Тр тс 035 2019: тр тс 035 2014 на табачную продукцию | тр тс по табаку 035 2014 | технический регламент табак 035 2014 | Технический регламент Таможенного Союза ТР ТС 035 2014 | ТР ТС 035 2014 Технический регламент на табачную продукцию | маркировка табака и табачной продукции | маркировка табака 2019

Ссылки

• 1) W.Jeitschko и D.Braun, Acta Crystallogr., Sect. В 33 , 3401 (1977). 10.1107 / S056774087701108XGoogle Scholar
• 2) Э. Д. Бауэр, Н. А. Фредерик, П.-Ч. Хо, В. С. Цапф, М. Б. Клен, Phys. Ред. B 65 , 100506 (R) (2002). 10.1103 / PhysRevB.65.100506Google Scholar
• 3) A.Kiss, Y.Kuramoto, J. Phys. Soc. Jpn. 75 , 103704 (2006). 10.1143 / JPSJ.75.103704 [Аннотация] Google Scholar
• 4) C.Sekine, T.Uchiumi, I.Shirotani, T.Yagi, Phys. Ред.Lett. 79 , 3218 (1997). 10.1103 / PhysRevLett.79.3218Google Scholar
• 5) S.Sanada, Y.Aoki, H.Aoki, A.Tsuchida, D.Kikuchi, H.Sugawara, H.Sato, J. Phys. Soc. Jpn. 74 , 246 (2005). 10.1143 / JPSJ.74.246 [Аннотация] Google Scholar
• 6) П. И. Крыпякевич, О. С. Заречнюк, Допов. Акад. Наук Укр. RSR Ser. А: Физ. Tekh 30 , 364 (1968) .Google Scholar
• 7) A.Sakai, S.Nakatsuji, J. Phys. Soc. Jpn. 80 , 063701 (2011).10.1143 / JPSJ.80.063701 [Аннотация] Google Scholar
• 8) T.Onimaru, H.Kusunose, J. Phys. Soc. Jpn. 85 , 082002 (2016). 10.7566 / JPSJ.85.082002 [Реферат] Google Scholar
• 9) Т.Йошида, Ю.Мачида, К.Изава, Ю.Шимада, Н.Нагасава, Т.Онимару, Т.Такабатаке, А.Гургоут, А.Пурре, G.Knebel, J. -P.Brison, J. Phys. Soc. Jpn. 86 , 044711 (2017). 10.7566 / JPSJ.86.044711 [Реферат] Google Scholar
• 10) Р. Хигашинака, А. Накама, Р. Миядзаки, Дж. Ямаура, Х.Сато, Я. Аоки, J. Phys. Soc. Jpn. 86 , 103703 (2017). 10.7566 / JPSJ.86.103703 [Аннотация] Google Scholar
• 11) Р. Хигашинака, Т. Маруяма, А. Накама, Р. Миядзаки, Я. Аоки, Х. Сато, J. Phys. Soc. Jpn. 80 , 093703 (2011). 10.1143 / JPSJ.80.093703 [Аннотация] Google Scholar
• 12) A.Sakai, S.Nakatsuji, Phys. Ред. B 84 , 201106 (R) (2011). 10.1103 / PhysRevB.84.201106Google Scholar
• 13) Ямада А., Хигашинака Р., Миядзаки Р., Фушия К., Т.Д. Мацуда, Я. Аоки, В. Фудзита, Х. Харима, Х. Сато, J. Phys. Soc. Jpn. 82 , 123710 (2013). 10.7566 / JPSJ.82.123710 [Реферат] Google Scholar
• 14) М. С. Торикачвили, С. Джиа, Э. Д. Мун, С. Т. Ханнас, Р. К. Блэк, В. К. Нейлс, Д. Мартиен, С. Л. Будко и П. К. Кэнфилд, Proc. Natl. Акад. Sci. США 104 , 9960 (2007). 10.1073 / pnas.0702757104Google Scholar
• 15) М. Охя, М. Мацусита, С. Йошиучи, Т. Такеучи, Ф. Хонда, Р. Сеттай, Т. Танака, Ю. Кубо, Ю. Онуки, Дж.Phys. Soc. Jpn. 79 , 083601 (2010). 10.1143 / JPSJ.79.083601 [Аннотация] Google Scholar
• 16) Р. Хигашинака, А. Накама, М. Андо, М. Ватанабе, Я. Аоки, Х. Сато, J. Phys .: Conf. Сер. 273 , 012033 (2011). 10.1088 / 1742-6596 / 273/1 / 012033Google Scholar
• 17) GMSheldrick, SHELX-97: Program for the Solution for Crystal Structures (University of Gottingen, Germany, 1997) .Google Scholar
• 18) YNGrin, M .Ellner, K.Peters, JCSchuster, Z. Kristallogr. 210 , 96 (1995). 10.1524 / zkri.1995.210.2.96Google Scholar
• 19) S.Niemann, W.Jeitschko, J. Solid State Chem. 114, , 337 (1995). 10.1006 / jssc.1995.1052Google Scholar
• 20) T.Nasch, W.Jeitschko, U.CRodewald, Z. Naturforsch. В 52 , 1023 (1997). 10.1515 / znb-1997-0901Google Scholar
• 21) M. J. Kangas, D. C.Schmitt, A.Sakai, S.Nakatsuji, J. Y.Chan, J. Solid State Chem. 196 , 274 (2012). 10.1016 / j.jssc.2012.06.035Google Scholar
• 22) T.Hasegawa, N.Ogita, M.Udagawa, J. Phys .: Conf. Сер. 391 , 012016 (2012). 10.1088 / 1742-6596 / 391/1 / 012016Google Scholar
• 23) К.Вакия, Т.Онимару, С.Цуцуи, Т.Хасегава, К.Т.ацумото, Н. Нагасава, AQRBaron, Н. Огита, М. Удагава, and T.Takabatake, Phys. Ред. 93 , 064105 (2016). 10.1103 / PhysRevB.93.064105 Google Scholar

