Компания «Элемент» — аналитическое и испытательное оборудование для лабораторий
Уже на протяжении многих лет компания «ЭЛЕМЕНТ» является генеральным дистрибьютором корпорации SHIMADZU, одного из ведущих мировых производителей аналитического оборудования.
Более 18 лет мы развиваем и совершенствуем следующие направления :
• подбор аналитического лабораторного оборудования и аксессуаров в соответствии с задачами и возможности Заказчика;
• индивидуальный клиентоориентированный подход в вопросах приобретения и поставки оборудования;
• гарантийное и послегарантийного сопровождение;
• предоставление индивидуальных сервисных программ;
• обучение по специальным программам, проведение семинаров и тренингов на базе офисов компании, лабораторий наших партнеров и потенциальных заказчиков.
Наша компания гордится многолетним сотрудничеством с такими известными производителями, как Shodex, Spark — Axel Semrau, Hellma, CEM, Magritek, Major Science, Skalar, CINEL Strumenti Scientifici, Specac, Peak Scientific, GS-Tek, Gerhardt, JEOL.
Мы оперативно поможем подобрать оптимальный набор вспомогательного оборудования и аксессуаров для Вашей лаборатории.
Мы активно развиваем новые направления:
• уникальные решения по автоматизации аналитических методов от Axel Semrau на платформе CHRONECT c SPARK-онлайн ТФМЭ и CTC PAL-автосамплером;
• лабораторные микроволновые системы CEM;
• инновационные настольные ЯМР-спектрометры Spinsolve от Magritek;
• автоматизированные анализаторы от Skalar
• системы для определения содержания азота по методу Кьельдаля/Дюма, жира по методу Сокслета, клетчатки по методу Вендера/Ван-Сеста от Gerhardt.
Наша компания имеет несколько офисов с собственными сервисными и логистическими службами для организации своевременного и оптимального подбора и поставок оборудования, запасных частей и расходных материалов.
Наш коллектив – команда специалистов с прогрессивными взглядами и ответственным подходом к своей работе. Мы следим за современными тенденциями на рынке аналитического оборудования. Наши специалисты регулярно повышают свою квалификацию у производителей аналитического оборудования. Это позволяет нам представлять в России и странах Евразийского экономического союза наиболее эффективные и современные продукты известных брендов и инновационные решения.
Мы всегда готовы к плодотворному и долгосрочному сотрудничеству с региональными дилерами.
Надеемся, что станем важным ЭЛЕМЕНТОМ развития вашей лаборатории!
Код | Назва продукції | Код ОКП | Позначення нормативних документів, відповідно до яких проводиться сертифікація | Нормативний документ, що встановлює обов’язкові вимоги | Позначення нормативного документу, що встановлює методи контролю (випробувань) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
1001 | 30.48. Пшениця і суміші пшениці та жита (меслин) | 97 1100 | ДСТУ 3768-98 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1002 00 000 | 30.49. Жито | 97 1140 | ГОСТ 10468-76 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1003 00 | 30.50. Ячмінь | 97 1150 | ДСТУ 3769-98 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1004 00 | 30.51. Овес | 97 1430 | ГОСТ 7757-71 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26929-94 |
1005 | 30.52. Кукурудза | 97 1300 | РСТ УРСР 297-91 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1006 | 30.53. Рис | 97 1530 | ГОСТ 6293-90 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1007 00 | 30.54. Сорго зернове | 97 1541 | ГОСТ 8759-92 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1008 | 30.55. Гречка, просо, інші зернові | 97 1510 | РСТ УРСР 1415-81 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1101 00 000 | 30.56. Борошно пшеничне або пшенично-житнє | 92 9310 | ДСТУ 2407-94 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1102 | 30.57. Борошно інших злаків, крім пшеничного або пшенично-житнього | 92 9340 | ГОСТ 3898-56 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1103 | 30.58. Крупа, борошно грубого помелу та гранули зернових | 92 9400 | ДСТУ 1055-91 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1104 | 30.59. Зерно, зародки зернових цілі, сплющені, у вигляді пластівців або розмелені | 92 9521 | Нормативний документ на конкретну продукцію | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1105 | 30.60. Борошно, крупа, порошок, пластівці, гранули і картопляні таблетки | — | Нормативний документ на конкретну продукцію | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1106 | 30.61. Борошно, крупа та порошок із сушених бобових овочів, саго або з коренеплодів чи бульбоплодів | — | Нормативний документ на конкретну продукцію | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1107 | 30.62. Солод, обсмажений або необсмажений | 91 8410 | ГОСТ 29272-92 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1108 11 00 | 30.63. Крохмаль | 97 8701 | ГОСТ 7697-82 | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
1109 00 00 | 30.64. Клейковина пшенична, суха чи сира | — | Нормативний документ на конкретну продукцію | Пункти нормативного документа, в яких установлені вимоги щодо: | ГОСТ 26927-86 |
| Код УК ТЗЕД | Назва продукцiї | Код ОКП (ДКПП) | Позначення нормативних документiв, вiдповiдно до яких проводиться сертифiкацiя | Нормативний документ, що встановлює обов’язковi вимоги | Позначення нормативного документу, що встановлює методи контролю (випробувань) |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1001 | 30.48. Пшениця i сумiшi пшеницi та жита (меслин) | 97 1100 97 1200 97 1900 (01.11.11 01.11.12) | ДСТУ 3768-98 ГОСТ 9353-90 ГОСТ 10467-76 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту нiтрозамiнiв; вмiсту бiлка; числа падiння; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1002 00 000 | 30.49. Жито | 97 1140 97 1900 (01.11.16) | ГОСТ 10468-76 ГОСТ 16990-88 ГОСТ 16991-71 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту нiтрозамiнiв; числа падiння; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1003 00 | 30.50. Ячмiнь | 97 1150 97 1900 (01.11.15) | ДСТУ 3769-98 ГОСТ 5060-86 ГОСТ 10469-76 ГОСТ 28672-90 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту нiтрозамiнiв; вмiсту бiлка; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1004 00 | 30.51. Овес | 97 1430 97 1900 (01.11.16) | ГОСТ 7757-71 ГОСТ 10470-76 ГОСТ 28673-90 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту нiтрозамiнiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1005 | 30.52. Кукурудза | 97 1300 (01.11.13) | РСТ УРСР 297-91 ГОСТ 13634-90 ГОСТ 20582-86 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту нiтрозамiнiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1006 | 30.53. Рис | 97 1530 (01.11.14) | ГОСТ 6293-90 ГОСТ 10250-80 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту нiтрозамiнiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1007 00 | 30.54. Сорго зернове | 97 1541 (01.11.17.300 01.11.17.330) | ГОСТ 8759-92 ГОСТ 11229-89 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1008 | 30.55. Гречка, просо, iншi зерновi | 97 1510 97 1520 (01.11.17.100 01.11.17.220 01.11.17.700 01.11.17.900 01.11.22) | РСТ УРСР 1415-81 ГОСТ 10247-85 ГОСТ 10249-90 ГОСТ 19092-92 ГОСТ 22983-88 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1101 00 000 | 30.56. Борошно пшеничне або пшенично-житнє | 92 9310 92 9320 92 9330 (15.61.21) | ДСТУ 2407-94 ГОСТ 12183-66 ГОСТ 12306-66 ГОСТ 12307-66 ГОСТ 16439-70 ГОСТ 26574-85 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 3222-85 МУ 4380-87 |
| 1102 | 30.57. Борошно iнших злакiв, крiм пшеничного або пшенично-житнього | 92 9340 92 9350 (15.61.22) | ГОСТ 3898-56 ГОСТ 7045-90 ГОСТ 14176-69 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 3222-85 МУ 4380-87 |
| 1103 | 30.58. Крупа, борошно грубого помелу та гранули зернових | 92 9400 (15.61.31 15.61.32) | ДСТУ 1055-91 ДСТУ 2209-93 ГОСТ 276-60 ГОСТ 572-60 ГОСТ 2929-75 ГОСТ 3034-75 ГОСТ 5550-74 ГОСТ 5784-60 ГОСТ 6002-69 ГОСТ 6201-68 ГОСТ 6292-93 ГОСТ 7022-54 ГОСТ 18271-72 ГОСТ 21149-93 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2143-80 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5001-89 МУ 5044-89 |
| 1104 | 30.59. Зерно, зародки зернових цiлi, сплющенi, у виглядi пластiвцiв або розмеленi | 92 9521 (15.61.33) | Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2143-80 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5001-89 МУ 5044-89 |
| 1105 | 30.60. Борошно, крупа, порошок, пластiвцi, гранули i картоплянi таблетки | — (15.31.12.300) | Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2143-80 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5001-89 МУ 5044-89 |
| 1106 | 30.61. Борошно, крупа та порошок iз сушених бобових овочiв, саго або з коренеплодiв чи бульбоплодiв | — (15.61.23) | Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту нiтрозамiнiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2143-80 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5001-89 МУ 5044-89 |
| 1107 | 30.62. Солод, обсмажений або необсмажений | 91 8410 (15.97) | ГОСТ 29272-92 ГОСТ 29294-92 Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1108 11 00 1108 12 00 1108 13 00 1108 14 00 1108 19 | 30.63. Крохмаль | 97 8701 (15.62.21 15.62.22.300) | ГОСТ 7697-82 ГОСТ 7699-78 ГОСТ 5194-91 ГОСТ 13456-82Э ГОСТ 7698-93 (ИСО 1666-73, ИСО 3188-78, ИСО 3593-81, ИСО 3946-82, ИСО 3947-77, ИСО 5378-78, ИСО 5379-83, ИСО 5809-82, ИСО 5810-82) Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
| 1109 00 00 | 30.64. Клейковина пшенична, суха чи сира | — (15.62.22.500) | Нормативний документ на конкретну продукцiю | Пункти нормативного документа, в яких установленi вимоги щодо: вмiсту токсичних елементiв; вмiсту залишкових кiлькостей пестицидiв; вмiсту мiкотоксинiв; вмiсту радiонуклiдiв (виконують для територiй, визначених органами державного санiтарно-епiдемiологiчного нагляду України як не благополучнi щодо радiацiйної забрудненостi) | ГОСТ 26927-86 ГОСТ 26929-94 ГОСТ 26930-86 ГОСТ 26931-86 ГОСТ 26932-86 ГОСТ 26933-86 ГОСТ 26934-86 ГОСТ 30178-96 МВВ 77-12-97 МВИ 2143-91 МВИ от 10.08.98 МВИ 17-06/99 МУ N 01-19/47-11 МУ 2145-80 МУ 2542-76 МУ 3016-89 МУ 3222-85 МУ 3940-85 МУ 4082-86 МУ 4120-86 МУ 4660-88 МУ 4994-89 МУ 5044-89 |
Внутривенное введение железа для лечения усталости у неанемичных женщин в пременопаузе с низкой концентрацией ферритина в сыворотке | Blood
Medscape EDUCATION Непрерывное медицинское образование онлайн
Это мероприятие было спланировано и реализовано в соответствии с Основными направлениями и политикой Совета по аккредитации непрерывного медицинского образования при совместном спонсорстве Medscape, LLC и Американского общества гематологов. Medscape, LLC аккредитована ACCME для непрерывного медицинского образования врачей.
Medscape, LLC назначает эту деятельность CME на основе журнала максимум на 1,0 AMA PRA Категории 1 кредита (ов) ™. Врачи должны претендовать только на заслугу, соизмеримую со степенью их участия в деятельности.
Всем остальным врачам, выполняющим эту работу, будут выданы сертификаты об участии. Чтобы принять участие в этой деятельности журнала CME: (1) ознакомьтесь с целями обучения и раскрытием информации об авторах; (2) изучить содержание образования; (3) пройдите заключительный тест с минимальным проходным баллом 70% и завершите оценку по адресу http: // www.medscape.org/journal/blood ; и (4) просмотреть / распечатать сертификат. По вопросам CME см. Стр. 3450.
Раскрытие информации
Это исследование финансировалось Vifor Pharma (Виллар-сюр-Глан, Швейцария). Спонсор исследования участвовал в разработке исследования и отвечал за сбор и хранение данных. Авторы имели полный доступ ко всем данным и несли ответственность за анализ и интерпретацию данных, представленных в этой публикации. Кристиан Брейманн — эксперт-консультант Vifor Pharma в области акушерства и гинекологии.Остальные авторы, заместитель редактора Мартин С. Таллман и автор вопросов CME Лори Барклай, писатель-фрилансер и рецензент, Medscape, LLC, не заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.
Цели обучения
По завершении этого упражнения участники смогут:
Описывать влияние внутривенного введения железа на усталость и концентрацию ферритина на основе результатов рандомизированного контролируемого исследования у неанемичных женщин в пременопаузе. .
Опишите побочные эффекты внутривенного введения железа на основе результатов этого рандомизированного контролируемого исследования у неанемичных женщин в пременопаузе.
Опишите клиническое значение этих результатов.
Дата выпуска: 22 сентября 2011 г .; Срок годности: 22 сентября 2012 г.
% PDF-1.1 % 1 0 объект > эндобдж 2 0 obj [ / PDF / Текст / ImageB ] эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 объект > / XObject> / ProcSet 2 0 R >> / Содержание [8 0 R 15 0 R] >> эндобдж 5 0 объект > эндобдж 6 0 объект > >> ручей & A @! B 23Lr # htlrd & Ax! ! «A G M4 @@ d3p @ M4M4L & zz | iȇP \ BiM4WNFiF {yx t H 4M;] 4Sih: 7j ~ @ AE` «Y4NFsGj \ ‘H7Ou | 4M44OA c & o Ax! I iHsz ozƗ ~ 馴 kQ @ & 4M5uF7> ‘V Qj | m ~ @ & Z3nn: [um X: []}} 4j4NA + A: NIm, / 9> ~ OOg8Ab;] O * l E8 ~ -R N ^? = PK [㿽 uv} HW ߽5 ON [Z ~ #% V? K + $ ZO.v #? ﮝ}? % ZroӪdVZ [iԬ% B # оoa ֶ >: ʄDE-opq; e $ tͣ`x &
Фотогальванический эффект в легированном азотом монослое MoS2 из первых принципов | Письма о наноразмерных исследованиях
Срешт В., Раджан А.Г., Бордес Э., Страно М.С., Падуа AAH, Бланкштайн Д. (2017) Количественное моделирование межфазных границ MoS 2 –растворитель: прогнозирование углов смачивания и эффективности отшелушивания с использованием молекулярной динамики. J. Phys Chem. C 121 (16): 9022–9031.
CAS Статья Google Scholar
Eda G, Yamaguchi H, Voiry D, Fujita T, Chen M, Chhowalla M (2011) Фотолюминесценция от химически расслоенного MoS 2 .Nano Lett 11 (12): 5111–6.
CAS Статья Google Scholar
Мак К.Ф., Ли К., Хон Дж., Шан Дж., Хайнц Т.Ф. (2010) Атомно тонкий MoS 2 : новый прямозонный полупроводник. Phys Rev Lett 105 (13): 136805.
Артикул CAS Google Scholar
Ван К. Х., Калантар-Заде К., Кис А., Колман Дж. Н., Страно М. С. (2012) Электроника и оптоэлектроника двумерных дихалькогенидов переходных металлов.Nat Nanotechnol 7 (11): 699–712.
CAS Статья Google Scholar
Zhang H, Lu SB, Zheng J, Du J, Wen SC, Tang DY, Loh KP (2014) Дисульфид молибдена (MoS 2 ) как широкополосный насыщающийся поглотитель для сверхбыстрой фотоники. Опт Экспресс 22 (6): 7249.
CAS Статья Google Scholar
Cheng R, Li D, Zhou H, Wang C, Yin A, Jiang S, Liu Y, Chen Y, Huang Y, Duan X (2014) Электролюминесценция и генерация фототока из атомарно резкого WSe 2 / MoS 2 гетеропереходные p – n диоды.Nano Lett 14 (10): 5590–7.
CAS Статья Google Scholar
Мак К.Ф., Хе К., Шан Дж., Хайнц Т.Ф. (2012) Управление поляризацией долин в монослое MoS 2 с помощью оптической спиральности. Nat Nanotechnol 7 (8): 494–8.
CAS Статья Google Scholar
Splendiani A, Sun L, Zhang Y, Li T, Kim J, Chim C-Y, Galli G, Wang F (2010) Возникающая фотолюминесценция в монослое MoS 2 .Nano Lett 10 (4): 1271–5.
CAS Статья Google Scholar
Radisavljevic B, Radenovic A, Brivio J, Giacometti V, Kis A (2011) Однослойные транзисторы MoS 2 . Nat Nanotechnol 6 (3): 147–50.
CAS Статья Google Scholar
Lopez-Sanchez O, Lembke D, Kayci M, Radenovic A, Kis A (2013) Сверхчувствительные фотоприемники на основе монослоя MoS 2 .Nat Nanotechnol 8 (7): 497–501.
CAS Статья Google Scholar
Dolui K, Rungger I, Pemmaraju CD, Sanvito S (2013) Возможные стратегии допинга для монослоев MoS 2 : исследование ab initio. Phys Rev B 88 (7): 075420.
Артикул CAS Google Scholar
Yue Q, Chang S, Qin S, Li J (2013) Функционализация монослоя MoS 2 путем замещающего легирования: исследование из первых принципов.Phys Lett A 377 (19-20): 1362–7.
CAS Статья Google Scholar
Cheng YC, Zhu ZY, Mi WB, Guo ZB, Schwingenschlögl U (2013) Прогнозирование двумерных разбавленных магнитных полупроводников: легированные однослойные системы MoS 2 . Phys Rev B 87 (10): 100401.
Артикул CAS Google Scholar
Kadioglu Y, Gökoğlu G, AktÜrk OÜ (2017) Молекулярные адсорбционные свойства CO и h 2 o на Au, Cu и Au x Cu y -легированный MoS 2 монослой.Appl Surf Sci 425: 246–53.
CAS Статья Google Scholar
Zhao X, Xia C, Wang T, Dai X (2015) Влияние структурных дефектов на электронные и магнитные свойства чистого и легированного Mn монослоя MoS 2 . Solid State Commun 220: 31–35.
