р Коррелл был консультантом и / или советником или получал гонорары от Acadia, Alkermes, Allergan, Angelini, Axsome, Gedeon Richter, Gerson Lehrman Group, Indivior, IntraCellular Therapies, Janssen / Johnson & Johnson, Karuna, LB Pharma, Lundbeck. , MedAvante-ProPhase, MedInCell, Medscape, Merck, Mylan, Neurocrine, Noven, Otsuka, Pfizer, Recordati, Rovi, Servier, Sumitomo Dainippon, Sunovion, Supernus, Takeda и Teva; он дал экспертные показания Янссену и Оцуке; он работал в Совете по мониторингу безопасности данных компаний Lundbeck, Rovi, Supernus и Teva; он получил грантовую поддержку от Janssen и Takeda; он также является держателем опционов на акции LB Pharma.Доктор Халлас получил исследовательский грант от Ново Нордиск, не имеющий отношения к текущему проекту. О других раскрытиях информации не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Исследование было поддержано Исследовательским фондом служб психического здоровья в регионе Южной Дании (грант A2957).

Роль спонсора / спонсора: Спонсор не участвовал в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

4 место — Прингсхайм Т, Гарднер DM. Выдача рецептов на кветиапин и другие нейролептики второго поколения в Канаде с 2005 по 2012 год: описательное исследование. CMAJ Открыть . 2014; 2 (4): E225-E232. DOI: 10.9778 / cmajo.20140009PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Дункан D, Кук L, Симондс C, Гарднер D, Pringsheim Т. Использование кветиапина у взрослых в обществе: популяционное исследование в Альберте, Канада. BMJ Open . 2016; 6 (3): e010861. DOI: 10.1136 / bmjopen-2015-010861PubMedGoogle Scholar7.Gjerden П, Брамнесс JG, Твете IF, Slørdal L. Антипсихотический агент кветиапин все чаще не используется как таковой: отпускается по рецептам в Норвегии в 2004–2015 годах. Eur J Clin Pharmacol . 2017; 73 (9): 1173-1179. DOI: 10.1007 / s00228-017-2281-8PubMedGoogle ScholarCrossref 8. Де Херт М, Детро Дж. Ван Винкель Р, Ю W, Коррелл Кр.Метаболические и сердечно-сосудистые побочные эффекты, связанные с антипсихотическими препаратами. Нат Рев Эндокринол . 2011; 8 (2): 114-126. DOI: 10.1038 / nrendo.2011.156PubMedGoogle ScholarCrossref 11. Коррелл CU, Иоффе Б.И., Розен Л. М., Салливан ТБ, Иоффе RT. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные факторы риска и события, связанные с антипсихотиками второго поколения по сравнению с использованием антидепрессантов в выборке взрослых людей не пожилого возраста: результаты первичного когортного исследования, основанного на утверждениях. Мировая психиатрия . 2015; 14 (1): 56-63. DOI: 10.1002 / wps.20187PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Ульцикас Йуд М, Делорензе GN, Quesenberry CP Младший, и другие. Связь между антипсихотиками второго поколения и впервые выявленным леченным сахарным диабетом: отличается ли эффект от дозы? BMC Psychiatry . 2011; 11 (1): 197. DOI: 10.1186 / 1471-244X-11-197PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Carr CN, Лопчук S, Бекман Я, Бауг Туберкулез.Оценка использования низких доз кветиапина и риска метаболических последствий: ретроспективный обзор. Клиника Ment Health . 2016; 6 (6): 308-313. DOI: 10.9740 / mhc.2016.11.308PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Montastruc F, Пальмаро А, Багери H, Шмитт L, Montastruc J-L, Лапейре-Местре М. Роль рецепторов серотонина 5-HT2C и гистамина h2 в диабете, индуцированном антипсихотиками: фармакоэпидемиологическое и фармакодинамическое исследование в VigiBase. Eur Neuropsychopharmacol . 2015; 25 (10): 1556-1565. DOI: 10.1016 / j.euroneuro.2015.07.010PubMedGoogle ScholarCrossref 16.

Stahl SM. Основная психофармакология Шталя: нейробиологические основы и практическое применение . 4-е изд. Издательство Кембриджского университета; 2013.