Экономическая эффективность пембролизумаба плюс акситиниб по сравнению с ниволумабом плюс ипилимумабом в качестве первой линии лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы в США | Нефрология | Открытие сети JAMA

Вопрос Является ли пембролизумаб-акситиниб рентабельным в качестве терапии первой линии запущенной почечно-клеточной карциномы по сравнению с ниволумаб-ипилимумабом, другой предпочтительной схемой лечения первой линии?

Выводы В этой экономической оценке с использованием модели микромоделирования пембролизумаб-акситиниб обеспечил дополнительное преимущество по сравнению с ниволумаб-ипилимумабом в виде количества лет жизни с поправкой на качество, но оказался нерентабельным при пороге готовности платить в размере 100000 долларов с поправкой на качество. год жизни.

Значение Полученные данные свидетельствуют о том, что пембролизумаб-акситиниб может быть ценным средством лечения запущенной почечно-клеточной карциномы, но может стать более рентабельным при снижении цен.

Важность Комбинированная терапия с применением ингибиторов контрольных точек представляет собой значительный прогресс в лечении первой линии прогрессирующей почечно-клеточной карциномы. Пембролизумаб-акситиниб и ниволумаб-ипилимумаб стали стандартными вариантами лечения после демонстрации клинической эффективности против сунитиниба в отдельных исследованиях фазы 3.Экономическая эффективность этих схем неизвестна.

Объектив Оценить экономическую эффективность пембролизумаб-акситиниба и ниволумаб-ипилимумаба в терапии первой линии запущенной почечно-клеточной карциномы.

Дизайн, обстановка и участники Для этой экономической оценки была разработана первичная модель микросимуляции, которая проводилась в период с августа по декабрь 2019 г. Отдельные анализы были проведены для популяции пациентов с промежуточным и низким риском (базовый случай) и для популяции с благоприятным риском (исследовательский анализ), поскольку прогноз не предсказуем. известно, что они различаются между группами риска; В каждой группе лечения моделировалось 100000 пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой.Выживаемость, режимы лечения и другие соответствующие условия были основаны на данных фазы 3 клинических испытаний KEYNOTE-426 и CheckMate214. Перспективой исследования был сектор здравоохранения США.

Основные результаты и мероприятия Для каждого из двух анализов был рассчитан коэффициент приростной эффективности затрат и сопоставлен с порогом готовности платить в размере 100000 долларов за год жизни с поправкой на качество (QALY).

Результаты Пембролизумаб-акситиниб прибавил 0 баллов.60 QALY по сравнению с ниволумаб-ипилимумабом в анализе базового случая (3,66 против 3,05 QALY) и 0,25 QALY по сравнению с ниволумаб-ипилимумабом в исследовательском анализе (4,55 против 4,30 QALY) и были более дорогостоящими (анализ базового случая: 562927 долларов против 458 долларов США). 961; поисковый анализ: 589035 долларов против 470403 долларов). Коэффициент дополнительной рентабельности составил 172532 доллара на QALY в базовом анализе и 468682 доллара на QALY в исследовательском анализе. Односторонний анализ чувствительности показал, что модель базового случая наиболее чувствительна к ценам на препараты первого ряда (соотношение дополнительных затрат и эффективности на верхнем пределе цены ниволумаба и нижнем пределе цен на акситиниб и пембролизумаб: 89983 долл. США, 102287 долл. США и 114943 долл. США). на QALY соответственно).Модель исследовательского анализа была наиболее чувствительна к общей выживаемости (соотношение дополнительных затрат и эффективности при нижнем пределе дозы пембролизумаб-акситиниб и верхнем пределе дозы ниволумаб-ипилимумаб: 278644 доллара и 285684 доллара за QALY, соответственно).

Выводы и значимость Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение пембролизумабом-акситинибом связано с более высокими показателями QALY по сравнению с лечением ниволумабом / ипилимумабом у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой, но может быть нерентабельным.Снижение цен может сделать стоимость пембролизумаб-акситиниба пропорциональной его клинической ценности и менее обременительной для системы здравоохранения США.