CAS Статья Google Scholar
Gui Y, Tang C, Zhou Q, Xu L, Zhao Z, Zhang X (2018) Механизм обнаружения n-легированных SWCNT s в отношении продуктов разложения SF 6 : первый принцип учиться.Appl Surf Sci 440: 846–852.
CAS Статья Google Scholar
Wang Y, Gui Y, Ji C, Tang C, Zhou Q, Li J, Zhang X (2018) Адсорбция SF 6 компонентов разложения на Pt 3 -TiO 2 (1 0 1 ) поверхность: исследование dft. Appl Surf Sci 459: 242–8.
CAS Статья Google Scholar
Лю Д., Гуй Й, Джи Ц., Тан Ч, Чжоу К., Ли Дж., Чжан Х (2019) Адсорбция компонентов разложения SF 6 над pd (11 1): исследование теории функционала плотности.Appl Surf Sci 465: 172–9.
CAS Статья Google Scholar
Wei H, Gui Y, Kang J, Wang W, Tang C (2018) Исследование методом DFT адсорбции H 2 S и SO 2 на монослое MoS 2 , легированном Ni. Наноматериалы 8 (9): 646.
Артикул CAS Google Scholar
Fang Q, Zhao X, Huang Y, Xu K, Min T, Chu PK, Ma F (2018) Структурная стабильность и магнитно-обменная связь в монослое / бислое, легированном Mn, MoS 2 .Phys Chem Chem Phys 20 (1): 553–561.
CAS Статья Google Scholar
Белиничер В.И., Штурман Б.И. (1980) Фотогальванический эффект в средах без центра симметрии. Успехи физических наук 130 (3): 415.
CAS Статья Google Scholar
Гуань Х, Тан Н, Сюй Х, Шан Л.Л., Хуанг В., Фу Л., Фанг Х, Ю Дж, Чжан С., Чжан Х, Дай Л., Чен Й, Ге В., Шэнь Б. (2017) Фотон фототок долины, зависящий от длины волны в многослойном MoS 2 .Phys Rev B 96 (24): 241304.
Артикул Google Scholar
Zhao P, Li J, Wei W, Sun Q, Jin H, Huang B, Dai Y (2017) Гигантский анизотропный фотогальванический эффект в гибком монослое AsSb со сверхвысокой подвижностью носителей. Phys Chem Chem Phys 19 (40): 27233–9.
CAS Статья Google Scholar
Li J, Yang W, Liu J-T, Huang W., Li C, Chen S-Y (2017) Усиленный круговой фотогальванический эффект в квантовых ямах HgTe в сильно инвертированном режиме.Phys Rev B 95 (3): 035308.
Артикул Google Scholar
Ганичев С.Д., Вайс Д., Эромс Дж. (2017) Терагерцовые электрические токи, управляемые электрическим полем, и храповые эффекты в графене. Энн Phys 529 (11): 1600406.
Артикул CAS Google Scholar
Ганичев С.Д., Преттл В. (2003) Спиновые фототоки в квантовых ямах. J Phys Condens Matter 15 (20): 935–83.
Артикул Google Scholar
Zeng XL, Yu JL, Cheng SY, Lai YF, Chen YH, Huang W. (2017) Температурная зависимость фотогальванического эффекта в двумерном электронном газе GaAs / AlGaAs при межзонном и межподзонном возбуждении. J. Appl Phys 121 (19): 193901.
Артикул CAS Google Scholar
Kastl C, Karnetzky C, Brenneis A, Langrieger F, Holleitner A (2017) Топологические изоляторы как сверхбыстрые переключатели Auston во встроенных ТГц схемах.IEEE J Sel Top Quantum Electron 23 (4): 1–5.
Артикул Google Scholar
Данчер К.М., Козлов Д.А., Шерр М.Т., Геберт С., Беренфенгер Дж., Дурнев М.В., Тарасенко С.А., Белков В.В., Михайлов Н.Н., Дворецкий С.А., Квон З.Д., Циглер Дж., Вайс Д., Ганичев С.Д. (2017) Фотогальваника зондирование винтовых краевых каналов в двумерных топологических изоляторах HgTe. Phys Rev B 95 (20): 201103.
Артикул Google Scholar
Курода К., Рейманн Дж., Кох К.А., Терещенко О.Е., Кимура А., Гюдде Дж., Хёфер У. (2017) Поверхностные дираковые фототоки с сверхбыстрым энергетическим и импульсным разрешением в топологическом изоляторе Sb 2 Te 3 .Phys Rev B 95 (8): 081103.
Артикул Google Scholar
Кониг Э. Дж., Се Х-И, Песин Д. А., Левченко А. (2017) Фотогальванический эффект в полуметаллах Вейля. Phys Rev B 96 (7): 075123.
Артикул Google Scholar
де Хуан Ф., Грушин А.Г., Моримото Т., Мур Дж. Э. (2017) Квантованный круговой фотогальванический эффект в полуметаллах Вейля. Нац Коммуна 8: 15995.
CAS Статья Google Scholar
Sun K, Sun S-S, Wei L-L, Guo C, Tian H-F, Chen G-F, Yang H-X, Li J-Q (2017) Круговой фотогальванический эффект в полуметалле Weyl TaAs.Chin Phys Lett 34 (11): 117203.
Артикул Google Scholar
Xie Y, Zhang L, Zhu Y, Liu L, Guo H (2015) Фотогальванический эффект в монослое черного фосфора. Нанотехнологии 26 (45): 455202.
Артикул CAS Google Scholar
Zhang L, Gong K, Chen J, Liu L, Zhu Y, Xiao D, Guo H (2014) Генерация и перенос поляризованного тока долины в дихалькогенидах переходных металлов.Phys Rev B 90 (19): 195428.
Артикул CAS Google Scholar
Chen J, Hu Y, Guo H (2012) Анализ первых принципов фототока в PN-переходах графена. Phys Rev B 85 (15): 155441.
Артикул CAS Google Scholar
Mouri S, Miyauchi Y, Matsuda K (2013) Настраиваемая фотолюминесценция монослоя MoS 2 с помощью химического легирования.Nano Lett 13 (12): 5944–8.
CAS Статья Google Scholar
Qin S, Lei W, Liu D, Chen Y (2014) Регулируемое легирование азотом MoS 2 нанолистов на месте и настраиваемое легирование азотом. Научный журнал 4 (1): 7582.
CAS Статья Google Scholar
Li R, Yang L, Xiong T, Wu Y, Cao L, Yuan D, Zhou W (2017) Легированный азотом MoS 2 нанолистов, синтезированных с помощью низкотемпературного процесса в качестве электрокатализаторов с повышенной активностью для выделения водорода реакция.J Источники энергии 356: 133–9.
CAS Статья Google Scholar
Liu P, Liu Y, Ye W, Ma J, Gao D (2016) Цветокоподобный n-легированный MoS 2 для фотокаталитического разложения rhb под действием излучения видимого света. Нанотехнологии 27 (22): 225403.
Артикул CAS Google Scholar
Azcatl A, Qin X, Prakash A, Zhang C, Cheng L, Wang Q, Lu N, Kim MJ, Kim J, Cho K, Addou R, Hinkle CL, Appenzeller J, Wallace RM (2016) Covalent легирование азотом и деформация сжатия в MoS 2 при дистанционном воздействии плазмы n 2 .Nano Lett 16 (9): 5437–43.
CAS Статья Google Scholar
Xu W-b, Huang B-j, Li P, Li F, Zhang C-w, Wang P-j (2014) Электронная структура и оптические свойства Mn и B, C, N со-легированных монослоев MoS 2 . Nanoscale Res Lett 9 (1): 554.
Артикул CAS Google Scholar
Liu Q, Weijun X, Wu Z, Huo J, Liu D, Wang Q, Wang S (2016) Происхождение улучшенных характеристик легированного азотом MoS 2 в литий-ионных батареях.Нанотехнологии 27 (17): 175402.
Артикул CAS Google Scholar
Кларк С.Дж., Сегалл М.Д., Пикард С.Дж., Хаснип П.Дж., Проберт М.И., Рефсон К., Пейн М.К. (2005) Методы первых принципов с использованием CASTEP. Z Krist Cryst Mater 220 (5/6): 567–70.
CAS Google Scholar
Сегалл М.Д., Линдан П.Д., Проберт М.Дж., Пикард С.Дж., Хаснип П.Дж., Кларк С.Дж., Пейн М.С. (2002) Моделирование из первых принципов: идеи, иллюстрации и код CASTEP.J Phys Condens Matter 14 (11): 2717–44.
CAS Статья Google Scholar
Тейлор Дж., Го Х., Ван Дж. (2001) Ab initio моделирование квантовых транспортных свойств молекулярных электронных устройств. Phys Rev B 63 (24): 245407.
Артикул CAS Google Scholar
Waldron D, Haney P, Larade B, MacDonald A, Guo H (2006) Нелинейный спиновый ток и магнитосопротивление молекулярных туннельных переходов.Phys Rev Lett 96 (16): 166804.
Артикул CAS Google Scholar
Хенриксон Л.Е. (2002) Моделирование неравновесного фототока в резонансных туннельных фотоприемниках. J. Appl Phys 91 (10): 6273.
CAS Статья Google Scholar
О’Лири С.К. (2004) Аналитический анализ плотности состояний и совместной плотности состояний аморфных полупроводников.Журнал прикладной физики 96 (7): 3680–6.
Артикул CAS Google Scholar
Thevaril JJ, O’Leary SK (2010) Формализм безразмерной совместной плотности состояний для количественной характеристики оптического отклика гидрогенизированного аморфного кремния. J. Appl Phys 107 (8): 083105.
Артикул CAS Google Scholar
Орапунт Ф., О’Лири С.К. (2008) Оптические переходы и край подвижности в аморфных полупроводниках: совместный анализ плотности состояний.J. Appl Phys 104 (7): 073513.
Артикул CAS Google Scholar
Лян В.Й., Бил А.Р. (1976) Исследование оптической совместной функции плотности состояний. Дж. Физика твердого тела. Физика твердого тела 9 (14): 2823–32.
CAS Статья Google Scholar
Кабрера К.И., Контрерас-Солорио Д.А., Эрнандес Л. (2016) Совместная плотность состояний в низкоразмерных полупроводниках. Phys E 76: 103–8.
CAS Статья Google Scholar
Ивченко Е.Л., Пикус Г.Е. (1978) Новый фотогальванический эффект в гиротропных кристаллах. Sov J Exp Theor Phys Lett 27: 604.
Google Scholar
Ганичев С.Д., Рёсслер Ю., Преттл В., Ивченко Е.Л., Бельков В.В., Нойман Р., Бруннер К., Абстрейтер Г. (2002) Снятие спинового вырождения в квантовых ямах p-SiGe, продемонстрированное с помощью спиновых фототоков.Phys Rev B 66 (7): 075328.
Артикул CAS Google Scholar
Ганичев С.Д., Кеттерл Х., Преттл В., Ивченко Е.Л., Воробьев Л.Е. (2000) Круговой фотогальванический эффект, индуцированный монополярной ориентацией спина в многоквантовых ямах p-GaAs / AlGaAs. Appl Phys Lett 77 (20): 3146–8.
CAS Статья Google Scholar
Ван Л., Хуанг Л., Тан В. С., Фенг Х, Чен Л., Хуанг Х, Анг К-В (2018) 2d фотоэлектрические устройства: прогресс и перспективы.Малые методы 2 (3): 1700294.
Артикул CAS Google Scholar
Чжао Л., Шан Кью, Гао И, Ши Дж, Лю З, Чен Дж, Ян М., Ян П, Чжан З, Ду В, Хун М., Лян И, Се Дж, Ху Х, Пэн Б., Ленг Дж, Лю X, Чжао И, Чжан И, Чжан Q (2018) Высокотемпературная непрерывная генерация с накачкой из однослойных полупроводников большой площади, выращенных методом химического осаждения из газовой фазы. САУ Нано 12 (9): 9390–6.
CAS Статья Google Scholar
He Y-M, Clark G, Schaibley JR, He Y, Chen M-C, Wei Y-J, Ding X, Zhang Q, Yao W, Xu X, Lu C-Y, Pan J-W (2015) Одиночные квантовые эмиттеры в однослойных полупроводниках.Nat Nanotechnol 10 (6): 497–502.
CAS Статья Google Scholar
Решения Dell для конференц-залов для помещений Microsoft Teams
Расчетная стоимость
3 110,98 долл. СШАIntel® Core ™ i7-10700T 10-го поколения (8 ядер, кэш 16 Мбайт, 2.От 0 ГГц до 4,5 ГГц, 35 Вт)
Командная комната с Windows IoT SAC
(Dell Technologies рекомендует Windows 11 Pro для бизнеса | БЕСПЛАТНОЕ обновление до Windows 11 *)Интегрированная графика Intel®
16 ГБ, 2×8 ГБ, память DDR4 без ECC
М.2, 128 ГБ, PCIe NVMe, класс 35, твердотельный накопитель
Скидка 35% по прейскуранту: используйте код SAVE35
Добавить в корзину
OptiPlex 7080 Micro для пакета Microsoft Team Rooms
Программное обеспечение
Для клиентов, приобретающих программное обеспечение с цифровой доставкой, рекомендуется высокоскоростное подключение к Интернету.
Также входит в эту систему
Следующие опции и варианты по умолчанию включены в ваш заказ.
Адаптер переменного тока мощностью 130 Вт
OptiPlex 7080 Micro XE 35 Вт
Дополнительная сетевая карта не выбрана (встроенная сетевая карта включена)
Динамик для OptiPlex MFF
OS-Windows Media не входит в комплект
Нет внешнего динамика
Группы по настройке гибкого каталога, OptiPlex 7080 XE
Нет Optane
Нет Windows AutoPilot
Мониторинг системы не выбран в этой конфигурации
Нет дополнительного жесткого диска
Нет модуля идентификации
Нет федерального приказа
Скидка 35% по прейскуранту: используйте код SAVE35
Оценочная стоимость
3110 долларов.98
В корзину: $ 2,519.00
Код заказа ctot04o7080mffxeus
Драйверы, руководства и поддержка
Поддержка Dell
От драйверов и руководств до диагностических инструментов и запасных частей — в службе поддержки продуктов Dell вы найдете все!
Одно рождение двух сокровищ: сладкая любовь миллиардера — Глава 3222
Глава 3222: Свадьба века (7)
Ёё хорошо знала семейное прошлое Гун Цзе.Этот человек определенно был богат как страна.
Его годовой доход от заказов только из Северной Америки превышал миллиарды долларов США. После вычета затрат чистая прибыль составила более трех миллиардов долларов США.
И это была только выручка от заказов из Северной Америки.
Кроме того, объем торговли оружием в Африке был значительным.
Самое главное, что Гун Цзе руководил двумя военными заводами. Боеприпасы, произведенные на заводах, продавались в разные страны и были довольно прибыльными.
Юю однажды использовал фразу, чтобы описать Гун Цзе. Его дядя был настолько богат, что даже легкое прикосновение его руки оставляло следы золота. Поэтому сумма в 100 миллионов долларов для него ничего не значила!
Однако для папы это число было более объективным.
Сердце Youyou болело за его отца в течение нескольких секунд.
В этот момент Хуа Цзинь поспешил со съемочной площадки. В тот момент, когда он толкнул дверь, он столкнулся с Гун Цзе, и его спина мгновенно напряглась.
О боже, наследный принц снова здесь.
Повелитель Демонов.
Хуа Цзинь намеренно обошел Гун Цзе и сел рядом с Маленьким Ичэнем. Заметив, как этот человек намеренно избегает его, Гун Цзе слегка нахмурился. «Почему ты избегаешь меня? Я выгляжу так, будто проглочу тебя целиком? »
Конечно…
Только Хуа Цзинь не осмелился произнести это вслух!
Гун Цзе был его врагом. В душе Гон Цзе всегда был королем демонов.
«Я не буду стоять и разговаривать с тобой! Я собираюсь нести свою маленькую племянницу. С этими словами Гун Цзе встал и пошел в детскую.
Они так много говорили с тех пор, как он прибыл, что он так и не увидел Юэяо, о котором думал днем и ночью!
Он вошел в детскую и увидел, что Юэяо сладко спит в кроватке. Он не хотел ее беспокоить, поэтому спокойно сел рядом, подперев подбородок рукой, и прислонился к кровати, чтобы наблюдать за ней.
Через некоторое время маленькая Юэяо зевнула и проснулась в оцепенении.
Интересно, что Гон Цзе тоже бессознательно зевнул, увидев ее зевоту.
Есть поговорка, что если два человека разделяют близкие отношения, когда один из них зевает, это затрагивает и другую сторону.
Маленькая Юэяо открыла глаза, и ее угольно-черные зрачки метались вокруг. Когда она увидела мужчину, ее брови слегка приподнялись, она протянула крохотную ручку и указала на него, издав небольшой звук.Для Гун Цзе это звучало так, будто она приветствовала его!
Этот мягкий шарик, очевидно, узнал Гун Цзе. Она взволнованно пнула ногой и раскрыла руки, чтобы схватить его!
Она явно просила обнять!
Как ее дядя, он, естественно, был счастлив удовлетворить просьбу своей маленькой племянницы!
Гун Цзе потянулся к девочке и взял ее на руки.
Однако следующая сцена оставила его в недоумении!
Возможно, из-за того, что ребенок спал слишком долго, она могла быть немного голодной.Она привычно потянула за одежду Гун Цзе и открыла рот. Через его одежду ребенок точно нашел свою цель и начал сосать грудь Гун Цзе.
Поза мужчины напряглась, когда он опустил голову, чтобы посмотреть на жадное выражение маленького Юэяо. Ее крошечный рот оставил кольцо пятен от воды на его одежде, отчего он потерял дар речи.
Откуда она думала, что он взял молоко !?
Эту сцену случайно наткнул Юё, который по совпадению толкнул дверь и вошел.Он был ошеломлен на мгновение, прежде чем начал неудержимо смеяться.
«Хахахаха!»
Смех мальчика привлек группу к входу в детскую.
Когда Му Яже вошел в комнату, он увидел маленькую Юэяо, лежащую на груди Гун Цзе, ее крошечные ручки гладили его по лицу. Она выглядела так, будто хотела покормить. Однако, так как она не могла набрать молока, она была немного недовольна и несколько раз простонала!