17.Langan С.М., Шмидт SA, Крыло K, и другие. Отчет об исследованиях, проведенных с использованием регулярно собираемых наблюдательных данных о состоянии здоровья для фармакоэпидемиологии (RECORD-PE). BMJ . 2018; 363: к3532. DOI: 10.1136 / bmj.k3532PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Pouwer Ф, Куппер N, Адрианс MC. Вызывает ли эмоциональный стресс сахарный диабет 2 типа? обзор Консорциума исследований европейской депрессии при диабете (EDID). Дисков Мед . 2010; 9 (45): 112-8.PubMedGoogle Scholar20.Correll CU, Детро J, Де Лепелейр J, Де Херт М. Влияние нейролептиков, антидепрессантов и стабилизаторов настроения на риск физических заболеваний у людей с шизофренией, депрессией и биполярным расстройством. Мировая психиатрия . 2015; 14 (2): 119-136. DOI: 10.1002 / wps.20204PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Schmidt М., Шмидт SAJ, Адельборг K, и другие. Датская система здравоохранения и эпидемиологические исследования: от медицинских контактов до записей в базе данных. Clin Epidemiol . 2019; 11: 563-591. DOI: 10.2147 / CLEP.S179083PubMedGoogle ScholarCrossref 25. Датское управление данных здравоохранения. Medstat.dk (Регистр статистики лекарственных средств). Доступ 19 февраля 2020 г.https://medstat.dk/en26.Schneeweiss S, Рассен JA, Глинн RJ, Avorn J, Могун H, Брукхарт MA. Корректировка высокоразмерной шкалы склонности в исследованиях эффектов лечения с использованием данных о заявках на медицинское обслуживание. Эпидемиология . 2009; 20 (4): 512-522. DOI: 10.1097 / EDE.0b013e3181a663ccPubMedGoogle ScholarCrossref 27. Остин ПК. Диагностика баланса для сравнения распределения исходных ковариат между группами лечения в выборках, сопоставленных с оценкой склонности. Stat Med . 2009; 28 (25): 3083-3107. DOI: 10.1002 / sim.3697PubMedGoogle ScholarCrossref 29.

Flachs Э, Эриксен L, Кох М, и др. Sygdomsbyrden i Danmark — Sygdomme [Бремя болезней в Дании]. Управление здравоохранения Дании; 2015.

31. Барнар К, Певелер RC, Холт RIG. Антидепрессанты как фактор риска диабета 2 типа и нарушения регуляции глюкозы: систематический обзор. Уход за диабетом . 2013; 36 (10): 3337-3345. DOI: 10.2337 / dc13-0560PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Salvi V, Груа Я, Червери Джи, Менкаччи C, Бароне-Адези F. Риск нового заболевания диабетом у пользователей антидепрессантов — систематический обзор и метаанализ. PLoS One . 2017; 12 (7): e0182088. DOI: 10.1371 / journal.pone.0182088PubMedGoogle Scholar34.Højlund M, Pottegård А, Йонсен E, и другие. Тенденции использования и дозирования антипсихотических препаратов в Скандинавии: сравнение 2006 и 2016 гг. Br J Clin Pharmacol . 2019; 85 (7): 1598-1606. DOI: 10.1111 / bcp.13945PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Hinds А, Коултер L, Хадсон Джей, Ситон V. Скрининг диабета у пациентов, получающих атипичные нейролептики второго поколения. Am J Health Syst Pharm . 2015; 72 (17) (приложение 2): S70-S73. DOI: 10.2146 / ajhp150150PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Pillinger Т, Маккатчен РА, Вано L, и другие. Сравнительные эффекты 18 нейролептиков на метаболическую функцию у пациентов с шизофренией, предикторы метаболической дисрегуляции и связь с психопатологией: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ланцет психиатрии . 2020; 7 (1): 64-77. DOI: 10.1016 / S2215-0366 (19) 30416-XPubMedGoogle ScholarCrossref 39.Gafoor R, будка HP, Гуллифорд MC. Использование антидепрессантов и частота увеличения веса в течение 10 лет наблюдения: популяционное когортное исследование. BMJ . 2018; 361: к1951. DOI: 10.1136 / bmj.k1951PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Yao S, Li J, вентилятор X, Лю Q, Lian Дж. Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на риск сахарного диабета II типа и острого панкреатита: метаанализ. Биоси Реп . 2018; 38 (5): BSR20180967. DOI: 10.1042 / BSR20180967PubMedGoogle Scholar .

No related posts.