В период с 2018 по 2019 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило 3 комбинированных терапии с ингибиторами иммунных контрольных точек первой линии для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы (ПКР). ^{1 -3} Комбинация двойных контрольных точек ниволумаб-ипилимумаб была первой, кто продемонстрировал эффективность, за ней последовали пембролизумаб и авелумаб каждый в комбинации с акситинибом, ингибитором рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR). ^{1 -3} Хотя пембролизумаб-акситиниб продемонстрировал эффективность с точки зрения общей выживаемости (ОВ), авелумаб плюс акситиниб — нет. Сунитиниб, еще один антиангиогенный ингибитор VEGFR, который считался стандартом лечения в десятилетие до 2018 года, был контролем в каждом из клинических испытаний фазы 3, приведших к одобрению. ^{4 -6} Как отражено в рекомендациях Национальной комплексной сети по лечению рака, выпущенных в августе 2019 года, ниволумаб-ипилимумаб и пембролизумаб-акситиниб заменили сунитиниб в качестве предпочтительных препаратов первой линии для лечения прогрессирующего ПКР, но нет единого мнения по поводу того, какой является предпочтительным. ^{5 , 7 -9}

Продвинутый ПКР характеризуется значительной вариабельностью прогнозов. Исторически пациенты классифицировались как имеющие благоприятный, промежуточный или низкий риск на основании нескольких установленных клинических и лабораторных факторов риска. ¹⁰ В эпоху терапии VEGFR модель Международного консорциума баз данных по метастатическим почечно-клеточным карциномам (IMDC) продемонстрировала примерно 6-кратную разницу в OS по диапазону риска. ¹⁰ Ниволумаб-ипилимумаб был одобрен для пациентов IMDC среднего и низкого риска только потому, что конечные точки испытаний изначально не демонстрировали убедительных доказательств преимущества ниволумаб-ипилимумаба по сравнению с сунитинибом в популяции IMDC с благоприятным риском. Следует отметить, что критерии IMDC были разработаны для оценки результатов монотерапии антиангиогенным VEGFR, что указывает на то, что пациенты с благоприятным риском — это те, кто, по определению, особенно чувствителен к VEGFR или иначе протекает вялотекущее заболевание. ¹⁰ Обоснование резервирования ниволумаб-ипилимумаба только для пациентов с высоким риском неизвестно.Расширенные данные последующего наблюдения из клинического исследования CheckMate214, ¹¹ , опубликованного в августе 2019 года, сообщают о полной частоте ответа 8% для ниволумаб-ипилимумаба по сравнению с 4% для сунитиниба среди пациентов с благоприятным риском; 90% ответов на ниволумаб-ипилимумаб были устойчивыми при среднем сроке наблюдения 32,4 месяца. Превосходная продолжительность и глубина ответа характерны для иммунотерапии по сравнению с терапией VEGFR и связаны с более традиционными показателями клинической ценности, такими как ОС и качество жизни. ^{8 , 12}

Энтузиазм, связанный с повышенной эффективностью, связанной с терапией ингибиторами контрольных точек, должен быть уравновешен соображениями стоимости и реальностью исходов метастатических заболеваний. Когда антиангиогенная монотерапия VEGFR была стандартом лечения, 5-летняя выживаемость пациентов с распространенным ПКР составляла 12%. ^{13 , 14} Степень, в которой ниволумаб-ипилимумаб и пембролизумаб-акситиниб улучшат результаты, еще предстоит определить.Также неясно, какие методы лечения обеспечивают дополнительную клиническую ценность с наименьшими затратами по сравнению с альтернативными методами лечения. Актуальность сунитиниба в качестве средства сравнения в этих анализах была ослаблена клиническим предпочтением новых методов лечения в реальных сценариях.

Насколько нам известно, экономическая эффективность лечения ПКР первой линии пембролизумаб-акситинибом в США не проводилась. Оценки рентабельности для любого лечения первой линии почечно-клеточного рака с благоприятным риском также недоступны.Из-за резких прогностических различий между пациентами с распространенным почечно-клеточным раком, при анализе экономической эффективности следует исследовать группы риска IMDC отдельно, чтобы получить результаты, наиболее актуальные для клинической практики. Основная цель нашего исследования заключалась в оценке экономической эффективности пембролизумаб-акситиниба по сравнению с ниволумаб-ипилимумабом для пациентов среднего и низкого риска. В дополнительном исследовательском анализе мы оценили экономическую эффективность двух комбинаций ингибиторов контрольных точек для пациентов с благоприятным риском, также если бы ниволумаб-ипилимумаб стал вариантом первой линии.

В этой экономической оценке использовалась модель микросимуляции анализа решений для оценки стоимости и эффективности, связанных с ниволумаб-ипилимумабом и пембролизумаб-акситинибом как препаратами первой линии для лечения ПКР стадии IV с точки зрения сектора здравоохранения США. Анализы проводились с августа по декабрь 2019 г. Это исследование было признано освобожденным от одобрения институционального наблюдательного совета Массачусетской больницы общего профиля.Это исследование проводилось в соответствии с Руководством по составлению сводных стандартов отчетности по экономической оценке здравоохранения (CHEERS). ¹⁵

Пациенты были смоделированы через 3 взаимоисключающих состояния здоровья: выживаемость без прогрессирования (ВБП), прогрессирующее заболевание и смерть. Все начинались с ВБП с запущенным заболеванием и в любой момент могли умереть или перейти в состояние прогрессирующего заболевания, при котором часть пациентов получала лечение второй линии (рис. 1). Были оценены 2 лечения первой линии: (1) ниволумаб-ипилимумаб в течение четырех 3-недельных циклов с последующей монотерапией ниволумабом на основе исследования CheckMate214, ⁴ и (2) пембролизумаб-акситиниб в течение максимум тридцати пяти 3- недельные циклы с последующей монотерапией акситинибом по результатам исследования KEYNOTE-426. ⁶ Основой для этого перекрестного сравнения испытаний было демографическое и клиническое сходство между двумя популяциями пациентов, а также тесная корреляция данных о выживаемости между группами лечения сунитинибом, используемыми в качестве компаратора в каждом испытании (eTable 1 в Приложении).