Секвенирование транскриптомов De novo и профили экспрессии генов Elymus nutans в условиях холодового стресса | BMC Genomics
Генотип DX имеет лучшую переносимость холода по сравнению с генотипом GN
Для выяснения физиологических реакций обоих генотипов на холодовой стресс были измерены биомасса и несколько важных физиологических показателей.Холодовой стресс относительно снизил свежий вес растений GN, но не DX (дополнительный файл 1: Рисунок S1a). Одновременно с ингибированием роста было более низкое относительное содержание воды в GN, чем в DX, подвергнутом воздействию холода в течение 24 часов и 5 дней (дополнительный файл 1: Рисунок S1b). Малоновый диальдегид (МДА), продукт перекисного окисления липидов, рассматривается как индикатор окислительного повреждения при абиотическом и биотическом стрессе [18]. Уровень содержания МДА и утечки электролита увеличился ( P <0,05) у обоих растений в течение 24 часов и 5 дней холодового стресса, в то время как меньшее увеличение этих значений наблюдалось в DX (дополнительный файл 1: Рисунок S1c, d), что указывает на снижение окислительного повреждения DX при холодовом стрессе.DX накапливал ( P <0,05) более высокий уровень пролина, чем GN, как в контрольных, так и в стрессовых условиях (дополнительный файл 1: рисунок S1e). Эти результаты позволяют предположить, что генотип DX был более устойчивым к холоду, чем генотип GN.
Сборка и аннотация транскриптома
Для дальнейшего выяснения молекулярных механизмов, лежащих в основе дифференциальной толерантности к холоду у DX и GN, двадцать четыре библиотеки кДНК были созданы из трех независимых биологических образцов четырех обработок (0, 3, 24 часа и 5 дней) и секвенировали с использованием платформы для секвенирования Illumina HiSeq ™ 4000.После обрезки было получено более 65 M высококачественных считываний парных концов для каждого образца последовательности РНК. Секвенирование выполняли на платформе Illumina, генерируя парные концевые считывания по 100 п.н. каждое. Очищенные чтения были de novo , собранными с использованием программного обеспечения Trinity: всего 200 520 и 181 331 транскрипт с N50 1809 и 1777 п.н. были сгенерированы в генотипах DX и GN соответственно (дополнительный файл 2: таблица S1). Это говорит о качественной сборке. Распределение транскриптов по размеру показано в Дополнительном файле 3: Рисунок S2.
Чтобы проверить и аннотировать собранные унигены, используя значение E <1e-5, они были подвергнуты поиску в семи общедоступных базах данных, включая NR, NT, COG, GO, KEGG, Swissprot и базу данных белков Interpro. В общей сложности 164827 (82,2%) и 150 545 (83,02%) унигенов в сборках DX и GN были обнаружены по крайней мере в одной из этих баз данных (дополнительный файл 4: Таблица S2). В целом унигенные последовательности были наиболее похожи на последовательности генов из Hordeum vulgare subsp. vulgare , Aegilops tauschii , Triticum urartu , Brachypodium distachyon через совпадения BLASTx (дополнительный файл 5: Рисунок S3).
Для характеристики функциональных классификаций аннотированных унигенов был проведен анализ GO и KEGG для доступа к распределениям функциональных категорий. В общей сложности 62 654 (31,29%) и 55 886 (30,82%) унигенов были аннотированы в GO для DX и GN соответственно и классифицированы на 57 функциональных групп, включая 23 группы в биологическом процессе, 17 в молекулярной функции и 17 в клеточных компонентах. (Дополнительный файл 6: Рисунок S4). Всего 82192 (40,99%) единообразия в DX и 76364 (42.11%) в GN были отнесены к 20 проводящим путям KEGG. Эти унигены в основном участвовали в «трансляции», «липидном метаболизме» и «транспорте и катаболизме» (дополнительный файл 7: рисунок S5).
Экспрессия гена при холодовом стрессе
Дифференциальная экспрессия гена анализировалась относительно контроля (0 ч), выращенного в контрольных условиях. Чтобы охарактеризовать дифференциально экспрессируемые гены (DEG) в течение 5 дней воздействия холода, в общей сложности было идентифицировано и проанализировано для DX 5436 и 4323 DEG (значение P ≥ 0,8 и | log2 (кратное изменение) |> 2). и генотипы GN соответственно (рис.1а; Дополнительный файл 8: Таблица S3). Большинство ДЭГ, регулируемых холодом, являются генами позднего ответа. В DX 2413 (44,4%) унигенов были индуцированы / репрессированы исключительно через 5 дней обработки холодом, в то время как только 1030 (18,9%) и 569 (10,9%) унигенов были специфичными через 3 или 24 часа обработки холодом. Аналогичное изменение ДЭГ с течением времени наблюдалось и в GN, начиная с 1580 ° через 3 часа до 2078 ° через 5 дней холодового стресса (рис. 1а). Для всех парных сравнений мы идентифицировали 5350 DEG в DX и 4237 DEG в GN, и только 86 DEG обычно регулировались для обоих генотипов (рис.1b), что указывает на то, что индуцированные холодом транскриптомные ответы были в значительной степени специфичными для генотипа. Всего было идентифицировано 4074 DEG ( P -значение ≥ 0,8 и | log2 (кратное изменение) |> 2) между обработанными и контрольными растениями DX и GN (дополнительный файл 9: таблица S4). Всего 94 и 76 DEG в генотипах DX и GN представляли 52 общих гена ответа (8 постоянно активированных) во все моменты времени. В то время как 2451 ген специфически регулировался для каждой временной точки в DX и GN, что свидетельствует о высокой видоспецифической транскриптомной пластичности в ответ на холодовой стресс (рис.1c; Дополнительный файл 10: Таблица S5; Дополнительный файл 11: Таблица S6; Дополнительный файл 12: Таблица S7; Дополнительный файл 13: Таблица S8).
Рис. 1Профили транскрипции генотипов DX и GN после 0–5 дней воздействия холода. — диаграмма Венна , показывающая количество дифференциально экспрессируемых генов (DEG) в генотипах DX и GN при холодовом стрессе по сравнению с контрольными растениями. b Число общих и специфических для DX и GN DEG при холодовом стрессе. c Число уникально экспрессируемых генов DX и GN среди 4076 DEG между двумя генотипами. d Анализ иерархической кластеризации (HCL) общих экспрессируемых DEG из RNA-Seq в DX и GN ( желтый , индуцированные гены; синий , репрессированные гены)
Иерархический кластерный анализ (HCL) был выполнен для характеристики паттернов экспрессии общих экспрессируемых DEG после воздействия холода. Большая часть DEG в DX и GN следовала аналогичному паттерну экспрессии через 24 часа и 5 дней обработки холодом, которые сгруппировались вместе.Напротив, профиль экспрессии растений, подвергшихся 3-часовому воздействию, сгруппирован отдельно, это указывает на очевидные различия в общих паттернах экспрессии генов на ранних и поздних фазах холодового стресса для двух генотипов (рис. 1d).
Анализ обогащения путей DEG
Используя базу данных KEGG, пути, показывающие значительные изменения (значение Q ≤ 0,05) в ответ на холодовую обработку, были идентифицированы в обоих генотипах (дополнительный файл 14: таблица S9). В образце 3-часовой обработки холодом 21 и 16 путей KEGG были значительно обогащены DX и GN соответственно.Среди пяти основных обогащенных путей «путь наблюдения за мРНК (ko03015)», «циркадный ритм — растение (ko04712)» и «транспорт РНК (ko03013)» обычно регулировались в ответ на трехчасовой холодовой стресс в обоих генотипах. Промежуточная и поздняя фазы холодовой реакции характеризовались защитной реакцией через модуляцию клеточного метаболического гомеостаза. В образце 24-часовой обработки холодом обогащенный путь был аналогичен таковому через 5 дней для обоих генотипов. В DX «биосинтез фенилпропаноидов (ko00940)», «метаболизм цианоаминокислоты (ko00460)» и «метаболизм галактозы (ko00052)» были тремя основными метаболическими путями после 24 часов и 5 дней холодового стресса.В GN «метаболизм глутатиона (ko00480)», «биосинтез флавоноидов (ko00941)», «биосинтез вторичных метаболитов (ko01110)», «биосинтез фенилпропаноидов (ko00940)» и «биосинтез флавонов и флавонолов» (ko00944) были наиболее значимыми. значительно обогащен.
Ранние изменения экспрессии генов в ответ на холодовой стресс
Чтобы получить представление о функциональных категориях обычных и генотип-специфичных ДЭГ, индуцированных 3-часовым холодовым стрессом, были проанализированы аннотации GO-терминов. Для генов, которые были обнаружены в двух генотипах через 3 часа, наиболее обогащенные категории ГО были задействованы в «факторах транскрипции (ТФ)» и «сигнальной трансдукции».Многочисленные генотип-специфические TF и сигнальные молекулы были обнаружены во время раннего холодового стресса, что указывает на то, что DX и GN активируют нижестоящий защитный ответ посредством различных путей передачи сигнала и регуляции транскрипции.
Фактор транскрипции играет ключевую роль в регуляции передачи холодного сигнала выше по течению, который способен активировать каскад транскрипта нижестоящего гена [3]. В общей сложности 118 генов, кодирующих TF, принадлежащих 11 семействам, по-разному экспрессировались в обоих генотипах после 3 часов воздействия холода (дополнительный файл 15: таблица S11).Эти TF были связаны с ответом на абиотические и биотические стрессы и регуляцией процессов развития, включая AP2-EREBP, базовую спираль-петлю-спираль (bHLH), MYB-связанные, MADS, NAC, базовую лейциновую молнию (bZIP), цистеин- 2 / гистидин-2, белки цинковых пальцев (C2C2) -Dof и факторы транскрипции теплового шока (HSF). CBF были наиболее представленным подсемейством с 40 членами, включая пять DX-специфичных и 19 GN-специфических генов. Кроме того, другие ТФ, такие как bZIP, bHLH, NAC, регулировались холодом у двух растений (рис.2). MADS, Sigma70-подобные и альфин-подобные TF подсемейства были однозначно экспрессированы в DX (дополнительный файл 15: таблица S11).
Рис. 2Тепловая карта, показывающая профили экспрессии семейств транскрипционных факторов в генотипах DX и GN. Желтый указывает на гены с повышенной регуляцией, а синий гены с пониженной регуляцией
Страдая от неблагоприятных условий, растения могут запускать несколько чувствительных к стрессу путей передачи сигналов, которые активируют транскрипцию генов и последующую физиологическую адаптацию [19].Два DX-специфических гена, связанных с передачей сигналов Ca 2+ , глутаматный рецептор 2.7 ( GLR2.7 ) и кальмодулин-связывающий активатор транскрипции 4 ( CMTA4 ), индуцировались в течение 3 часов холодового стресса и двух GN-специфичных , рецептор глутамата 3.4 ( GLR3.4 ) и CBL-взаимодействующая протеинкиназа 7 ( CIPK7 ) индуцировались в течение этого периода времени. Кроме того, повышающая регуляция кальмодулиноподобного протеина 3 ( CML3 ) была выше у DX, предполагая, что CML3 может способствовать более высокой толерантности к холоду у DX (дополнительный файл 16: Таблица S12).Фосфорилирование и дефосфорилирование белков вовлечены в передачу холодного сигнала, включая 75 генов, аннотированных как кодирующие протеинкиназы и фосфатазы в обоих генотипах (дополнительный файл 17: таблица S12). Десять генов, связанных с фитосульфокиновым рецептором 2, были чрезмерно накоплены в обоих генотипах, что указывает на то, что передача сигналов фитосульфокинового рецептора может играть важную роль в регуляции ранних сигналов холода у E. nutans .
Мы также наблюдали метаболические изменения после 3 часов холодового стресса, обозначенные термином GO «биосинтетический процесс» (GO: 0009058).Например, ранние изменения, вовлеченные во вторичные процессы метаболизма, такие как индукция генов, кодирующих биосинтез флавоноидов и лигнина (CL3209.Contig3_All, CL8645.Contig8_All, Unigene11053_All, Unigene39201_All и т. Д.), Были обнаружены через 3 часа (дополнительный файл 10: Таблица S5; Дополнительный файл 11: Таблица S6; Дополнительный файл 12; Таблица S7). Кроме того, липидный обмен изменился во время холодового стресса, на что указывает активация генов, кодирующих воск, суберин (CL14480.Contig22_All, CL1381.Contig2_All, CL2649.Contig4_All и т. Д.) И биосинтез жирных кислот (Unigene82701_All, CL11835.Contig5_All). Гены, кодирующие сахарозу: сахарозо-1-фруктозилтрансферазу ( 1-SST ), указали на необходимость регуляции биосинтеза фруктана. Более того, ранний ответ охватывал накопление множества генов, кодирующих белки, чувствительные к холоду (CL10923.Contig3_All, CL6160.Contig2_All и Unigene38511_All и т. Д.).
Для дальнейшего выявления конкретных метаболических путей, по-разному затронутых ранним холодовым стрессом в листьях DX и GN, был проведен анализ обогащения KEGG (значение Q ≤ 0.05). Ранний холодовой стресс у обоих генотипов затронул несколько различных метаболических путей, включая путь наблюдения за мРНК (ko03015), «циркадный ритм — растение (ko04712)», «транспорт РНК (ko03013)» и «биосинтез вторичных метаболитов (ko01110). ‘(Дополнительный файл 18: Таблица S10). В классе биосинтеза вторичных метаболитов большинство ферментов биосинтеза стильбеноидов, диарилгептаноидов и гингерола (ko00945) и биосинтеза флавоноидов (ko00941) были специфически индуцированы в обоих генотипах.Кроме того, семь генов биосинтеза фенилпропаноидов (ko00940) были специфически индуцированы в DX в ответ на ранний холодовой стресс. В частности, большинство генов метаболизма крахмала и сахарозы (ko00500), метаболизма галактозы (ko00052) и биосинтеза кутина, суберина и воска (ko00073) индуцировались DX во время раннего холодового стресса (дополнительный файл 18: таблица S10).
DEGs в ответ на промежуточную и позднюю фазы холодового стресса
Промежуточные и поздние фазы холодового ответа характеризовались повышенным метаболизмом липидов, окислительным стрессом, метаболизмом углеводов, вторичным метаболизмом и фотосинтетическим процессом.
«Процесс липидного метаболизма» (GO: 0006629) и «транспорт липидов» (GO: 0006869) в значительной степени индуцировались у обоих генотипов во время лечения промежуточным и поздним стрессом. Всего было идентифицировано 99 генов, связанных с метаболизмом липидов, большинство из которых участвует в процессах биосинтеза и метаболизма оксилипина, воска, кутина, суберина, стерола и жирных кислот (рис. 3; дополнительный файл 16: таблица S13). Регуляция, специфичная для генотипа, была заметной, поскольку разные гены, хотя и со схожими функциями, были затронуты в двух генотипах.Гены, кодирующие биосинтез воска, сильно активируются через 24 часа и 5 дней в DX. Три гена, связанных с биосинтезом оксилипина, демонстрировали более высокую экспрессию в DX, что указывает на то, что оксилипин может способствовать лучшей переносимости холода у DX. Примечательно, что примерно 10-кратное увеличение гена, кодирующего десатуразу жирных кислот (CL3006.Contig17_All), наблюдалось после обработки холодом через 5 дней в DX (дополнительный файл 16: таблица S13).
Рис. 3Тепловая карта, показывающая профили экспрессии генов, связанных с липидным метабозимом, в генотипах DX и GN. Желтый указывает на гены с повышенной регуляцией, а синий гены с пониженной регуляцией
Холодовой стресс привел к более высокому накоплению активных форм кислорода (ROS) и более низкой активности антиоксидантных ферментов в GN по сравнению с DX (дополнительный файл 19: Рисунок S6), что могло способствовать снижению окислительного повреждения в DX. Чтобы дополнительно охарактеризовать различия в экспрессии генов, связанных с АФК, между толерантными и чувствительными генотипами, были проанализированы чувствительные к холоду гены, связанные с АФК.В целом, 125 генов, кодирующих продуцирование и детоксикацию АФК, в том числе 29 в DX, 31 в GN и 65 в обоих генотипах (дополнительный файл 20: таблица S14), были идентифицированы как имеющие существенно разные профили экспрессии после позднего лечения холодом. В соответствии с более высокой продукцией ROS в GN, несколько генов, кодирующих протеин оксидазы респираторного выброса и полиаминоксидазу (CL20776.Contig4_All, CL20776.Contig46_All, Unigene5932_All), участвующие в генерации ROS, были сильнее индуцированы поздним холодовым стрессом в GN, чем в DX (рис.4). Восемьдесят три DEG были идентифицированы как кодирующие ферменты, связанные с улавливанием ROS, включая пероксидазу (POD), каталазу (CAT), аскорбатпероксидазу (APX), монодегидроасорбатредуктазу (MDAR), глутатион-S-трансферазу (GST), глутатионпероксидазу (GPX). , полифенолоксидаза (ППО), глутаредоксин, тиоредоксин. Среди идентифицированных нами антиоксидантных ферментов GST и POD играют наиболее важную роль в улавливании ROS у обоих растений. Кроме того, заслуживает внимания индукция нескольких генов, участвующих в биосинтезе полиамина и токоферола у обоих генотипов (рис.4; Дополнительный файл 20: Таблица S14).
Рис. 4Тепловая карта, показывающая профили экспрессии генов, связанных с АФК, в генотипах DX и GN. Желтый указывает на гены с повышенной регуляцией, а синий гены с пониженной регуляцией
На метаболизм углеводов повлиял холодовой стресс у обоих генотипов (дополнительный файл 21: таблица S15). Фруктан играет важную роль в ответ на холодовой стресс, что подтверждается индукцией 1-SST и дифференциальной экспрессией фруктан-6-экзогидролазы ( 6-FEH ) в обоих растениях (рис.5а, б). Содержание фруктана увеличивалось примерно в два раза в GN и в пять раз в DX в течение 5 дней обработки холодом. В соответствии с повышенными концентрациями сахарозы, фруктозы и рафинозы, ферменты, такие как сахарозосинтаза 1, бета-амилаза, изофермент С альфа-амилазы и галактинолсинтаза 2 (рис. 5; дополнительный файл 21: таблица S15), индуцировались в обоих растения. Кроме того, холодовой стресс увеличивал количество транскрипта альфа, альфа-трегалозо-фосфатсинтазы ( TPS6 ) в 5,2 раза в DX через 5 дней в условиях холодового стресса.