В анализе базового случая мы рассматривали только пациентов IMDC среднего и низкого риска. Мы сохранили ту же структуру модели в исследовательском анализе IMDC пациентов группы благоприятного риска с ПКР.В исследованиях CheckMate214 и KEYNOTE-426 сообщалось о значительных различиях в PFS и OS между двумя подгруппами пациентов (средний и низкий риск по сравнению с благоприятным риском), получавших одинаковое лечение. ^{6 , 10 , 11,16} Таким образом, мы провели отдельный анализ, чтобы зафиксировать траектории выживания каждой подгруппы. Схемы лечения, частота нежелательных явлений и доля пациентов, получающих терапию второй линии, были получены на основе данных клинических испытаний. ^{4 , 6 , 11 , 18 -23,25 -29} Дозы препаратов первого ряда соответствовали утвержденной FDA предписывающей информации. ^{1 , 2} В таблице 1 приведены все входные данные модели.

Выходными данными модели были общая стоимость лечения на одного пациента, эффективность лечения, измеренная количеством лет жизни с поправкой на качество (QALY), и коэффициент приростной эффективности затрат (ICER) между двумя стратегиями. ICER сравнивались с порогом готовности платить (WTP) в размере 100000 долларов за QALY. ³⁰

Государственные коммунальные службы по выживанию и здоровью

В анализе базового случая показатели ВБП и ОВ в группе лечения ниволумаб-ипилимумабом были получены из кривых выживаемости Каплана-Мейера в результате расширенного наблюдения CheckMate214. ¹¹ После 30 месяцев значительная цензура поставила под угрозу надежность данных испытаний; экспоненциальные функции наилучшим образом соответствовали кривым PFS и OS и впоследствии использовались для прогнозирования выживаемости. После 60-го месяца OS была спроектирована с использованием данных наблюдений, эпидемиологии и конечных результатов для взрослых пациентов с прогрессирующим ПКР. ^{31 , 32} Отдельные кривые УЗ по категориям риска IMDC не публиковались в KEYNOTE-426. Таким образом, медиана ВБП и 12-месячной выживаемости по риску IMDC использовалась для прогнозирования ВБП и общей выживаемости в группе лечения пембролизумаб-акситинибом. ⁶ Как и в группе ниволумаб-ипилимумаб, показатели смертности SEER были применены после 60 месяцев для проекта OS. ^{31 , 32} В исследовательском анализе были применены те же методы с использованием кривых ВБП и ОС Каплана-Мейера, специфичных для пациентов с благоприятным риском, получающих ниволумаб-ипилимумаб, соответствующие медианы ВБП и 12-месячная частота ОВ для пациентов, получавших пембролизумаб. акситиниб. ^{6 , 11} (электронные рисунки 1 и 2 в Приложении).

Полезность ниволумаб-ипилимумаба ВБП была получена из литературы и основана на оценке качества жизни в исследовании CheckMate214 с использованием функциональной оценки терапии рака — индекса почечных симптомов. ^{4 , 25} Поскольку данные о качестве жизни из KEYNOTE-426 еще не были доступны во время этого анализа, мы оценили полезность PFS пембролизумаб-акситиниба на основе мнения экспертов. ^{25 , 33} Более подробную информацию можно найти в eMethods в Приложении. Специальные утилиты применялись независимо от риска IMDC. Ранее опубликованная полезность для прогрессирующего заболевания ПКР применялась после того, как пациенты выходили из состояния здоровья ВБП в каждой группе лечения. ²⁶

TreeAge Pro, версия 2019 R1 (TreeAge Software, LLC). Продолжительность цикла — 1 месяц. Оценки стоимости и выживаемости были дисконтированы по ставке 3% в год.Односторонний детерминированный анализ чувствительности проводился в TreeAge. Соответствующие переменные были протестированы на верхних и нижних границах вероятных диапазонов (таблица 2 в Приложении).

Анализы чувствительности проводились отдельно для базового и исследовательского анализов. Чтобы определить влияние вариации сразу нескольких переменных, мы выполнили вероятностный анализ чувствительности с 1000 итерациями, оценивая диапазоны переменных, перечисленные в eTable 2 в Приложении.Дополнительная информация о вероятностном анализе чувствительности приведена на электронном рисунке 3 в Приложении. Неопределенность в результатах имитационного моделирования лучше всего фиксировать с помощью анализа чувствительности, а не 95% доверительных интервалов, поскольку 95% доверительные интервалы могут быть произвольно большими или маленькими в зависимости от количества смоделированных пациентов.