Рис. 5Углеводный метабозим в ответ на холодовой стресс. a Тепловая карта, показывающая профили экспрессии генов, относящихся к углеводному метаболизму, в генотипах DX и GN. Желтый цвет указывает на гены с повышенной регуляцией, а синий с генами с пониженной регуляцией. Изменения содержания фруктана ( b ), сахарозы, фруктозы и раффинозы ( c ) с течением времени. Каждое значение представляет собой среднее значение трех повторов ± стандартная ошибка, показанное вертикальной полосой погрешности . Буквы над полосками указывают на значительную разницу в 0.05 уровень согласно множественному тесту Дункана
Категория «вторичный метаболизм» также показала генотип-специфичность у обоих растений. Всего 110 генов, кодирующих биосинтез вторичного метаболизма, включая 44 специфичности DX, 34 специфичности GN и 32 обычно экспрессируемых (дополнительный файл 22: таблица S16). Флавоноиды и стильбены обладают активностью по улавливанию АФК, которая защищает от окислительного повреждения и контролирует уровни АФК при абиотических стрессах [20]. Большая часть пути биосинтеза флавоноидов ответила на холод поздно, с более высокой экспрессией в DX, чем в GN.В пути биосинтеза стильбенов одна предполагаемая O-метилтрансфераза 2 ( OMT2 ; Unigene44864_All) была активирована в 9,6 раза в DX, и транс-ресвератрол ди-O-метилтрансфераза ( ROMT ; CL13661.Contig2_All-) индуцировалась 7.9 сложить в GN. В DX тропановом алкалоиде биосинтез кофеина, ментола и паклитаксела индуцировался уникальным образом, в отличие от GN, в котором биосинтез бензилизохинолинового алкалоида был исключительно подавлен. Метаболизм лигнина был значительно улучшен у обоих генотипов.Измененные пути включают, например, повышающую регуляцию катаболизма лигнина и понижающую регуляцию биосинтеза лигина в GN (фиг. 6).
Рис. 6Тепловая карта, показывающая профили экспрессии вторичных связанных с метабозимом генов в генотипах DX и GN. Жёлтым цветом отмечены гены с повышенной регуляцией, а синим — гены с пониженной регуляцией
.Многочисленные гены, кодирующие компоненты фотосистемы I (PSI) и PSII, значительно снизились во время промежуточной и поздней фаз лечения холодом.Чрезмерно представленные термины GO, описывающие наборы снижающихся генов через 24 часа и 5 дней, включали: «фотосинтез» (GO: 0015979), тилакоидную мембрану хлоропластов (GO: 0009535) и фотосинтез, сбор света (GO: 0009765) (дополнительный файл 23 : Таблица S17). Кроме того, шесть генов, кодирующих биосинтез хлорофилла и , значительно снизились в обоих генотипах, включая протохлорофиллидредуктазу ( POR ) и глутамил-тРНК синтетазу ( HEMA ). Действительно, содержание хлорофилла у обоих растений при холодовом стрессе заметно снизилось, показывая большее снижение GN по сравнению с DX (рис.7а). Анализ транскриптома показал, что ФСII более серьезно ингибируется в GN (дополнительный файл 23: таблица S17). Чтобы подтвердить это, PAM был использован для определения максимальной квантовой эффективности PSII (Fv / Fm), кажущейся скорости электронного транспорта (ETR) и нефотохимического тушения (NPQ). Во время холодового стресса Fv / Fm и ETR уменьшались, тогда как NPQ увеличивались у обоих растений. DX поддерживал более высокие Fv / Fm, ETR и более низкие NPQ, чем GN при холодовом стрессе (рис. 7).
Рис. 7Изменение параметров фотосинтеза у DX и GN при холодовом стрессе. a содержание хлорофилла, ( b ) максимальный квантовый выход фотосистемы II (Fv / Fm), ( c ) кажущаяся скорость переноса электронов (ETR) и ( d ) нефотохимическое тушение (NPQ). Каждое значение представляет собой среднее значение трех повторов ± стандартная ошибка, показанное вертикальной полосой погрешности . Буквы над полосами указывают на значительную разницу на уровне 0,05 в соответствии с многократным тестом Дункана
.Гены, участвующие в конкретных метаболических путях и процессах клеточного ответа у обоих генотипов, были дополнительно проанализированы с использованием анализа обогащения KEGG.Промежуточная и поздняя фазы холодового ответа характеризовались защитным ответом за счет модуляции клеточного метаболического гомеостаза, что отражается в наибольшем количестве метаболических путей (ko01100) у обоих генотипов в ответ на длительный холодовой стресс. Холодовой стресс у обоих растений затронул множество различных биохимических путей, включая метаболизм углеводов, выработку энергии, липидный обмен и вторичный метаболизм (дополнительный файл 18: таблица S10).В категории липидного метаболизма гены процесса биосинтеза стеролов (ko00100), метаболизма альфа-линоленовой кислоты (ko00592) и большей части биосинтеза кутина, суберина и воска (ko00073) индуцировались у DX во время позднего холодового стресса, в то время как гены альфа Путь метаболизма линоленовой кислоты в ЗН подавлялся. Индукция путей гликолиза / глюконеогенеза (ko00010) в листьях DX необходима для предотвращения энергетического голодания, вызванного снижением фотосинтеза при позднем холодовом стрессе. Биосинтез флавоноидов (ko00941) и биосинтез стильбеноидов, диарилгептаноидов и гингерола (ko00945) были значительно обогащены DX- и GN-листьями, подвергавшимися длительному холодовому стрессу.Большинство генов, участвующих в этих процессах, было активировано в обоих генотипах, за исключением генов биосинтеза флавоноидов в 24-часовых обработанных листьях GN. Транскриптомы листьев DX и GN дополнительно демонстрируют обогащение категории процессинга белков в эндоплазматическом ретикулуме (ko04141) в ответ на поздний холодовой стресс (дополнительный файл 18: таблица S10).
Метаболизм и передача сигналов ABA в ответ на холодовой стресс
ABA — важный гормон стресса, который опосредует реакции растений на абиотический стресс [21].Гены, участвующие в ответе АБК, со временем увеличивались у обоих генотипов. Это подтверждается чрезмерно представленным термином GO «ответ на стимул абсцизовой кислоты» (GO: 0009737) и «опосредованный абсцизовой кислотой сигнальный путь» (GO: 0009738), наблюдаемый через 5 дней лечения холодом, особенно в генотипе DX (дополнительный файл 24: Таблица S18). Шесть генов, связанных с синтезом АБК, кодирующих зеаксантинэпоксидазу и вероятную альдегидоксидазу, были индуцированы в обоих генотипах. Катаболизм ABA, содержащий гены 8′-гидроксилазы 3 абсцизовой кислоты ( CYP707A7 ) и абсцизат-бета-глюкозилтрансферазы ( AOG ), индуцировались исключительно в GN, в то время как 8′-гидроксилаза 1 абсцизовой кислоты ( CYP707A5 X) снижалась только в D.Далее мы измерили содержание АБК в обоих растениях. Уровни АБК сразу же увеличивались у обоих генотипов в ответ на холод, причем DX проявлял этот эффект в большей степени (рис. 8).
Рис. 8Изменения в содержании ABA с течением времени. Каждое значение представляет собой среднее значение трех повторов ± стандартная ошибка, показанное вертикальной полосой погрешности . Буквы над полосами указывают на значительную разницу на уровне 0,05 в соответствии с многократным тестом Дункана
.Дегидрины функционируют как гены-кандидаты, регулирующие устойчивость к холоду
Многочисленные гены COR были индуцированы во время холодового стресса у обоих генотипов (дополнительный файл 25: таблица S19).Большинство генов COR экспрессировалось на общих уровнях экспрессии, что указывает на то, что эти гены COR были консервативными при регуляции последующих защитных реакций в обоих генотипах. Четыре гена, кодирующие дегидрин (2, 3 и RAB15 ) и белок холодового шока ( CSP1 ), чрезмерно накапливаются только в DX. В то время как два гена, связанных с множеством белков позднего эмбриогенеза ( LEA-like , LEA1 ), индуцировались исключительно в GN. DHN4 был индуцирован в DX, но репрессирован в GN на более поздних стадиях холодового стресса.Гены, кодирующие LEA14-A , регулируемый холодом белок плазматической мембраны 413 ( COR413PM ), дегидрин ( COR410 ) и холодочувствительный белок ( COR14a ) имели более высокое транскрипционное содержание DX по сравнению с GN, что указывает на то, что COR могут способствовать повышенной толерантности к холоду у DX. Напротив, DHN5 и LEA3 были намного сильнее перепредставлены в GN, чем в DX (дополнительный файл 25: таблица S19).
Сеть коэкспрессии и регуляторные взаимодействия
Для дальнейшего уточнения регуляторной сети, индуцированной холодовым стрессом у обоих генотипов, был проведен анализ сети коэкспрессии с использованием порогов корреляции Пирсона [22].В общей сложности 98 и 140 генов сформировали сеть коэкспрессии чувствительных к холоду в DX и GN, соответственно (дополнительный файл 26: рисунок S7; дополнительный файл 27: таблица S20). Эти сети были напрямую связаны друг с другом через 1632 ребра в DX и 1288 ребер в GN, что указывает на то, что коэкспрессируемые гены, скорее всего, корегулируются. Двадцать шесть из этих коэкспрессированных генов (22 в DX, 4 в GN) были сильно взаимосвязаны, причем каждый ген имел более 50 ребер (дополнительный файл 26: рисунок S7). Поэтому эти гены были определены как гены-концентраторы.Эти гены-концентраторы были напрямую связаны друг с другом через 428 ребер в DX и 12 ребер в GN, образуя сильно взаимосвязанную подсеть. Двадцать два гена-концентратора (84,6%) были аннотированы как COR ( COR413PM1 , COR410 , DHN5 и т. Д.), Что отражает их центральную роль в приобретении толерантности к холоду.
Подтверждение профилей экспрессии генов с помощью qRT-PCR
Чтобы подтвердить точность и воспроизводимость этого результата Illumina RNA-seq, для qRT-PCR было выбрано 26 DEG, включая 10 узловых генов.Эти гены принадлежали к различным функциональным категориям, включая передачу сигналов, фактор транскрипции, метаболизм и белок, чувствительный к холоду. Последовательности праймеров, FPKM и результат qRT-PCR перечислены в Дополнительном файле 28: Таблица S21 и Дополнительном файле 29: Рисунок S8. Все 26 генов в двух генотипах показали одинаковые паттерны экспрессии в анализах qRT-PCR, как и в данных RNA-Seq (дополнительный файл 29: рисунок S8). Эта независимая оценка показала надежность данных RNA-seq.
Диарея, связанная с COVID-19
World J Gastroenterol.2021 21 июня; 27 (23): 3208–3222.
Клара Мегери
Кафедра медицинской микробиологии и иммунобиологии, Сегедский университет, Сегед 6720, Чонград, Венгрия. [email protected]
Арон Дерновичс
Кафедра медицинской микробиологии и иммунобиологии, Университет Сегеда, Сегед 6720, Чонград, Венгрия
Заид II Аль-Лухайби
Кафедра медицинской микробиологии и иммунобиологии University of Szeged, Szeged 6720, Csongrad, Венгрия
András Rosztóczy
Отделение гастроэнтерологии, Отделение внутренней медицины, Университет Сегеда, Сегед 6720, Чонград, Венгрия
Клара Мегери, Отделение медицинской микробиологии и иммунобиологии, Университет Сегеда, Сегед 6720, Чонград, Венгрия[email protected]; Вклад авторов: Megyeri K и Rosztóczy A внесли свой вклад в концепцию и участвовали в написании рукописи; Дернович Á принимал участие в написании рукописи и создании изображения; Аль-Лухайби ЗИИ участвовал в написании рукописи; все авторы одобрили окончательную версию статьи.При поддержке программы Stipendium Hungaricum, № 109162 (Аль-Лухайби ZII).
Автор, ответственный за переписку: Клара Мегери, доктор медицинских наук, доцент кафедры медицинской микробиологии и иммунобиологии, Сегедский университет, Dóm tér 10, Szeged 6720, Csongrad, Венгрия[email protected]
Поступила в редакцию 28.01.2021 г .; Пересмотрено 19 марта 2021 г .; Принята в 2021 году 20 мая.
Авторские права © Автор (ы) 2021. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, выбранную штатным редактором и полностью рецензируемую сторонними организациями. рецензенты. Он распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution NonCommercial (CC BY-NC 4.0), которая позволяет другим распространять, ремикшировать, адаптировать, использовать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях, при условии, что оригинал работа правильно процитирована и используется в некоммерческих целях.См .: http://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/ Эту статью цитировали в других статьях PMC.Abstract
Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) недавно проявился как высоковирулентный респираторный патоген, известный как возбудитель коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19). Диарея — частый ранний симптом у значительной части пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 может инфицировать и размножаться в клетках пищевода и энтероцитах, что приводит к прямому повреждению кишечного эпителия.Инфекция снижает уровень рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2, тем самым изменяя состав микробиоты кишечника. SARS-CoV-2 вызывает цитокиновый шторм, который способствует воспалению желудочно-кишечного тракта. Прямые цитопатические эффекты SARS-CoV-2, дисбиоз кишечника и аберрантный иммунный ответ приводят к повышенной проницаемости кишечника, что может усугубить существующие симптомы и ухудшить прогноз. Изучая элементы патогенеза, появилось несколько терапевтических вариантов лечения пациентов с COVID-19, таких как биопрепараты и биотерапевтические агенты.Однако присутствие SARS-CoV-2 в фекалиях может способствовать распространению COVID-19 фекально-оральным путем и загрязнять окружающую среду. Таким образом, желудочно-кишечная инфекция SARS-CoV-2 имеет важное эпидемиологическое значение. Для более эффективного лечения и ограничения распространения этой тяжелой и широко распространенной инфекции необходима разработка новых терапевтических и профилактических методов. Таким образом, мы суммируем ключевые элементы, вовлеченные в патогенез и эпидемиологию диареи, связанной с COVID-19.
Ключевые слова: COVID-19, диарея, ионный дисбаланс, виропорин, ангиотензинпревращающий фермент типа 2, дырявый кишечник
Основной совет: Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) реплицируется в энтероцитах, вызывает ионный дисбаланс, активирует путь инфламмасомы NLRP3, вызывает апоптоз и оказывает двойное влияние на аутофагический процесс. Эти эффекты SARS-CoV-2 приводят к развитию повышенной кишечной проницаемости. Повышенная проницаемость вызывает всасывание липополисахарида в кровоток, что еще больше обостряет воспаление, вызванное вирусной инфекцией.Помимо лекарств, влияющих на воспалительную реакцию и репликацию вируса, для лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) потенциально подходят агенты, направленные на аутофагию и апоптоз. Фекально-оральный путь передачи SARS-CoV-2 требует строгого и более последовательного соблюдения правил гигиены для предотвращения распространения COVID-19.
ВВЕДЕНИЕ
Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) недавно появился как высоковирулентный респираторный патоген, известный как возбудитель коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19) [1].SARS-CoV-2 попадает в организм человека через дыхательные пути и размножается в легких. Этот новый коронавирус вызывает легкие, тяжелые и критические респираторные заболевания в 81%, 14% и 5% случаев соответственно [2]. Он также может попадать в кровоток, что приводит к вирусемии и системному распространению по организму.
Помимо дыхательных путей, вирус может размножаться в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), мочевыводящих путях и центральной нервной системе. Инфекция вызывает несдержанный иммунный ответ, характеризующийся опасным для жизни цитокиновым штормом и поврежденной системой интерферона (IFN), которая неспособна эффективно устранить патоген.В результате возникает синдром системной воспалительной реакции [3,4]. При тяжелых и критических клинических проявлениях COVID-19 развивается атипичная пневмония, приводящая к прогрессирующей дыхательной недостаточности [2].
По состоянию на 13 -е января 2021 года около 90 миллионов человек были инфицированы, и почти 2 миллиона человек умерли во время пандемии COVID-19 [5]. Хотя основные симптомы COVID-19 связаны с поражением дыхательной системы, они также часто вызывают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.Таким образом, мы изучили текущее состояние знаний о патогенезе, частоте возникновения, клинической значимости и эпидемиологических последствиях диареи, связанной с COVID-19.
ТАКСОНОМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ, СТРУКТУРА И РЕПЛИКАЦИЯ SARS-COV-2
SARS-CoV-2 принадлежит к роду Betacoronavirus семейства Coronaviridae , который включает вирусы в оболочке с одноцепочечным геномом с положительным смыслом 1,6,7]. Вирионы сферической или эллиптической формы плеоморфны и имеют диаметр 80–160 нм [8,9].Капсид имеет спиральную симметрию, которая создается белком нуклеокапсида (N). Белки шипа (S), мембраны (M) и оболочки (E) расположены в оболочке вириона [10]. Белок S образует выступы длиной 20 нм, которые имеют характерный вид, напоминающий корону, что отражено в названии семейства вирусов. S-белок отвечает за связывание с рецептором клеточной поверхности [10].
Помимо генов структурных белков S, E, M и N, геном SARS-CoV-2 содержит открытые рамки считывания (Orfs), которые кодируют девять дополнительных белков (3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8, 9b , 9c и 10) и два полипротеина (pp1a и pp1ab) [10-15].Полипротеины pp1a и pp1ab расщепляются вирусными протеазами с образованием уникальных неструктурных белков (Nsp), которые играют важную роль в репликации вируса [10]. Хотя вспомогательные белки SARS-CoV-2 не важны для размножения вирусов, они участвуют в патогенезе [10].
На первом этапе заражения S-белок SARS-CoV-2 связывается с его соответствующим рецептором на клеточной поверхности, ангиотензин-превращающим ферментом типа 2 (ACE2) [16,17]. Белок S состоит из двух субъединиц: S1 и S2.Субъединица S1 имеет рецептор-связывающий домен и отвечает за взаимодействие с рецептором, тогда как субъединица S2 участвует в процессе слияния [17-19]. После связывания ACE2 клеточные протеазы, такие как трансмембранная протеаза / член подсемейства серина 2 (TMPRSS2), TMPRSS4 и катепсин L, расщепляют S-белок на субъединицы S1 и S2, и вирус проникает в клетку-хозяин посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза [17,19- 23]. Также было показано, что другие протеазы способны расщеплять S-белок, включая фурин, трипсиноподобные протеазы, эластазу, плазмин и фактор Ха.Это предполагает, что эти ферменты также могут способствовать проникновению или расширению тканевого тропизма SARS-CoV-2 [23–27].
Внутри эндосомы катепсин-опосредованная активация белка S продолжается, в конечном итоге заставляя субъединицу S2 приобретать фузогенный эффект, который запускает слияние вирусной оболочки и эндосомальной мембраны [25]. Затем нуклеокапсид высвобождается в цитоплазму, где трансляция Orf1a и Orf1b приводит к образованию pp1a и pp1ab, из которых Nsp1-16 генерируются протеолизом.Nsp12 функционирует как РНК-зависимая РНК-полимераза и связывается с Nsp7 и Nsp8, образуя ядро комплекса репликации и транскрипции (RTC) SARS-CoV-2 [28,29]. Кофакторы Nsp7 и Nsp8 образуют гексадекамерную кольцевую структуру, которая выполняет функцию примазы и генерирует праймеры РНК для синтеза РНК с отрицательным смыслом [28,29].
RTC синтезирует геномную РНК и набор мРНК SARS-CoV-2 через полноразмерные и субгеномные промежуточные звенья РНК с отрицательным смыслом [28,29]. Репликация вирусного генома и транскрипция вирусных генов происходит в двухмембранных везикулах [30,31].Компартмент репликации SARS-CoV-2 обеспечивает защищенную среду, которая ингибирует противовирусные эффекты IFN и других клеточных противовирусных защитных механизмов, скрывая вирусный геном, транскрипты и репликативные промежуточные продукты от сенсоров клеточных нуклеиновых кислот.
Вирусные мРНК транслируются в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к образованию дополнительных белков и структурных белков (N, M, E и S). Затем белки M, E и S встраиваются в эндоплазматический ретикулум, тогда как белки N собираются с недавно синтезированной полноразмерной положительно-смысловой РНК с образованием нуклеокапсида [30,31].После транспортировки в ERGIC (промежуточный компартмент эндоплазматического ретикулума-Гольджи), нуклеокапсиды прорастают через мембрану ERGIC в его просвет [30,31]. Зрелые вирионы достигают цитоплазматической мембраны посредством везикулярного транспорта и высвобождаются из клетки [30,31].
ОСНОВНЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ SARS-COV-2
Во время размножения SARS-CoV-2 модулирует несколько клеточных аспектов, включая передачу сигналов, транскрипцию, трансляцию, деление клеток, систему IFN, аутофагию и апоптоз, а также биогенез, функция и морфология митохондрий и внутриклеточных пузырьков.Фосфопротеомное профилирование показало, что инфекция SARS-CoV-2 влияет на активность 97 киназ. Активность нескольких членов пути p38 и гуанозинмонофосфат-зависимых протеинкиназ повышается, в то время как киназы клеточного цикла (CDK1 / 2/5), киназы сигнального пути, связанные с ростом клеток (AKT1 / 2), и регуляторы цитоскелета регулируются с понижением [32]. Было показано, что функциональные изменения в путях передачи сигнала играют важную роль в индуцированном SARS-CoV-2 повреждении цитоскелета, продукции цитокинов и замедлении пролиферации клеток в фазе перехода S / G2 [32].
Транскриптомные профили первичных бронхиальных эпителиальных клеток человека, инфицированных SARS-CoV-2, биопсия легких и образцы жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с COVID-19 продемонстрировали повышенную экспрессию генов, участвующих в метаболизме, иммунитете и стрессовых ответах эндоплазматической системы. ретикулум и митохондрии [33–35]. Было показано, что белок M, Nsp7 и ORF9c стимулируют липогенез, тогда как Nsp7, Nsp12 и ORF8 запускают эндоплазматический стрессовый ответ, а Nsp7 индуцирует митохондриальную дисфункцию [34].Более того, было показано, что белки M и E, наряду с Nsp3a, Nsp6, Nsp8, Nsp10 и Nsp13, способны изменять структуру и функцию эндомембранной системы и перенос пузырьков, тем самым облегчая несколько этапов размножения вирусов [36]. .
Интересно, что экспрессия генов, участвующих в гуморальном иммунном ответе и передаче сигнала, активирующего врожденный иммунный ответ, повышена, тогда как гены, участвующие в цитокин-опосредованных сигнальных путях, подавляются [33].Анализ мультиплексной экспрессии генов показал, что гены, участвующие в передаче сигналов IFN типа I, были сильно активированы, тогда как экспрессия генов, стимулированных IFN ( ISG, ), была снижена у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [37]. Уровни провоспалительных цитокинов, измеренные в сыворотках пациентов с COVID-19, были сильно увеличены, что соответствовало цитокиновому шторму [38-40].
В соответствии с этим наблюдением, активация транскрипции провоспалительных генов цитокинов была также обнаружена в мононуклеарных клетках периферической крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа [41].Образцы сыворотки и легочной ткани пациентов показали интерлейкин (IL) -1β, IL-6, IL-10, IL-18, IL-33, трансформирующий фактор роста-β, IFN-γ, CSF2 / GM-CSF (колония -стимулирующий фактор 2 / гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), CSF3 / G-CSF, хемокины CC [CCL2 / MCP-1, CCL3 / MIP-1A, CCL4 / MIP-1B, CCL5 / RANTES, CCL8, CCL3L1] и Хемокины CXC [CXCL1, CXCL2 и CXCL10 / IP10] [38,39,41,42]. Однако во время инфекции SARS-CoV-2 продукция IFN типа I и III снижается [37,43]. Таким образом, эти данные ясно демонстрируют, что инфекция SARS-CoV-2 существенно меняет как транскрипционные, так и трансляционные паттерны в клетках [32-43].
Другие наблюдения показывают, что SARS-CoV-2 может запускать несколько процессов гибели клеток, включая апоптоз, некроз, пироптоз и аноикис, в зависимости от типа клетки [44-47]. Гибель инфицированных клеток может способствовать повреждению тканей и вызывать воспалительную реакцию [44–47]. Также было обнаружено, что SARS-CoV-2 Orf 3a стимулирует образование аутофагического комплекса Beclin-1-Vps34-Atg14, одновременно ингибируя комплекс Beclin-1, содержащий адаптерный белок UVRAG [48].Orf 3a тем самым оказывает двойное действие на аутофагический процесс, проявляясь в индукции начальных шагов и блокировании слияния аутофагосом с лизосомами [48].
ДИАРЕЯ ПРИ COVID-19
Поражение ЖКТ часто встречается у пациентов с COVID-19 и включает анорексию, тошноту, рвоту, диарею и боль в животе [49–62]. Среди специфических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта наиболее распространенным является диарея. Согласно различным исследованиям, распространенность диареи может колебаться от 2% до 49,5% [50,61,63].Диарея, связанная с COVID-19, характеризуется жидким или водянистым стулом, обычно мягкая, проходит самостоятельно и даже может быть единственным симптомом инфекции [49,52,58,59,63]. Средняя частота дефекации находится в диапазоне 3,3-4,3 раза в день [53,58], а средняя продолжительность диареи составляет 3-5,4 дня [52,53,58,59,63]. В некоторых случаях, однако, диарея бывает более тяжелой, и пациенты испытывают более частые испражнения до 18-30 раз в день [58,63].
Сообщалось также о редких случаях с более тяжелыми желудочно-кишечными симптомами, такими как острый геморрагический колит и желудочно-кишечные кровотечения [53,54,64].Кроме того, была исследована взаимосвязь между симптомами ЖКТ и тяжестью заболевания. Статистически значимых различий между пациентами с COVID-19 с симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта и без них по клинической тяжести, продолжительности пребывания в больнице и уровню смертности не наблюдалось [49,59,60]. МРНК SARS-CoV-2 может быть обнаружена в стуле пациентов с COVID-19 в 22–54,5% случаев, и иногда вирус обнаруживается в стуле даже после того, как образцы дыхательных путей становятся отрицательными [54,57,58, 65-69].Положительные результаты были получены при тестировании стула в режиме реального времени с помощью обратной транскриптазы-полимеразной цепной реакции (Rrt-PCR) даже у пациентов без симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта [58]. У пациентов с симптомами желудочно-кишечного тракта общее время между появлением симптомов и вирусным клиренсом значительно больше, чем у пациентов с только респираторными проявлениями [58,70].
Причина, по которой симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта возникают только у подгруппы пациентов с COVID-19, в настоящее время неизвестна. Нет существенных различий между двумя группами пациентов с точки зрения демографии и некоторых сопутствующих состояний, таких как беременность, рак, хроническое заболевание почек, хроническая обструктивная болезнь легких или иммуносупрессия.Исследование, проведенное Джином и соавторами [52], показало, что частота хронических заболеваний печени у пациентов с COVID-19 с симптомами желудочно-кишечного тракта намного выше, чем у пациентов без симптомов желудочно-кишечного тракта. Более того, частота COVID-19 с симптомами со стороны ЖКТ демонстрирует семейную кластеризацию [52]. Основываясь на этих интересных наблюдениях, можно сделать вывод, что генетические, иммунологические и эпидемиологические факторы участвуют в развитии диареи, связанной с COVID-19.
ПАТОГЕНЕЗ ДИАРЕИ, СВЯЗАННОЙ С COVID-19
ACE2, клеточный рецептор SARS-CoV-2, широко экспрессируется во многих типах клеток и тканей ЖКТ, включая пищевод, желудок, тонкий кишечник, толстую кишку, прямую кишку. , экзокринные железы и островки поджелудочной железы, а также желчный пузырь [71].Уровень экспрессии ACE2 в ЖКТ наиболее высок в эпителиальных клетках подвздошной кишки, особенно в абсорбирующих энтероцитах [72]. Также было продемонстрировано, что ACE2 коэкспрессируется с протеазами TMPRSS2 / 4 в ЖКТ, с самым высоким уровнем в подвздошной кишке [73]. Эти наблюдения показывают, что некоторые типы клеток ЖКТ потенциально восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 [71–73].
Исследования, демонстрирующие, что вирусная РНК может быть обнаружена в образцах стула пациентов с COVID-19, показывают, что SARS-CoV-2 действительно может инфицировать ЖКТ [54,57-59,66-68].Подсчитано, что каловые массы и ткани ЖКТ содержат 10 4 -10 8 и 10 0 -10 4 РНК на грамм, соответственно [74,75]. Дальнейшие исследования показали, что SARS-CoV-2 вызывает продуктивную инфекцию в эпителиальных клетках кишечника и органоидах тонкого кишечника человека, что приводит к образованию новых вирионов инфекционного потомства [20,76]. С помощью электронной микроскопии в органоидах кишечника и посмертных образцах ЖКТ пациентов с COVID-19 были обнаружены вирусные частицы внутри внутрицитоплазматических везикул и агрегаты вирионов SARS-CoV-2, прикрепленные к поверхности энтероцитов [76,77].Эти наблюдения показывают, что ЖКТ может быть местом проникновения и внелегочным органом-мишенью SARS-CoV-2 [20,71-73,76,77].
Дальнейшие анализы были выполнены, чтобы определить, присутствуют ли инфекционные вирусы в ЖКТ или фекалиях. В большинстве случаев попытки культивировать инфекционный SARS-CoV-2 из фекалий не увенчались успехом, хотя Xiao и др. [78] недавно сообщили об успешном выделении вируса из образцов стула с использованием клеточной линии Vero E6. Было показано, что имитация жидкости толстого кишечника значительно снижает инфекционность вируса [20].Таким образом, возможно, что большая часть вируса, который размножается в энтероцитах, может быть инактивирована в просвете кишечника в течение короткого времени после высвобождения.
Культивирование SARS-CoV-2 in vitro продемонстрировало, что этот вирус вызывает цитопатический эффект (ЦПЭ) на некоторых клеточных линиях, тогда как в других типах клеток не наблюдалось никаких цитоморфологических аномалий, несмотря на эффективную репликацию вируса [79]. В эпителиальных клетках дыхательных путей человека SARS-CoV-2 вызывает CPE, характеризующийся образованием многоядерных синцитий и сокращением ресничек, а гибель клеток в основном происходит путем апоптоза [45].Напротив, линия клеток колоректальной аденокарциномы Caco-2 оказалась восприимчивой к инфекции, но размножение SARS-CoV-2 не сопровождалось видимым CPE [79]. Точно так же интенсивное повреждение тканей не наблюдалось в ЖКТ пациентов с COVID-19 [80].
SARS-CoV-2 может вызывать стойкую инфекцию в клетках кишечника человека C2BBe1, экспрессирующих щеточную кайму [81]. Более того, SARS-CoV-2 оказался более эффективным в индукции продукции IFN-α, IFN-β, IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3 в тканях кишечника человека ex vivo , чем в тканях легких. [80].Следовательно, также возможно, что в легких и ЖКТ в результате инфекции развивается специфическая иммуно-воспалительная среда, которая по-разному влияет на скорость репликации вируса и гибель клеток.
Хотя SARS-CoV-2 не вызывает обширного повреждения тканей кишечника, инфекция, по-видимому, наносит вред энтероцитам гораздо более изощренным образом. Было показано, что белок E связывается с ассоциированным с плотными контактами PALS1 (Proteins Associated with Lin Seven 1) [82]. PALS1 взаимодействует с PATJ (PALS1-Associated Tight Junction protein) и CRB3 (Crumbs 3), а формирующийся комплекс PALS1 / PATJ / CRB3 необходим для поддержания плотных контактов, соединяющих эпителиальные клетки [83].Белок E вызывает функциональное нарушение PALS1 и препятствует образованию плотных контактов, что приводит к нарушению целостности кишечного барьера [82]. Используя биомиметическую систему «кишечник на чипе», Guo et. al. элегантно продемонстрировано, что инфекция SARS-CoV-2 разрушает плотные и адгезивные соединения как в эндотелии, так и в кишечном эпителии, что, в свою очередь, может привести к синдрому протекающей кишки, местной и системной инвазии нормальных членов микробиоты и активации иммунной системы [84] (рис. ).
Механизм возникновения диареи, связанной с коронавирусной болезнью 2019. Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) связывается со своим соответствующим рецептором на клеточной поверхности, ангиотензинпревращающим ферментом типа 2. В кишечнике виропорины SARS-CoV-2, белок E, нарушение регуляции ренин-ангиотензина Система альдостерона, вызывающая ионный дисбаланс, нарушение целостности барьера и воспаление, играет важную роль в развитии секреторной диареи, связанной с коронавирусом, 2019 г., и повышенной проницаемости кишечника.АПФ: ангиотензин-превращающий фермент; IFN: интерферон; IL: интерлейкин; TNFα: фактор некроза опухоли альфа; CFTR: регулятор трансмембранной проводимости CF; CaCC: Ca 2+ -активированный канал Cl — канал ; NHE3: Na + -H + обменник 3.
Белок E SARS-CoV-2 представляет собой одинарный мембранный белок, который образует гомопентамерный ионный канал, который демонстрирует избирательную проницаемость для одновалентных ионов (Na + , K + и Cl — ) и Ca 2+ [85].Белок E накапливается в эндоплазматическом ретикулуме и мембранах ERGIC / Golgi и транспортирует Ca 2+ из этих компартментов в цитоплазму. Повышенная цитоплазматическая концентрация Ca 2+ может увеличивать скорость выхода апикального Cl — через каналы, активируемые Ca 2+ , Cl — и активируемый циклическими нуклеотидами трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе [86].
SARS-CoV-2 также имеет другой белок ионного канала, Orf3a, который представляет собой виропорин ионного канала K + , который проявляет локализацию на плазматической мембране и эндомембране [46,87].Orf3a в цитоплазматической мембране может вызывать утечку ионов K + из энтероцитов. Более того, внутриклеточный ионный дисбаланс, вызванный виропоринами SARS-CoV-2 (белок E и Orf3a), может привести к активации инфламмасомы NLRP3 (NOD-, LRR- и пирин-домен, содержащий 3). Это приводит к секреции IL-1β и гибели клеток в процессе, называемом пироптозом [44,46]. Активируя клетки врожденного иммунитета, IL-1β способствует развитию местной воспалительной среды и системного цитокинового шторма.Прямое действие виропоринов и косвенное действие цитокинов вместе могут вызвать ионный дисбаланс энтероцитов, что может способствовать развитию диареи (рисунок).
Во время размножения SARS-CoV-2 нарушает функцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Основными компонентами этой системы являются АПФ, ангиотензин II и AT1R. Известно, что ангиотензин II вызывает сужение сосудов, окислительный стресс и воспаление после связывания с AT1R [88].Путь ACE2 / ангиотензин (1-7) / Mas является важным физиологическим негативным регулятором оси ACE / ангиотензин II / AT1R и оказывает противовоспалительное действие [88]. SARS-CoV-2 использует ACE2 для входа в качестве рецептора, который разрушается в эндолизосомном компартменте после интернализации вместе с частицами вириона [17,19,20].
Было показано, что вирусная инфекция увеличивает экспрессию фермента металлопептидазного домена 17 ADAM (A Disintegrin and Metalloprotease), который обладает шеддазной активностью [89].ADAM17 действует в эктодомене фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), лигандов EGFR и ACE2 [90,91]. Опосредованное ADAM17 расщепление снижает уровни ACE2 на цитоплазматической мембране и тем самым смещает тонкий баланс в сторону пути ACE / ангиотензин II / AT1R. В свою очередь, это может привести к провоспалительному преобладанию. Также недавно было продемонстрировано, что ACE2 образует димер-гетеродимерные комплексы с переносчиком нейтральных аминокислот B 0 AT1 (широкий переносчик нейтральных аминокислот 1) [91].B 0 AT1 участвует в связанном с Na + транспорте триптофана, фенилаланина, глутамина и лейцина [91].