Коэффициенты дополнительной экономической эффективности

В базовом случае лечение первой линии ниволумабом-ипилимумабом привело к средней стоимости, связанной с раком, в размере 458961 долларов и средней выживаемости, равной 3.05 QALY на пациента. Средняя стоимость лечения пембролизумаб-акситинибом составила 562927 долларов США, а средняя выживаемость составила 3,66 QALY. Пембролизумаб-акситиниб стоил дополнительно 103966 долларов США и обеспечивал дополнительные 0,60 QALY, в результате чего ICER составлял 172532 доллара на QALY (таблица 2).

В исследовательском анализе лечение пациентов ниволумаб-ипилимумабом в первой линии было связано со средней стоимостью 470403 долларов и средней выживаемостью 4,30 QALY. Стратегия лечения пембролизумаб-акситинибом стоила в среднем 589035 долларов, а средняя выживаемость составила 4 человека.55 QALY. Дополнительные затраты составили 118632 доллара, а дополнительная выгода — 0,25 QALY. ICER оценивается в 468682 доллара за QALY (Таблица 2).

В базовом случае снижение цены на пембролизумаб на 32% или снижение цены на акситиниб на 27% позволило пембролизумаб-акситиниб стать рентабельным, равно как и снижение цены на оба препарата на 15%. По результатам исследовательского анализа, схема стала рентабельной: цены на пембролизумаб и акситиниб снизились на 68% или 58% соответственно, а цены на оба препарата снизились на 35%.

В одностороннем анализе чувствительности, проведенном для анализа базового случая, пембролизумаб-акситиниб был рентабельным при условии, что пороговое значение WTP составляет 100000 долларов за QALY только на верхнем пределе цены ниволумаба, с расчетным ICER в 89983 долларов за QALY. Значительное снижение ICER также произошло на нижних границах цен на акситиниб и пембролизумаб, хотя каждый из них оставался чуть выше порогового значения WTP (102287 долларов США и 114943 доллара США за QALY, соответственно).Средний вес пациента на переменном верхнем пределе и вероятность ОС, связанная с пембролизумаб-акситинибом на переменном нижнем пределе, также приблизили ICER к пороговому значению WTP, составив 142126 долларов и 142861 долларов за QALY, соответственно. 10 переменных с наибольшей ассоциацией с ICER показаны на рисунке 2.

В исследовательском анализе пембролизумаб-акситиниб оказался нерентабельным ни при одном из верхних или нижних пределов исследуемых переменных. ICER был наиболее близок к порогу WTP на нижней границе вероятности ОС пембролизумаб-акситиниб и верхней границе вероятности ОС ниволумаб-ипилимумаб (278644 доллара и 285684 доллара за QALY, соответственно).Как показано на рисунке 3, 10 переменных, которые были наиболее связаны с ICER, были такими же, как и в анализе базового случая, за исключением замены переменной полезности прогрессирующего заболевания на вероятность прекращения приема пембролизумаб-акситиниба.

PSA базового случая показало, что пембролизумаб-акситиниб был рентабельным в 9,7% из 1000 итераций. Ниволумаб-ипилимумаб преобладали в 1 итерации. Лечение пембролизумаб-акситинибом имело 50% -ную вероятность рентабельности при пороговом значении WTP примерно 176000 долларов за QALY (см. Рисунок 3A в приложении).В исследуемой популяции пембролизумаб-акситиниб оказался нерентабельным ни в одной из 1000 итераций и преобладал в 4% итераций. При пороговом значении WTP, составляющем приблизительно 482000 долларов за QALY, лечение пембролизумаб-акситинибом имело 50% -ную вероятность быть рентабельным (eFigure 3B в Приложении).

На основе модели первичной микросимуляции мы оценили, что лечение первой линии прогрессирующего ПКР пембролизумаб-акситинибом, независимо от риска IMDC, было в среднем дороже, чем лечение ниволумаб-ипилимумабом, и было связано с большим преимуществом выживания, как измерено. по QALYs.При отдельном анализе моделируемой популяции пациентов с промежуточным и низким риском в базовом случае и популяции с благоприятным риском в исследовательском анализе мы подсчитали, что пембролизумаб-акситиниб не был рентабельным по сравнению с ниволумаб-ипилимумабом при допущении, что пороговое значение WTP составляет 100000 долларов за QALY. Насколько нам известно, это исследование является первым анализом экономической эффективности для сравнения лечения ПКР пембролизумаб-акситинибом в США и первым, в котором сравниваются 2 комбинации ингибиторов контрольных точек ПКР, которые в последнее время стали предпочтительными вариантами лечения первой линии. ^{7 , 36} Кроме того, насколько нам известно, это исследование также является первым, в котором оценивается экономическая эффективность терапии ингибиторами контрольных точек первой линии у пациентов с ПКР с благоприятным риском, которые, по определению, хорошо реагируют на антиангиогенные препараты. лекарства, но оптимальное лечение для которых остается спорным вопросом в эпоху иммунотерапии. ¹⁰