Опосредованное ADAM17 расщепление эктодомена ACE2 и присоединение SARS-CoV-2 к комплексу ACE2: B 0 AT1 может потенциально нарушить транспорт Na + и нейтральных аминокислот [88]. Нарушение комплекса ACE2: B 0 AT1 и последующее аминокислотное голодание могут снизить захват Na + и повлиять на состояние активации механистической мишени комплекса рапамицина (mTOR), который является важным регулятором аутофагии, ксенофагии, метаболизм и различные иммунные процессы [88,92-95].Нарушение регуляции РААС может усугубить ионный дисбаланс и воспаление, что может повлиять на метаболическое состояние клеток, состав микробиоты и жизнеспособность клеток, что приводит к все более серьезной дисфункции кишечника [88,90,91,94,95] (рисунок).
НЕЗАВИСИМЫЕ ВИРУСНЫЕ ПРИЧИНЫ ДИАРЕИ, СВЯЗАННОЙ С COVID-19
Если диарея не входит в число имеющихся симптомов и развивается после госпитализации, становится сложно установить причину диареи. Некоторые смешанные переменные, такие как гипервоспалительный ответ, измененная кишечная флора, вторичные бактериальные инфекции, противовирусные средства, антибиотики, энтеральное питание и использование ингибиторов протонной помпы, могут потенциально вызвать диарею у госпитализированных пациентов с COVID-19.
Примерно у 20% пациентов с COVID-19 инфекция прогрессирует до тяжелых и критических фаз, в которых развивается внелегочное гипервоспалительное состояние из-за синдрома выброса цитокинов [96]. Некоторые цитокины могут влиять на течение и клинические проявления инфекции SARS-CoV-2, увеличивая проницаемость кишечника и сосудов, а также вызывая образование тромбов в мелких кровеносных сосудах и изменение микробиоты кишечника, что приводит к перемещению бактерий в кровоток. и мезентериальный лимфатический узел [3,4].Цитокин-опосредованное повреждение ЖКТ может, таким образом, еще больше усилить системный иммунологический ответ и способствовать ухудшению состояния пациента. Исследование, проведенное Чжаном и соавторами [97], показало, что профили провоспалительных цитокинов у пациентов с COVID-19 с диареей и без нее различаются. Более того, у пациентов с диареей более вероятно развитие синдрома высвобождения цитокинов и полиорганных повреждений [97]. Интересно, что уровни TNF-α, IL-6 и IL-10 были значительно выше в сыворотке пациентов с диареей, чем в группе без диареи [97].Известно, что TNF-α увеличивает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, тромбоцитов и лейкоцитов, тем самым облегчая адгезию тромбоцитов к сосудам и инициируя образование тромбов в микроциркуляции ЖКТ и других органов. Эти эффекты увеличивают проницаемость сосудов и могут привести к воспалению и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. Кроме того, TNF-α обладает способностью разрушать барьер плотного соединения кишечника, что, в свою очередь, способствует развитию повышенной проницаемости кишечника [98].IL-6 оказывает двойное действие на эпителий кишечника. Он увеличивает проницаемость кишечника для небольших молекул с радиусом <4Å (<0,4 нм) посредством активации экспрессии гена клаудина-2 [99]. Однако, стимулируя пролиферацию и регенерацию эпителия, IL-6 играет полезную роль в поддержании целостности кишечного эпителия во время острого повреждения [100]. IL-10 представляет собой противовоспалительный цитокин, который ограничивает неконтролируемые иммунные ответы на кишечную микробиоту и защищает целостность кишечного барьера [101,102].В свете этих данных разумно сделать вывод, что TNF-α может быть важным фактором диареи, связанной с COVID-19, тогда как без IL-10 цитокиновый шторм и повреждение кишечника были бы еще более разрушительными. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы точно определить роль каждого цитокина в развитии диареи, связанной с COVID-19. Такие исследования также могут способствовать лучшему пониманию потенциальных побочных эффектов антицитокиновой терапии на ЖКТ.
Интересные наблюдения показали, что состав кишечной микробиоты у пациентов с COVID-19 сильно изменен: разнообразие сильно сокращается, доля полезных комменсальных бактерий снижается, а условно-патогенные микроорганизмы обогащаются по сравнению со здоровыми контрольными микроорганизмами [103,104] .Также было продемонстрировано, что некоторые Bacteroides spp. , способный снижать экспрессию ACE2 у мышей, показал обратную корреляцию с фекальной нагрузкой SARS-CoV-2 [104]. Иммунная система и кишечная микробиота находятся в постоянном диалоге. Присутствие комменсальных микроорганизмов формирует иммунитет хозяина, а изменения в составе микробиоты могут привести к повышенной восприимчивости к различным патологическим состояниям, включая инфекции, воспаление, а также метаболические и аутоиммунные нарушения.Таким образом, измененная микробиота, наблюдаемая у пациентов с COVID-19, может быть дополнительным фактором, способствующим развитию диареи за счет ослабления устойчивости к колонизации, снижения выработки полезных бактериальных метаболитов и запуска локальной перекалибровки иммунитета.
Для клинического улучшения и лечения вторичных бактериальных инфекций пациенты с COVID-19 проходят лечение противовирусными препаратами, антибиотиками и кортикостероидами. Противовирусные агенты, такие как ингибиторы РНК-полимеразы фавипиравир и ремдесивир, могут вызывать диарею [105].Диарея также является распространенной побочной реакцией на антибиотики, такие как цефалоспорины, макролиды и фторхинолоны, в основном из-за разрушения нормальной кишечной микробиоты. Более того, лечение пациентов с COVID-19 антибиотиками широкого спектра действия может повысить риск инфекции, вызванной Clostridioides difficile ( C. difficile ), в том числе у выживших даже спустя долгое время после выздоровления. При сочетанных инфекциях с SARS-CoV-2 и C. difficile поражение кишечника более обширное, а симптомы диареи более тяжелые [106].Чтобы противодействовать пагубному действию различных провоспалительных цитокинов, у отдельных групп пациентов используется биологическая терапия. Ингибиторы рецепторов IL-6 и IL-6, такие как тоцилизумаб, сарилумаб и силтуксимаб, представляют собой еще один класс препаратов, которые часто вызывают диарею [107]. Хотя энтеральное питание имеет хорошо зарекомендовавшие себя очевидные преимущества перед парентеральным питанием [108], могут развиваться побочные эффекты, такие как диарея. Диарея, связанная с питанием через зонд, может возникать по нескольким причинам, в основном связанных с обстоятельствами кормления (время адаптации, скорость перфузии, температура) или составом используемой энтеральной смеси (осмолярность, содержание жира, непереносимость питательных веществ), и с ней легко справиться. при тщательном наблюдении за больными [109].Мало того, что использование ИПП во время инфекции COVID-19 является спорным [110], такие препараты могут вызывать диарею в целом за счет изменения микробиоты желудочно-кишечного тракта с помощью различных механизмов, включая прямые последствия самого повышения pH желудочного сока. Эта проблема безопасности была оценена с помощью ряда метаанализов, основанных на ретроспективных обсервационных исследованиях или исследованиях «случай-контроль», которые показали повышенный риск энтеральных инфекций, особенно инфекций C. difficile , у пациентов, получавших ИПП [111–113].Напротив, недавнее долгосрочное проспективное исследование (COMPASS) не смогло показать повышенный риск инфекции C. difficile у пользователей ИПП и лишь небольшое увеличение энтеральных инфекций в целом [114].
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ДИАРЕИ, СВЯЗАННОЙ С COVID-19
Большое количество экспериментальных и клинических данных демонстрирует, что SARS-CoV-2 инфицируется и реплицируется в ЖКТ, а стул содержит большое количество копий вирусной РНК, хотя количество инфекционных вирус в стуле кажется низким.Присутствие SARS-CoV-2 в фекалиях потенциально может способствовать распространению COVID-19 фекально-оральным путем среди людей и загрязнять окружающую среду [115–117]. Таким образом, инфекция ЖКТ SARS-CoV-2 имеет важное эпидемиологическое значение.
Кал пациентов с COVID-19 представляет серьезный эпидемиологический риск, что оправдывает использование всех доступных методов профилактики, включая средства защиты, процедуры дезинфекции и вакцинацию. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы точно установить эффективность фекально-орального распространения SARS-CoV-2.Было бы очень полезно, если бы концентрация инфекционных частиц вириона в стуле определялась у бессимптомных лиц и различных групп пациентов при стандартных параметрах, когда точно регистрируются частота выделений и степень по Бристольской шкале стула. Не исключено, что скорость инактивации вируса в просвете кишечника может существенно различаться у пациентов с COVID-19.
SARS-CoV-2 может сильно загрязнять окружающую среду, а вирусная РНК может быть обнаружена в сточных водах и твердых отходах [118,119].Измерение РНК SARS-CoV-2 в сточных водах используется для локального мониторинга эпидемической ситуации, что облегчает проведение профилактических мероприятий. Эпидемиология сточных вод включает использование Rrt-PCR для определения РНК SARS-CoV-2 в сточных водах, но сколько времени вирус выживает в этой среде, не было измерено [118,119]. Было бы важно определить концентрацию инфекционных частиц вириона, чтобы выяснить риск передачи SARS-CoV-2 через загрязнение сточных вод .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Среди специфических желудочно-кишечных симптомов диарея является наиболее частой у пациентов с COVID-19. Рецептор ACE2 и другие элементы, необходимые для прикрепления этого вируса к различным типам клеток, широко экспрессируются по всему ЖКТ. SARS-CoV-2 может вызвать продуктивную инфекцию в энтероцитах, что приведет к легкому повреждению клеток. Инфекция вызывает воспалительную реакцию в кишечнике, которая характеризуется выработкой различных провоспалительных цитокинов и хемокинов, многие из которых, как известно, повышают проницаемость кишечника.Прямые эффекты виропоринов SARS-CoV-2 и нарушение регуляции RAAS кишечника, вызывающие ионный дисбаланс и воспаление в кишечнике, по-видимому, играют важную роль в развитии секреторной диареи, связанной с COVID-19, и повышенной проницаемости кишечника.
Инфекция в легких и желудочно-кишечном тракте также, по-видимому, проявляет некоторые различные тканеспецифические особенности. Продукция IFN типа I и III более эффективна в ЖКТ, чем в легких. Противовирусные ИФН могут до некоторой степени ограничивать репликацию вируса в ЖКТ, что может способствовать развитию менее цитопатогенной или стойкой формы инфекции в этой анатомической области.SARS-CoV-2-опосредованная дисрегуляция комплекса ACE2: B 0 AT1 может изменять биологический ответ клеток на инфекцию, а в энтероцитах это может способствовать развитию диареи, вызывая аминокислотное голодание, которое может уменьшаться. Поглощение Na + . Однако эти эффекты не наблюдаются в легких, поскольку ACE2 не образует комплекс с B 0 AT1 в этом органе. Инфекция SARS-CoV-2 в ЖКТ имеет решающее эпидемиологическое значение, но необходимы дальнейшие исследования для оценки степени этого риска.
Сноски
Заявление о конфликте интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в этой статье.
Источник рукописи: Приглашенная рукопись
Рецензирование началось: 29 января 2021 г.
Первое решение: 6 марта 2021 г.
Статья в печати: 20 мая 2021 г.
Тип специальности: Гастроэнтерология и гепатология
Страна / территория происхождения: Венгрия
Научная классификация качества отчета экспертной оценки
Оценка A (отлично): 0
Оценка B (очень хорошо): B, B
Оценка C (хорошо): 0
Оценка D (удовлетворительная) : 0
Оценка E (Плохо): 0
P-рецензент: Ding X S-редактор: Gao CC L-редактор: P-редактор: Liu JH
Информация для авторов
Klara Megyeri, Department of Medical Microbiology and Иммунобиология, Сегедский университет, Сегед 6720, Чонград, Венгрия[email protected].
Арон Дерновичс, кафедра медицинской микробиологии и иммунобиологии, Сегедский университет, Сегед 6720, Чонград, Венгрия.
Заид И Аль-Лухайби, Кафедра медицинской микробиологии и иммунобиологии, Сегедский университет, Сегед 6720, Чонград, Венгрия.
András Rosztóczy, Отделение гастроэнтерологии, Отделение внутренней медицины, Университет Сегеда, Сегед 6720, Чонград, Венгрия.
Ссылки
1. Исследовательская группа Coronaviridae Международного комитета по таксономии вирусов.Виды Коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом: классификация 2019-nCoV и присвоение ему названия SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020; 5: 536–544. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Тай MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. Триединство COVID-19: иммунитет, воспаление и вмешательство. Nat Rev Immunol. 2020; 20: 363–374. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Вабрет Н., Бриттон Дж. Дж., Грубер С., Хегде С., Ким Дж., Куксин М., Левантовский Р., Малле Л., Морейра А., Парк-менеджер, Пиа Л., Риссон Е., Сафферн М., Саломе Б., Эсай Селван М., Шпиндлер М. П., Тан J, van der Heide V, Gregory JK, Alexandropoulos K, Bhardwaj N, Brown BD, Greenbaum B, Gümüş ZH, Homann D, Horowitz A, Kamphorst AO, Curotto de Lafaille MA, Mehandru S, Merad M, Samstein RM Sinai Immunology Review Проект.Иммунология COVID-19: современное состояние науки. Иммунитет. 2020; 52: 910–941. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Всемирная организация здравоохранения. Панель управления ВОЗ по коронавирусной болезни (COVID-19). [цитировано 13 января 2021 г.]. В: Всемирная организация здравоохранения [Интернет]. Доступно по адресу: https://covid19.who.int .6. Хелми Ю.А., Фаузи М., Эласвад А., Собие А., Кенни С.П., Шехата А.А. Пандемия COVID-19: всесторонний обзор таксономии, генетики, эпидемиологии, диагностики, лечения и контроля. J Clin Med.2020; 9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Лу Р, Чжао Х, Ли Дж, Ниу П, Ян Би, Ву Х, Ван В, Сон Х, Хуан Би, Чжу Н, Би Й, Ма Х, Чжань Ф, Ван Л, Ху Т, Чжоу Х, Ху З , Zhou W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y, Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ, Wang D, Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W., Shi В., Тан В. Геномная характеристика и эпидемиология нового коронавируса 2019 г .: последствия для происхождения вируса и связывания с рецепторами. Ланцет. 2020; 395: 565–574. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.Калдас Л.А., Карнейро Ф.А., Хига Л.М., Монтейро Флорида, да Силва Г.П., да Коста Л.Дж., Дуригон Э.Л., Танури А., де Соуза В. Ультраструктурный анализ взаимодействий SARS-CoV-2 с клеткой-хозяином с помощью сканирующего электрона высокого разрешения микроскопия. Научный доклад 2020; 10: 16099. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Накви ААТ, Фатима К., Мохаммад Т., Фатима У, Сингх И.К., Сингх А., Атиф С.М., Харипрасад Г., Хасан Г.М., Хасан М.И. Понимание генома SARS-CoV-2, структуры, эволюции, патогенеза и лечения: подход структурной геномики.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020; 1866: 165878. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Финкель Ю., Мизрахи О, Нахшон А., Вайнгартен-Габбай С., Моргенштерн Д., Яхалом-Ронен Ю., Тамир Х, Ахдаут Х, Штейн Д., Исраэль О, Бет-Дин А, Меламед С., Вайс С., Исраэли Т., Паран Н. , Шварц М., Штерн-Гиноссар Н. Кодирующая способность SARS-CoV-2. Природа. 2021; 589: 125–130. [PubMed] [Google Scholar] 14. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG, Hu Y, Tao ZW, Tian JH, Pei YY, Yuan ML, Zhang YL, Dai FH, Liu Y, Wang QM, Zheng JJ, Xu L , Холмс Э.С., Чжан Ю.З.Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. 2020; 579: 265–269. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Srinivasan S, Cui H, Gao Z, Liu M, Lu S, Mkandawire W., Narykov O, Sun M, Korkin D. Структурная геномика SARS-CoV-2 указывает на эволюционно консервативные функциональные области вирусных белков. Вирусы. 2020; 12 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Чжоу П, Ян XL, Ван XG, Ху Б, Чжан Л., Чжан В, Си ХР, Чжу И, Ли Б, Хуанг CL, Чен HD, Чен Дж, Ло И, Го Х, Цзян RD, Лю MQ, Чен И , Шен XR, Ван X, Чжэн XS, Чжао К., Чен QJ, Дэн Ф, Лю Л.Л., Янь Б., Чжан FX, Ван YY, Сяо Г.Ф., Ши З.Л.Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа. 2020; 579: 270–273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T., Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. Вход клеток SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически подтвержденным ингибитором протеазы. Ячейка 2020; 181 : 271-280. : e8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18.Bosch BJ, van der Zee R, de Haan CA, Rottier PJ. Белок-спайк коронавируса представляет собой гибридный белок вируса класса I: структурная и функциональная характеристика комплекса ядра слияния. J Virol. 2003; 77: 8801–8811. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Летко М., Марзи А., Мюнстер В. Функциональная оценка входа в клетки и использования рецепторов для SARS-CoV-2 и других бета-коронавирусов линии B. Nat Microbiol. 2020; 5: 562–569. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Zang R, Gomez Castro MF, McCune BT, Zeng Q, Rothlauf PW, Sonnek NM, Liu Z, Brulois KF, Wang X, Greenberg HB, Diamond MS, Ciorba MA, Whelan SPJ, Ding S.TMPRSS2 и TMPRSS4 способствуют инфицированию SARS-CoV-2 энтероцитов тонкого кишечника человека. Sci Immunol. 2020; 5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Wruck W, Adjaye J. Рецептор SARS-CoV-2 ACE2 коэкспрессируется с генами, связанными с трансмембранными сериновыми протеазами, проникновением вирусов, иммунитетом и клеточным стрессом. Научный доклад 2020; 10: 21415. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Хуссейн М., Джабин Н., Аманулла А., Байг А.А., Азиз Б., Шаббир С., Раза Ф, Уддин Н. Молекулярная стыковка между человеческим TMPRSS2 и белком шипа SARS-CoV-2: конформация и межмолекулярные взаимодействия.AIMS Microbiol. 2020; 6: 350–360. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Структура, функция и антигенность гликопротеина шипа SARS-CoV-2. Ячейка 2020; 181 : 281-292. : e6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Белузард С, Маду I, Уиттакер ГР. Опосредованная эластазой активация спайк-белка коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома на отдельных участках в домене S2. J Biol Chem.2010; 285: 22758–22763. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Оу Х, Лю И, Лей Икс, Ли П, Ми Д, Рен Л, Го Л, Го Р, Чен Т., Ху Дж., Сян З, Му З, Чен Х, Чен Дж, Ху К, Джин Кью, Ван Дж. , Цянь З. Характеристика спайкового гликопротеина SARS-CoV-2 при проникновении вируса и его иммунная перекрестная реактивность с SARS-CoV. Nat Commun. 2020; 11: 1620. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Du L, Kao RY, Zhou Y, He Y, Zhao G, Wong C, Jiang S, Yuen KY, Jin DY, Zheng BJ. Расщепление спайкового белка коронавируса SARS протеазным фактором Ха связано с вирусной инфекционностью.Biochem Biophys Res Commun. 2007; 359: 174–179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Ji HL, Zhao R, Matalon S, Matthay MA. Повышенный уровень плазмина (огена) как общий фактор риска восприимчивости к COVID-19. Physiol Rev.2020; 100: 1065–1075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Гао И, Янь Л., Хуан И, Лю Ф, Чжао И, Цао Л., Ван Т, Сунь Ц, Мин З, Чжан Л., Гэ Дж, Чжэн Л., Чжан И, Ван Х, Чжу И, Чжу Ц, Ху Т , Хуа Т, Чжан Б., Ян X, Ли Дж., Ян Х, Лю З., Сюй В., Гуддат Л. В., Ван Ц., Лу З., Рао З.Структура РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса COVID-19. Наука. 2020; 368: 779–782. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Ван Цюй, Ву Дж, Ван Х, Гао И, Лю Цюй, Му А, Джи В, Янь Л., Чжу И, Чжу Ц., Фанг Х, Ян Х, Хуан И, Гао Х, Лю Ф, Гэ Дж, Сунь Ц. , Сюй В., Лю З., Ян Х, Лу З, Цзян Б., Гуддат Л. В., Гонг П., Рао З. Структурная основа репликации РНК с помощью полимеразы SARS-CoV-2. Ячейка 2020; 182 : 417-428. : e13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Mendonça L, Howe A, Gilchrist JB, Sun D, Knight ML, Zanetti-Domingues LC, Bateman B, Krebs AS, Chen L, Radecke J, Sheng Y, Li VD, Ni T, Kounatidis I, Koronfel MA, Szynkiewicz M, Харкиолаки М., Мартин-Фернандес М.Л., Джеймс В., Чжан П.Сборка SARS-CoV-2 и путь выхода выявлены с помощью корреляционной мультимодальной многомасштабной криовизуализации. bioRxiv. 2020 [Google Scholar] 31. Klein S, Cortese M, Winter SL, Wachsmuth-Melm M, Neufeldt CJ, Cerikan B, Stanifer ML, Boulant S, Bartenschlager R, Chlanda P. Структура и репликация SARS-CoV-2, охарактеризованные криоэлектронной томографией in situ. Nat Commun. 2020; 11: 5885. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Bouhaddou M, Memon D, Meyer B, White KM, Rezelj VV, Correa Marrero M, Polacco BJ, Melnyk JE, Ulferts S, Kaake RM, Batra J, Richards AL, Stevenson E, Gordon DE, Rojc A, Obernier K, Fabius JM, Soucheray M, Miorin L, Moreno E, Koh C, Tran QD, Hardy A, Robinot R, Vallet T, Nilsson-Payant BE, Hernandez-Armenta C, Dunham A, Weigang S, Knerr J, Modak M, Quintero D , Zhou Y, Dugourd A, Valdeolivas A, Patil T, Li Q, Hüttenhain R, Cakir M, Muralidharan M, Kim M, Jang G, Tutuncuoglu B, Hiatt J, Guo JZ, Xu J, Bouhaddou S, Mathy CJP, Gaulton А, Маннерс Э.Дж., Феликс Э., Ши Й., Гофф М., Лим Дж. К., Макбрайд Т., О’Нил М.С., Кай И, Чанг Джей-Си-Джей, Бродхерст Диджей, Клиппстен С., Де Вит Э, Лич А.Р., Кортемме Т, Шойхет Б., Отт М., Саез-Родригес Дж., ТенОевер Б.Р., Маллинз Р.Д., Фишер Э.Р., Кохс Дж., Гроссе Р., Гарсия-Састре А., Виннуцци М., Джонсон Дж. Р., Шокат К.М., Свани Д.Л., Белтрао П., Кроган, штат Нью-Джерси.Глобальный ландшафт фосфорилирования инфекции SARS-CoV-2. Ячейка 2020; 182 : 685-712. : e19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Cavalli E, Petralia MC, Basile MS, Bramanti A, Bramanti P, Nicoletti F, Spandidos DA, Shoenfeld Y, Fagone P. Транскриптомный анализ образцов COVID19 легких и жидкости бронхоальвеолярного лаважа показывает преобладающую реакцию активации В-клеток на инфекцию. Int J Mol Med. 2020; 46: 1266–1273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34.Эрлих А., Уль С., Иоаннидис К., Хофри М. Транскрипционная метаболическая подпись SARS-CoV-2 в эпителии легких. ССРН. 2020 [Google Scholar] 35. Fagone P, Ciurleo R, Lombardo SD, Iacobello C, Palermo CI, Shoenfeld Y, Bendtzen K, Bramanti P, Nicoletti F. Транскрипционный ландшафт инфекции SARS-CoV-2 устраняет патогенные пути, активируемые вирусом, предлагает уникальные половые различия и прогнозирует индивидуальные терапевтические стратегии. Autoimmun Rev.2020; 19: 102571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, O’Meara MJ, Rezelj VV, Guo JZ, Swaney DL, Tummino TA, Hüttenhain R, Kaake RM, Richards AL, Tutuncuoglu B, Foussard H, Батра Дж., Хаас К., Модак М., Ким М., Хаас П., Полакко Б. Дж., Браберг Х, Фабиус Дж. М., Экхардт М., Соучрей М., Беннетт М.Дж., Чакир М., МакГрегор М.Дж., Ли К., Мейер Б., Рош Ф., Валлет Т. , Mac Kain A, Miorin L, Moreno E, Naing ZZC, Zhou Y, Peng S, Shi Y, Zhang Z, Shen W, Kirby IT, Melnyk JE, Chorba JS, Lou K, Dai SA, Barrio-Hernandez I, Memon D, Hernandez-Armenta C, Lyu J, Mathy CJP, Perica T, Pilla KB, Ganesan SJ, Saltzberg DJ, Rakesh R, Liu X, Rosenthal SB, Calviello L, Venkataramanan S, Liboy-Lugo J, Lin Y, Huang XP , Лю Й., Ванкович С.А., Бон М., Сафари М., Угур Ф.С., Кох С., Савар Н.С., Тран К.Д., Шенгджюлер Д., Флетчер С.Дж., О’Нил М.С., Кай Й., Чанг Дж. , Венцелль Н.А., Кузуоглу-Озтюрк Д., Ван Х.Й., Тренкер Р., Янг Дж. М., Каверо Д. А., Хиатт Дж., Рот Т. Л., Ратор Ю., Субраманиан А., Ноак Дж., Хуберт М., Страуд Р. М., Ф. ранкель А.Д., Розенберг О.С., Верба К.А., Агард Д.А., Отт М., Эмерман М., Юра Н., фон Застров М., Вердин Э., Эшворт А., Шварц О, д’Энфер С., Мукерджи С., Якобсон М., Малик Х.С., Фухимори Д.Г. , Ideker T, Craik CS, Floor SN, Fraser JS, Gross JD, Sali A, Roth BL, Ruggero D, Taunton J, Kortemme T, Beltrao P, Vignuzzi M, García-Sastre A, Shokat KM, Shoichet BK, Krogan NJ .Карта взаимодействия белков SARS-CoV-2 выявляет цели для перепрофилирования лекарств. Природа. 2020; 583: 459–468. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, Péré H, Charbit B, Bondet V, Chenevier-Gobeaux C, Breillat P, Carlier N, Gauzit R, Morbieu C, Pène F, Marin N, Roche N, Szwebel TA, Merkling SH, Treluyer JM, Veyer D, Mouthon L, Blanc C, Tharaux PL, Rozenberg F, Fischer A, Duffy D, Rieux-Laucat F, Kernéis S, Terrier B. Нарушение активности интерферона I типа и воспалительные реакции у пациентов с тяжелой формой COVID-19.Наука. 2020; 369: 718–724. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Ван Дж, Цзян М., Чен Х, Монтанер Л.Дж. Цитокиновый шторм и изменения лейкоцитов при легкой и тяжелой инфекции SARS-CoV-2: обзор 3939 пациентов с COVID-19 в Китае и новые концепции патогенеза и терапии. J Leukoc Biol. 2020; 108: 17–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Хуанг С, Ван И, Ли Х, Рен Л, Чжао Дж, Ху И, Чжан Л, Фан Г, Сюй Дж, Гу Х, Ченг З, Ю Т, Ся Дж, Вэй Ю, Ву В, Се Х, Инь В. , Ли Х, Лю М, Сяо И, Гао Х, Го Л., Се Дж, Ван Г, Цзян Р., Гао З, Цзинь Цзинь, Ван Дж, Цао Б.Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет. 2020; 395: 497–506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, Wang T, Zhang X, Chen H, Yu H, Zhang M, Wu S, Song J, Chen T, Han M, Li S, Luo X , Чжао Дж., Нин К. Клинические и иммунологические особенности тяжелой и умеренной коронавирусной болезни 2019. J Clin Invest. 2020; 130: 2620–2629. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Xiong Y, Liu Y, Cao L, Wang D, Guo M, Jiang A, Guo D, Hu W, Yang J, Tang Z, Wu H, Lin Y, Zhang M, Zhang Q, Shi M, Zhou Y, Lan K , Чен Ю.Транскриптомные характеристики жидкости бронхоальвеолярного лаважа и мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с COVID-19. Emerg Microbes Infect. 2020; 9: 761–770. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, Jordan TX, Oishi K, Panis M, Sachs D, Wang TT, Schwartz RE, Lim JK, Albrecht RA, tenOever BR. Несбалансированная реакция хозяина на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19. Ячейка 2020; 181 : 1036-1045.: e9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Galani IE, Rovina N, Lampropoulou V, Triantafyllia V, Manioudaki M, Pavlos E, Koukaki E, Fragkou PC, Panou V, Rapti V, Koltsida O, Mentis A, Koulouris N, Tsiodras S, Koutsoukou A, Andreakos E. иммунитет при COVID-19, выявленный с помощью интерферонов временного типа I / III и сравнения гриппа. Nat Immunol. 2021; 22: 32–40. [PubMed] [Google Scholar] 44. Теобальд С.Дж., Симонис А., Крер С., Зенер М., Фишер Дж., Альберт М.К., Малин Дж., Граб Дж., Винтер С., Сильва ЮС де, Бёлль Б., Кёлер П., Грюэль Х, Суарез I, Халлек М., Феткенхойер Г., Юнг Н., Корнели О, Леманн К., Кашкар Х., Кляйн Ф., Рыбникер Дж.Пиковый белок SARS-CoV-2 запускает опосредованную инфламмасомами секрецию интерлейкина-1-бета в макрофагах, полученных от пациентов с COVID-19. Res Sq. 2020 [Google Scholar] 45. Чжу Н, Ван В., Лю З., Лян Ц., Е Ф, Хуан Б., Чжао Л., Ван Х, Чжоу В., Дэн И, Мао Л., Су Ц, Цян Г., Цзян Т., Чжао Дж., Ву Г., Сон Дж. , Тан В. Морфогенез и цитопатический эффект инфекции SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. Nat Commun. 2020; 11: 3910. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Xu H, Chitre SA, Akinyemi IA, Loeb JC, Lednicky JA, McIntosh MT, Bhaduri-McIntosh S.Виропорин SARS-CoV-2 запускает воспалительный путь NLRP3. Препринт 2020. Доступно с: bioRxiv: 2020.10.27.357731.
47. Li S, Zhang Y, Guan Z, Li H, Ye M, Chen X, Shen J, Zhou Y, Shi ZL, Zhou P, Peng K. SARS-CoV-2 вызывает воспалительные реакции и гибель клеток через каспазу. 8 активация. Сигнал Transduct Target Ther. 2020; 5: 235. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Qu Y, Wang X, Zhu Y, Wang Y, Yang X, Hu G, Liu C, Li J, Ren S, Xiao Z, Liu Z, Wang W , Ли П., Чжан Р., Лян К.Неполная аутофагия, опосредованная ORF3a, способствует репликации SARS-CoV-2. Препринт 2020. Доступно с: bioRxiv: 2020.11.12.380709.