Модель базового случая наиболее чувствительна к цене за миллиграмм ниволумаба, акситиниба и пембролизумаба.После цен на лекарства, вероятности ОВ оказали наибольшее влияние на результаты модели, что подчеркивает необходимость более долгосрочных данных о выживаемости для подтверждения наших результатов. Согласно нашей модели, наиболее очевидным реалистичным способом сделать стоимость пембролизумаб-акситиниба пропорциональной его клинической ценности, было бы снижение цены на пембролизумаб или акситиниб. Мы обнаружили, что снижение цены пембролизумаба-акситиниба на 32% за миллиграмм или снижение цены на акситиниб на 27% позволило снизить затраты на пембролизумаб-акситиниб.В качестве альтернативы, 15% снижения цены за миллиграмм как пембролизумаба, так и акситиниба было достаточно, чтобы сделать схему экономически эффективной. Кроме того, подтверждая мнение о том, что пембролизумаб-акситиниб в настоящее время является дорогостоящим из-за своей клинической ценности, данные испытаний свидетельствуют о его меньшей эффективности по сравнению с ниволумаб-ипилимумабом с более высокой частотой нежелательных явлений 3 степени или выше во всей исследуемой популяции (62,9% против 47). %) и более низкий уровень полного ответа в группах среднего и низкого риска (4.8% против 11%). ^{6 , 11 , 37} Дополнительные исследования, сравнивающие экономическую эффективность двух схем с авелумабом и акситинибом, могут быть оправданы, если дальнейшие данные последующего наблюдения продемонстрируют его более высокую эффективность по сравнению с сунитинибом.

В исследовательском анализе пембролизумаб-акситиниб был связан с меньшим приростом QALY, чем в базовом случае (0,25 против 0,60 QALY), что в значительной степени объясняет сравнительно высокий ICER. Односторонний анализ чувствительности подтвердил, что на результаты больше всего повлияли переменные, определяющие прирост QALY — вероятность смерти и полезность для конкретного лечения, а не цены на лекарства, как в базовом случае.Таким образом, в популяции с благоприятным риском ICER был не только выше, но и был связан с факторами, которые сравнительно труднее изменить с помощью клинических или политических вмешательств. Кроме того, снижение цены за миллиграмм пембролизумаба и акситиниба на 68% или 58% соответственно было связано с ICER ниже порогового значения WTP, как и снижение цены на оба препарата на 35%. Таким образом, наш исследовательский анализ может не поддерживать использование каких-либо реалистичных вмешательств, приближающих пембролизумаб-акситиниб к рентабельности, но вместо этого он может поддерживать аргументы в пользу расширения показаний к применению ниволумаб-ипилимумаба на пациентов с благоприятным риском, которые составляют примерно одного пациента. -пятая часть населения с распространенным ПКР. ¹⁰ Небольшое несоответствие выживаемости предполагает, что долгосрочный прогноз, связанный с двумя видами лечения, может быть одинаковым у этих пациентов, с менее серьезными токсическими эффектами от ниволумаб-ипилимумаба. Кроме того, различия в результатах эффективности между ниволумаб-ипилимумабом и сунитинибом сузились в данных расширенного наблюдения и могут продолжаться. ¹¹ Наши выводы относительно низкой рентабельности пембролизумаб-акситиниба могут добавить важный аспект в дискуссии о вариантах лечения пациентов с благоприятным риском ПКР.

Результаты нашего анализа базового случая подтверждают продолжение использования ниволумаб-ипилимумаба в качестве варианта лечения первой линии для пациентов среднего и низкого риска. Однако улучшение выживаемости и более высокая вероятность объективного ответа, связанные с приемом пембролизумаб-акситиниба, могут быть оценены как более важные, чем его низкая рентабельность при принятии индивидуальных решений о лечении. Предыдущие исследования показали, что ниволумаб-ипилимумаб экономически эффективен для пациентов с промежуточным и низким риском по сравнению с сунитинибом. ^{25 , 38 , 39} Наш выбор не моделировать сунитиниб представляет собой попытку отразить недавний сдвиг в парадигме лечения ПКР от сунитиниба в качестве стандартной терапии первой линии к комбинациям ингибиторов контрольных точек.

Это исследование имеет ограничения. Во-первых, данные о качестве жизни пациентов, получавших пембролизумаб-акситиниб, отсутствовали; Чтобы оценить подходящую полезность, нам пришлось сделать определенные допущения, основанные на значениях качества жизни для других терапий первой линии для запущенного ПКР, включая данные о токсических эффектах и ​​ответах (eMethods в Приложении).Мы проверили надежность наших результатов, варьируя значения полезности в анализе чувствительности, и обнаружили, что наши выводы не изменились. Во-вторых, мы смоделировали долю пациентов, получающих терапию второй линии, на основе данных клинических испытаний, которые могут отражать или не отражать реальную распространенность терапии второй линии. Данные терапии второй линии, стратифицированные по группе прогностического риска IMDC, отсутствовали; Таким образом, мы использовали одинаковую пропорцию для всех пациентов, получавших данное лечение (50% для пембролизумаб-акситиниба и 57% для ниволумаб-ипилимумаба). ^{4 , 6} Кроме того, наш исследовательский анализ следует интерпретировать с осторожностью, учитывая небольшую популяцию пациентов с благоприятным риском в каждой группе ингибиторов контрольных точек. ^{4 , 6} Более надежные оценки рентабельности возможны только при наличии дополнительных данных, поскольку эти методы лечения в дальнейшем внедряются в практику и результаты наблюдаются с течением времени. Несмотря на то, что существуют ограничения, присущие любому исследованию с моделированием, сравнивающему 2 отдельно рандомизированных группы пациентов, неясно, будет ли проведено прямое испытание, сравнивающее эти 2 режима иммунотерапии.