49. Рамачандран П., Онукогу И., Ганта С., Гаджендран М., Перисетти А., Гоял Х., Аггарвал А. Желудочно-кишечные симптомы и исходы у госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. Dig Dis. 2020; 38: 373–379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T , Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS Китайская группа экспертов по лечению Covid-19.Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382:1708–1720. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]51. Li LQ, Huang T, Wang YQ, Wang ZP, Liang Y, Huang TB, Zhang HY, Sun W, Wang Y. COVID-19 patients’ clinical characteristics, discharge rate, and fatality rate of meta-analysis. J Med Virol. 2020;92:577–583. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]52. Jin X, Lian JS, Hu JH, Gao J, Zheng L, Zhang YM, Hao SR, Jia HY, Cai H, Zhang XL, Yu GD, Xu KJ, Wang XY, Gu JQ, Zhang SY, Ye CY, Jin CL, Lu YF, Yu X, Yu XP, Huang JR, Xu KL, Ni Q, Yu CB, Zhu B, Li YT, Liu J, Zhao H, Zhang X, Yu L, Guo YZ, Su JW, Tao JJ, Lang GJ, Wu XX, Wu WR, Qv TT, Xiang DR, Yi P, Shi D, Chen Y, Ren Y, Qiu YQ, Li LJ, Sheng J, Yang Y.Эпидемиологическая, клиническая и вирусологическая характеристика 74 случаев заболевания коронавирусом 2019 г. (COVID-19) с желудочно-кишечными симптомами. Кишечник. 2020; 69: 1002–1009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Fang D, Ma J, Guan J, Wang M, Song Y, Tian D, Li P. Проявления пищеварительной системы у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной пневмонией в Ухане, Китай: одноцентровое описательное исследование. Чжунхуа Сяохуа Зачжи. 2020; 40: E005 – E005. [Google Scholar] 54. Сяо Ф, Тан М, Чжэн Икс, Лю Икс, Ли Х, Шань Х.Доказательства желудочно-кишечной инфекции SARS-CoV-2. Гастроэнтерология 2020; 158 : 1831-1833. : e3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Parasa S, Desai M, Thoguluva Chandrasekar V, Patel HK, Kennedy KF, Roesch T., Spadaccini M, Colombo M, Gabbiadini R, Artifon ELA, Repici A, Sharma P. Распространенность желудочно-кишечных симптомов и выделения фекального вирусного коронавируса у пациентов с фекальным вирусным коронавирусом 2019: Систематический обзор и метаанализ. JAMA Netw Open. 2020; 3: e2011335.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Галанопулос М., Гкерос Ф., Дукатас А., Карианакис Г., Понтас С., Цукалас Н., Виазис Н., Лиатсос С., Манцарис Г.Дж. Пандемия COVID-19: патофизиология и проявления со стороны желудочно-кишечного тракта. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2020; 26: 4579–4588. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Ван Д., Ху Б., Ху Ц., Чжу Ф., Лю Х, Чжан Дж., Ван Б., Сян Х, Ченг З, Сюн Й, Чжао И, Ли И, Ван Х, Пэн З. Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с 2019 г. Новая пневмония, инфицированная коронавирусом, в Ухане, Китай.ДЖАМА. 2020; 323: 1061–1069. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Han C, Duan C, Zhang S, Spiegel B, Shi H, Wang W, Zhang L, Lin R, Liu J, Ding Z, Hou X. Симптомы пищеварения у пациентов с COVID-19 с легкой степенью тяжести заболевания: клиническая картина, вирус стула Тестирование РНК и результаты. Am J Gastroenterol. 2020; 115: 916–923. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Пан Л, Му М, Ян П, Сунь И, Ван Р, Ян Дж, Ли П, Ху Би, Ван Дж, Ху Ц, Цзинь И, Ню Х, Пинг Р, Ду И, Ли Т, Сюй Г, Ху Q , Ту Л. Клинические характеристики пациентов с COVID-19 с пищеварительными симптомами в провинции Хубэй, Китай: описательное, кросс-секционное, многоцентровое исследование.Am J Gastroenterol. 2020; 115: 766–773. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Редд В.Д., Чжоу Дж. К., Хаторн К. Э., Маккарти Т. Р., Базарбаши А. Н., Томпсон С. К., Шен Л., Чан В. Распространенность и характеристики желудочно-кишечных симптомов у пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом, инфицированным коронавирусом 2, в США: многоцентровое когортное исследование. Гастроэнтерология 2020; 159 : 765-767. : e2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Чен Н, Чжоу М., Дун Х, Цюй Дж., Гун Ф, Хан Й, Цю Ю, Ван Дж, Лю Ю, Вэй Ю, Ся Дж, Ю Т, Чжан Х, Чжан Л.Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет. 2020; 395: 507–513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Мо П, Син И, Сяо И, Дэн Л, Чжао Ц., Ван Х, Сюн И, Ченг З, Гао С., Лян К., Ло М, Чен Т, Сон С, Ма З, Чен Х, Чжэн Р, Цао Ц. , Ван Ф., Чжан Ю. Клинические характеристики рефрактерной пневмонии COVID-19 в Ухане, Китай. Clin Infect Dis. 2020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Люн В.К., То К.Ф., Чан П.К., Чан Х.Л., Ву А.К., Ли Н., Юэнь К.Ю., Сун Дж.Дж.Поражение кишечника тяжелой формой коронавирусной инфекции, связанной с острым респираторным синдромом. Гастроэнтерология. 2003; 125: 1011–1017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Карвалью А., Алкусаири Р., Адамс А., Пол М., Котари Н., Петерс С., ДеБенедет А. Т.. SARS-CoV-2 Желудочно-кишечная инфекция, вызывающая геморрагический колит: значение для выявления и передачи заболевания COVID-19. Am J Gastroenterol. 2020; 115: 942–946. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, Ng OT, Marimuthu K, Ang LW, Mak TM, Lau SK, Anderson DE, Chan KS, Tan TY, Ng TY, Cui L, Said Z , Курупатам Л., Чен М.И., Чан М., Васу С., Ван Л.Ф., Тан Б.Х., Лин РТП, Ли ВДЖМ, Лео Ю.С., Лай, округ Колумбия, Сингапур, группа по исследованию вспышки нового коронавируса 2019 года.Эпидемиологические особенности и клиническое течение пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в Сингапуре. ДЖАМА. 2020; 323: 1488–1494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Peng L, Liu J, Xu W, Luo Q, Chen D, Lei Z, Huang Z, Li X, Deng K, Lin B, Gao Z. SARS-CoV-2 может быть обнаружен в моче, крови, мазках из ануса и мазки из ротоглотки. J Med Virol. 2020; 92: 1676–1680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Wu Y, Guo C, Tang L, Hong Z, Zhou J, Dong X, Yin H, Xiao Q, Tang Y, Qu X, Kuang L, Fang X, Mishra N, Lu J, Shan H, Jiang G, Huang X .Длительное присутствие вирусной РНК SARS-CoV-2 в образцах фекалий. Ланцет Гастроэнтерол Гепатол. 2020; 5: 434–435. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Chen Y, Chen L, Deng Q, Zhang G, Wu K, Ni L, Yang Y, Liu B, Wang W, Wei C, Yang J, Ye G, Cheng Z. Присутствие РНК SARS-CoV-2 в кал больных COVID-19. J Med Virol. 2020; 92: 833–840. [PubMed] [Google Scholar] 70. Линь Y, Сюй СБ, Линь YX, Тянь Д., Чжу ZQ, Дай Ф.Х., Ву Ф, Сон З.Г., Хуан В., Чен Дж., Ху Б.Дж., Ван С., Мао Э.Q., Чжу Л., Чжан У.Х., Лю Х.З.Персистенция и клиренс вирусной РНК у пациентов, прошедших реабилитацию с новым коронавирусным заболеванием 2019 г. Чин Мед Журнал (англ.) 2020; 133: 1039–1043. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Хикмет Ф., Меар Л., Эдвинссон А., Мике П., Улен М., Линдског С. Профиль экспрессии белка ACE2 в тканях человека. Mol Syst Biol. 2020; 16: e9610. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Анализ данных одноклеточной РНК-seq по экспрессии рецептора ACE2 показывает потенциальный риск различных органов человека, уязвимых к инфекции 2019-nCoV.Front Med. 2020; 14: 185–192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Zhang H, Kang Z, Gong H, Xu D, Wang J, Li Z, Cui X, Xiao J, Zhan J, Meng T, Zhou W, Liu J, Xu H. Пищеварительная система — потенциальный путь распространения COVID-19: анализ паттерна одноклеточной коэкспрессии ключевых белков в процессе проникновения вируса. Кишечник. 2020; 69: 1010–1018. [Google Scholar] 75. Отправитель Р., Бар-Он Ю.М., Фламхольц А., Глейзер С., Бернстхайн Б., Филлипс Р., Майло Р. Общее количество и масса вирионов SARS-CoV-2 у инфицированного человека.medRxiv. 2020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Lamers MM, Beumer J, van der Vaart J, Knoops K, Puschhof J, Breugem T.I, Ravelli RBG, Paul van Schayck J, Mykytyn AZ, Duimel HQ, van Donselaar E, Riesebosch S, Kuijpers HJH, Schipper D, van de Wetering WJ, de Graaf M, Koopmans M, Cuppen E, Peters PJ, Haagmans BL, Clevers H. SARS-CoV-2 продуктивно инфицирует энтероциты кишечника человека. Наука. 2020; 369: 50–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Брэдли Б.Т., Майоли Н., Джонстон Р., Чаудри И., Финк С.Л., Сюй Н., Наджафиан Б., Дойч Г., Лейси Д.М., Уильямс Т., Ярид Н., Маршалл Д.А.Гистопатология и ультраструктурные данные о фатальных инфекциях COVID-19 в штате Вашингтон: серия случаев. Ланцет. 2020; 396: 320–332. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Сяо Ф, Сунь Дж., Сюй И, Ли Ф, Хуанг Х, Ли Х, Чжао Дж., Хуан Дж. Инфекционный SARS-CoV-2 в кале пациента с тяжелым COVID-19. Emerg Infect Dis. 2020; 26: 1920–1922. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Wurtz N, Penant G, Jardot P, Duclos N, La Scola B. Культура SARS-CoV-2 в панели лабораторных клеточных линий, пермиссивности и различий в профиле роста.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2021; 40: 477–484. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Chu H, Chan JF, Wang Y, Yuen TT, Chai Y, Shuai H, Yang D, Hu B, Huang X, Zhang X, Hou Y, Cai JP, Zhang AJ, Zhou J, Yuan S, To KK, Hung IF , Cheung TT, Ng AT, Hau-Yee Chan I, Wong IY, Law SY, Foo DC, Leung WK, Yuen KY. SARS-CoV-2 вызывает более устойчивый врожденный иммунный ответ и менее эффективно, чем SARS-CoV, воспроизводится в кишечнике человека: исследование Ex vivo с последствиями для патогенеза COVID-19.Клеточный Мол Гастроэнтерол Гепатол. 2021; 11: 771–781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Ли С., Юн Г.Й., Мён Дж., Ким С.Дж., Ан Д.Г. Устойчивая и стойкая инфекция SARS-CoV-2 в клетках, экспрессирующих щеточную кайму кишечника человека. Emerg Microbes Infect. 2020; 9: 2169–2179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. De Maio F, Lo Cascio E, Babini G, Sali M, Della Longa S, Tilocca B, Roncada P, Arcovito A, Sanguinetti M, Scambia G, Urbani A. Улучшенное связывание белка оболочки SARS-CoV-2 с плотным соединением- ассоциированный PALS1 может играть ключевую роль в патогенезе COVID-19.Микробы заражают. 2020; 22: 592–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Straight SW, Shin K, Fogg VC, Fan S, Liu CJ, Roh M, Margolis B. Потеря экспрессии PALS1 приводит к дефектам плотного соединения и полярности. Mol Biol Cell. 2004; 15: 1981–1990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Го И, Ло Р, Ван И, Дэн П, Сун Т, Чжан М, Ван П, Чжан Х, Цуй К., Тао Т, Ли З, Чен В, Чжэн И, Цинь Дж. Ответы кишечника, вызванные SARS-CoV-2 с биомиметическим человеческим кишечником на чипе. Sci Bull (Пекин) 2021; 66: 783–793.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Цао Ю., Ян Р., Ван В., Ли И., Чжан Р., Чжан В., Сунь Дж., Сюй Б., Мэн Х. Вычислительное исследование ионно-водной проницаемости и механизмов переноса пентамерного белкового канала Е SARS-CoV-2. Фронт Mol Biosci. 2020; 7: 565797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Барретт К.Е., Кили С.Дж. Секреция хлоридов эпителием кишечника: молекулярные основы и регуляторные аспекты. Annu Rev Physiol. 2000. 62: 535–572. [PubMed] [Google Scholar] 87. Рен И, Шу Т, Ву Д, Му Дж, Ван Ц, Хуанг М, Хань И, Чжан XY, Чжоу В, Цю И, Чжоу Х.Белок ORF3a SARS-CoV-2 индуцирует апоптоз в клетках. Cell Mol Immunol. 2020; 17: 881–883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Обухов А.Г., Стивенс Б.Р., Прасад Р., Ли Кальци С., Бултон М.Э., Райзада М.К., Аудит Г.Ю., Грант МБ. Инфекции SARS-CoV-2 и ACE2: клинические результаты, связанные с увеличением заболеваемости и смертности людей с диабетом. Сахарный диабет. 2020; 69: 1875–1886. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Xu J, Xu X, Jiang L, Dua K, Hansbro PM, Liu G. SARS-CoV-2 индуцирует транскрипционные сигнатуры в эпителиальных клетках легких человека, которые способствуют фиброзу легких.Respir Res. 2020; 21: 182. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Jia HP, Look DC, Tan P, Shi L, Hickey M, Gakhar L, Chappell MC, Wohlford-Lenane C, McCray PB Jr. Выделение эктодомена ангиотензин-превращающего фермента 2 в эпителии дыхательных путей человека. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 297: L84 – L96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]91. Andring JT, McKenna R, Stevens BR. Влияние переносчика аминокислот B0AT1 на взаимодействия ADAM17 с рецептором SARS-CoV-2 ACE2, предположительно экспрессируемым в кишечнике, почках и кардиомиоцитах.Препринт 2020. Доступно с: bioRxiv: 2020.10.30.361873.
93. Саркар С. Регулирование аутофагии с помощью mTOR-зависимых и mTOR-независимых путей: дисфункция аутофагии при нейродегенеративных заболеваниях и терапевтическое применение усилителей аутофагии. Biochem Soc Trans. 2013; 41: 1103–1130. [PubMed] [Google Scholar] 94. Делорм-Аксфорд Э., Клионский Д. Основные моменты борьбы с COVID-19: играет ли аутофагия роль в заражении SARS-CoV-2? Аутофагия. 2020; 16: 2123–2127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 95.Shojaei S, Suresh M, Klionsky DJ, Labouta HI, Ghavami S. Аутофагия и инфекция SARS-CoV-2: возможное умное нацеливание на путь аутофагии. Вирулентность. 2020; 11: 805–810. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 96. Сиддики HK, Mehra MR. Болезнь COVID-19 в естественном и иммуносупрессивном состояниях: предложение по клинико-терапевтической стадии. J Пересадка легкого сердца. 2020; 39: 405–407. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Zhang L, Han C, Zhang S, Duan C, Shang H, Bai T, Hou X. Диарея и измененный паттерн воспалительных цитокинов при тяжелом коронавирусном заболевании 2019: влияние на течение заболевания и внутрибольничную смертность.J Gastroenterol Hepatol. 2021; 36: 421–429. [PubMed] [Google Scholar] 98. Ма Т.Ю., Ивамото Г.К., Хоа Н.Т., Акотия В., Педрам А., Бойвин М.А., Саид Х.М. Индуцированное TNF-альфа увеличение проницаемости плотных контактов кишечного эпителия требует активации NF-каппа B. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; 286: G367 – G376. [PubMed] [Google Scholar] 99. Аль-Сади Р., Йе Ди, Бойвин М., Го С., Хашими М., Эрейфедж Л., Ма Т.Ю. Модуляция интерлейкином-6 проницаемости плотных контактов кишечного эпителия опосредуется активацией пути JNK гена клаудина-2.PLoS One. 2014; 9: e85345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Кун К.А., Маньери Н.А., Лю Т.С., Стаппенбек Т.С. IL-6 стимулирует разрастание и восстановление кишечного эпителия после травм. PLoS One. 2014; 9: e114195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 101. Kühn R, Löhler J, Rennick D, Rajewsky K, Müller W. У мышей с дефицитом интерлейкина-10 развивается хронический энтероколит. Клетка. 1993. 75: 263–274. [PubMed] [Google Scholar] 102. Lorén V, Cabré E, Ojanguren I, Domènech E, Pedrosa E, García-Jaraquemada A, Mañosa M, Manyé J.Интерлейкин-10 усиливает барьер кишечного эпителия в присутствии кортикостероидов за счет активности p38 MAPK в монослоях Caco-2: возможный механизм чувствительности к стероидам при язвенном колите. PLoS One. 2015; 10: e0130921. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Гу С, Чен И, Ву З, Гао Х, Ур Л, Го Ф, Чжан Х, Ло Р, Хуанг Ц, Лу Х, Чжэн Б, Чжан Дж, Янь Р, Чжан Х, Цзян Х, Сюй Q, Го Дж. , Гонг Й, Тан Л., Ли Л. Изменения кишечной микробиоты у пациентов с коронавирусным заболеванием 2019 или гриппом h2N1.Clin Infect Dis. 2020; 71: 2669–2678. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104. Zuo T, Zhang F, Lui GCY, Yeoh YK, Li AYL, Zhan H, Wan Y, Chung ACK, Cheung CP, Chen N, Lai CKC, Chen Z, Tso EYK, Fung KSC, Chan V, Ling L, Joynt G , Хуэй DSC, Чан ФКЛ, Чан ПКС, Нг СК. Изменения кишечной микробиоты пациентов с COVID-19 во время госпитализации. Гастроэнтерология 2020; 159 : 944-955. : e8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 105. Мифсуд Э.Дж., Хайден Ф.Г., Hurt AC.Противовирусные препараты, нацеленные на полимеразный комплекс вирусов гриппа. Antiviral Res. 2019; 169: 104545. [PubMed] [Google Scholar] 106. Граната Дж., Бартолони А., Коделуппи М., Контадини I, Кристини Ф, Фантони М., Феррарези А., Форнабайо С., Грасселли С., Лаги Ф., Масуччи Л., Пуоти М., Раймонди А., Таддеи Е., Трапани Ф. Ф., Виале П, Джонсон С. , Петросилло Н. от имени исследовательской группы CloVid. Бремя сложной инфекции Clostridioides во время пандемии COVID-19: ретроспективное исследование случай-контроль в итальянских больницах (CloVid) J Clin Med.2020; 9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Ханна Р., Далви С., Сэлэджин Т., Pop ID, Bordea IR, Benedicenti S. Понимание пандемии COVID-19: молекулярные механизмы и потенциальные терапевтические стратегии. Обзор, основанный на фактах. J Inflamm Res. 2021; 14: 13–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 108. Грамлих Л., Кичиан К., Пинилла Дж., Родич Н.Дж., Дхаливал Р., Хейланд Д.К. Приводит ли энтеральное питание по сравнению с парентеральным питанием к лучшим результатам у взрослых пациентов в критическом состоянии? Питание.2004. 20: 843–848. [PubMed] [Google Scholar] 109. Блюменштейн И., Шастри Ю.М., Штейн Дж. Питание через желудочно-кишечный зонд: методы, проблемы и решения. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2014. 20: 8505–8524. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Li GF, An XX, Yu Y, Jiao LR, Canarutto D, Yu G, Wang G, Wu DN, Xiao Y. Влияют ли ингибиторы протонной помпы на исходы, связанные с SARS-CoV-2? Кишечник. 2020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111. Леонард Дж., Маршалл Дж. К., Моайеди П. Систематический обзор риска кишечной инфекции у пациентов, принимающих кислотное подавление.Am J Gastroenterol. 2007; 102: 2047–56; викторина 2057. [PubMed] [Google Scholar] 112. Тарик Р., Сингх С., Гупта А., Парди Д.С., Кханна С. Ассоциация подавления желудочной кислоты с рецидивирующей инфекцией Clostridium difficile: систематический обзор и метаанализ. JAMA Intern Med. 2017; 177: 784–791. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 113. Хафиз Р.А., Вонг С., Пэйнтер С., Дэвид М., Петерс Г. Риск зараженной внутрибольничной кишечной инфекции при терапии ингибиторами протонной помпы: систематический обзор и метаанализ.Энн Фармакотер. 2018; 52: 613–622. [PubMed] [Google Scholar] 114. Моайеди П., Эйкельбум Дж. В., Бош Дж., Коннолли С. Дж., Дьял Л., Шестаковска О., Леонг Д., Ананд СС, Стёрк С., Филиал КРХ, Бхатт Д.Л., Верхамме ПБ, О’Доннелл М., Маггиони А.П., Лонн Е.М., Пьегас Л.С., Эртл Дж., Кельтаи М., Брунс Н.С., Мюльхофер Э., Дагенаис Г.Р., Ким Дж. Х., Хори М., Стег П.Г., Харт Р.Г., Диаз Р., Алингс М., Видимски П., Авезум А., Пробстфилд Дж., Чжу Дж., Лян И, Лопес- Джарамилло П., Каккар А.К., Пархоменко А.Н., Райден Л., Погосова Н., Данс А.Л., Ланас Ф., Коммерфорд П.Дж., Торп-Педерсен С., Гузик Т.Дж., Винеряну Д., Тонкин А.М., Льюис Б.С., Феликс С., Юсофф К., Метсаринне К.П., Фокс КАА, Юсуф С КОМПАС Следователи.Безопасность ингибиторов протонной помпы на основе большого многолетнего рандомизированного исследования пациентов, получающих ривароксабан или аспирин. Гастроэнтерология 2019; 157 : 682-691. : e2. [PubMed] [Google Scholar] 115. Амириан Э.С. Возможная фекальная передача SARS-CoV-2: Текущие данные и последствия для общественного здравоохранения. Int J Infect Dis. 2020; 95: 363–370. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 116. Арслан М., Сюй Б., Гамаль Эль-Дин М. Передача SARS-CoV-2 через фекально-оральным путем и через аэрозольные пути: динамика окружающей среды и последствия для управления сточными водами в неблагополучных обществах.Sci Total Environ. 2020; 743: 140709. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. Ахмед В., Энджел Н., Эдсон Дж., Бибби К., Бивинс А., О’Брайен Дж. В., Чой П.М., Китадзима М., Симпсон С.Л., Ли Дж., Тшарке Б., Верхаген Р., Смит В.Д.М., Заугг Дж., Диренс Л., Хугенхольц П., Томас К.В., Мюллер Дж.Ф. Первое подтвержденное обнаружение SARS-CoV-2 в неочищенных сточных водах в Австралии: подтверждение концепции надзора за сточными водами COVID-19 в сообществе. Sci Total Environ. 2020; 728: 138764. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 119.Medema G, Heijnen L, Elsinga G, Italiaander R, Brouwer A. Присутствие РНК SARS-Coronavirus-2 в сточных водах и корреляция с зарегистрированной распространенностью COVID-19 на ранней стадии эпидемии в Нидерландах.