В этой экономической оценке, сравнивающей 2 предпочтительных метода лечения первой линии для пациентов с промежуточным и низким риском и распространенным ПКР, мы подсчитали, что пембролизумаб-акситиниб был связан с улучшением QALY по сравнению с ниволумаб-ипилимумабом, но не был рентабельным. Наши результаты могут поддержать усилия по снижению цен на лекарства и сделать это лечение менее финансовым бременем для системы здравоохранения США. Результаты исследовательского анализа предполагают, что для пациентов из группы благоприятного риска прием пембролизумаб-акситиниба принесет пользу, но за дополнительную плату.Необходимы дальнейшие исследования экономической эффективности и долгосрочных результатов применения ниволумаб-ипилимумаба для лечения пациентов с благоприятным риском ПКР.

Принято к публикации: 20 июня 2020 г.

Опубликовано: 14 октября 2020 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.16144

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями CC -По лицензии. © 2020 Watson TR et al. Открытая сеть JAMA .

Автор для переписки: Тина Р. Уотсон, бакалавр наук, Институт оценки технологий, Массачусетская больница общего профиля, 101 Merrimac St, Suite 1010, Boston, MA 02114 ([email protected]).

Вклад авторов: Г-жа Уотсон и доктор Конг имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Все авторы.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Watson, Gao, Kong.

Составление рукописи: Watson, Reynolds, Kong.

Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания: Watson, Gao, Kong.

Статистический анализ: Watson.

Получено финансирование: Kong.

Административная, техническая или материальная поддержка: Watson, Gao, Kong.

Надзор: Рейнольдс, Конг.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Рейнольдс сообщил, что он работал консультантом Teladoc за пределами представленной работы. О других раскрытиях информации не сообщалось.

Rini BI, Плимак ER, Шпилька V, и другие. Пембролизумаб (пембро) плюс акситиниб (акси) в сравнении с сунитинибом в качестве терапии первой линии метастатической почечно-клеточной карциномы (мПКР): результаты в комбинированной подгруппе IMDC среднего / низкого риска и саркоматоидных подгруппах исследования KEYNOTE-426 фазы 3.В: Труды Американского общества клинической онкологии; 31 мая по 4 июня 2019 г .; Чикаго, штат Иллинойс.

Публикаций AAPM — Отчеты AAPM

Доступные поисковые теги:
103Pd, 125I, 3D-планирование лечения, 4DCT, ПЭТ-комната выше и ниже, ускоритель, приемка, приемочные испытания, приемочные испытания, AEC, Afterloader, выравнивание, ангиография, ежегодное тестирование, артефакт, артефакты, коррекция затухания, Оже-электрон, затухание луча, BED, бета-излучатели, спецификация заявки, биологическая модель, прикус, Bitnet, BOLD визуализация, брахитерапия, исходные данные для брахитерапии, грудь, расчет, методы расчета, калибровка, верхняя часть дивана из углеродного волокна, кардиология, путь ухода, сотовая связь Дозиметрия, Центр вращения, Цефалометрия, Цезий, проверка диаграммы, контрольный список, Клиническая дозиметрия, Клиническая реализация, клинические испытания, Кобальт, Свод правил, Катушки, Ввод в эксплуатацию, Связь, Осложнения, Вычислительные фантомы, Компьютерная томография, Компьютерные сети, Компьютерные , Coms, Cone Beam, Cone-Beam CT, Contrast, Coronary, Correction Factors, Couch Model, CR, Cryogen, CT, CT Localizer, CTDIvol, CT-on-rails, Cummulative Dose, Cy токсичность, сбор данных, передача данных, DBT, определения, стоматология, дантист, поправочные коэффициенты детектора, DICOM, информация DICOM, цифровой, цифровое изображение, цифровая рентгенография, дисплей, дисплеи, дозиметрия ДНК, доза, расчет дозы, калибраторы дозы, возмущение дозы , Назначение дозы, Отчетность по дозе, Дозиметрия, Дозиметрические показатели, Протокол дозиметрии, Двухэнергетическая КТ, Эхо-планарная визуализация, Электромагнитное отслеживание, Электронный луч, Электронный диапазон, электронное разрешение, Электронные карты, электронный документ, Электронные медицинские записи, Электронные портальные изображения, Электроны, электронная почта, ЭМИ, энергетическая зависимость, энергетическое разрешение, равновесная доза, выбор оборудования, этика, EUD, экспериментальная проверка, индекс воздействия, внешний луч, лучевая терапия внешним пучком, бляшки на глазах, МВКТ с веерным пучком, доза для плода, плод, поле Однородность, структура файлов, протокол передачи файлов, выбор пленки, пленки и сканера, дозиметрия пленки, обработка пленки, сканер пленки, интервенции под рентгеноскопическим контролем ons, рентгеноскопия, сфокусированный ультразвук, функциональная визуализация, функциональная МРТ, FUS, гамма-нож, гамма-стереотаксическая радиохирургия, генераторы, HDR, рама головы, заголовок, рассеяние головы, спиральная томотерапия, HIFU, высокоэнергетическая брахитерапия, высокоэнергетические фотонные и электронные пучки, Протез бедра, IHE, контраст изображения, объединение изображений, управление изображениями, регистрация изображений, иммобилизация, устройство иммобилизации, внедрение, комитет по внедрению, IMPT, IMRT, коэффициент вывода в воздухе, индикатор, информатика, информационные услуги, информационные системы, информационные технологии, Расчет неоднородности, коррекция неоднородности, методы коррекции неоднородности, осмотр, приборы, интегральная доза, функциональная совместимость, интерстициальная, интраоральная, обратное планирование, дозиметрия in-vivo, ионизационные камеры, иридий, ИТ, ИТ-инфраструктура, IVBT, лазеры, железобетон, LDR, вывод , Библиотека клинических примеров, свет, легкие ионы, печень, локализация, длинный фантом, рентгеновские лучи низкой и средней энергии, магнитно-резонансная томография ing, маммография, разложение материала, выборка материалов, измерение, медицинские приложения, медицинский физик, мегавольтная компьютерная томография, мегавольтные фотоны, мегавольтное излучение, сетка, метрология, микросфера, минифантом, контроль качества MLC и визуализации, модулированное сканирование, молекулярная визуализация, монитор, блок монитора , Монте-Карло, Расчет дозы Монте-Карло, методы Монте-Карло, Моделирование Монте-Карло, Мораль, МРТ, МР-термометрия, MRgFUS, MR-guided, MR-HIFU, MRI, MU Calculation, multi-energy CT, Mycosis Fungoides, NEMA, Нейтронный луч, Ngas для камер PP, Шум, неравновесная дозиметрия, Немедицинское, NTCP, Ядерная медицина, Онкологическая визуализация, Оптическая мощность, Оптическое слежение, Оральный, Оценка дозы на органы, Ортодонт, Выходной коэффициент, Выходные факторы, Кардиостимуляторы, PACS , Панорамный снимок, Параллельная визуализация, Безопасность пациента, Размер пациента, PBS, PDD, пиковая доза кожи, Детская визуализация, Экспертная оценка, проникновение, Оценка эффективности, Периапикальный, Пародонтолог, ПЭТ / КТ, Требования к экранированию ПЭТ-КТ, Фантомы, Ph ased-array, фотодинамическая терапия, фотонные и электронные пучки, фотонные пучки, моделирование дозы фотонов, фотонные излучатели, фотостимулируемые, системы архивации изображений и связи, оптимизация планов, плоскопараллельные ионизационные камеры, планирование, pMRI, Portal Imaging, позитронно-эмиссионная томография, Постобработка, измеритель мощности, шкала PPM, Pre-DICOM, рецепт, обработка, профессиональное поведение, брахитерапия простаты, рак простаты, семя простаты, протокол, протоколы, протон, спектроскопия протонной головки, PSP, последовательность импульсов, контроль качества, контроль качества / контроля качества программа, контроль качества, обеспечение качества, обеспечение качества (QA), контроль качества, программа управления качеством, радиация, радиация, доза радиации, дозиметрия радиации, радиационная онкология, физика радиационной онкологии, радиационная физика, соображения радиационной физики, радиационная защита, радиационная безопасность, Лучевая терапия, Радиотерапия, Радиобиология, Радиохромная пленка, Дозиметрия радиохромной пленки, Радиоэмболизация, Радиографическая пленка, Радиография, Радиогр афи , Радиоиммунотерапия, радионуклиды, лучевая терапия, отслеживание респираторного движения в реальном времени, эталонная дозиметрия, регистрация, регулирование, отклоненное изображение, относительная дозиметрия, удаленный дополнительный загрузчик, радиочастотное экранирование, RIS, робот, роботизированная радиохирургия, надежность, роли и обязанности, вращающаяся камера, безопасность , SBRT, сканирование, коррекция рассеяния, тестирование сцинтилляционной камеры, экран-пленка, имплантат, чувствительность, датчик, серверы, экранирование, кремниевый диод, планирование участка, оценка дозы для конкретного размера, кожная брахитерапия, малое поле, SNR, анализ источника, Моделирование источника, пространственное разрешение, специальные клинические приложения, приемочные испытания ОФЭКТ, характеристики ОФЭКТ, SSDE, стандартизация, стент, стереотаксическая лучевая терапия тела, стереотаксическая локализация, стереотаксическая радиохирургия, стереотаксическая лучевая терапия, поверхностное облучение, контроль качества поверхностного аппликатора, поверхностная брахитерапия, поверхностная доза, хирургия, системные тесты, TCP, технические рекомендации, зубы, временное разрешение, тестирование, TG100, TG18 , TG-25, TG-43, TG-44, терапия, термическая абляция, тепловая дозиметрия, торакальная CDT, томосинтез, инструменты, общая кожа, история лечения, методы лечения, планирование лечения, протокол лечения, ультразвук, ультразвуковая локализация, ультразвуковой контроль качества , неопределенности, неопределенность, оценки неопределенности, однородность, тестирование на однородность, обновление TG-40, комната приема, проверка расчета MU, виртуальный моноэнергетический, виртуальный неконтрастный, видимый, водный эквивалентный диаметр, рабочий процесс, письменная директива, ксеромаммография, X -лучевая, рентгеновская рентгеноскопия, иттрий