Effect plus: Незамерзайка Эффект Плюс (Effect Plus) купить оптом в Москве

Мы отправляем все заказы из нашей штаб-квартиры в Вашингтоне через почтовую службу США.

• Вы получите подтверждение по электронной почте, как только ваш заказ будет обработан, и еще одно подтверждение по электронной почте, когда ваш заказ будет отмечен для отправки.
• Почтовая служба США предоставляет номер для отслеживания, чтобы вы могли следить за доставкой вашего заказа. Когда мы распечатаем вашу транспортную этикетку, вы получите электронное письмо с номером для отслеживания, и вы сможете отслеживать свою посылку здесь: https://tools.usps.com/go/TrackConfirm. Пожалуйста, подождите 24 часа, чтобы ссылка для отслеживания обновилась. Для большинства международных заказов Почтовая служба США не осуществляет отслеживание за пределами США.
• В настоящее время мы не предлагаем повышение класса обслуживания для ночной или экспресс-доставки.
• Если заказ был утерян или украден при транспортировке, свяжитесь с нами, чтобы организовать повторную доставку.
• Когда требуются процедуры таможенного оформления, это может иногда вызывать задержки, превышающие наши первоначальные оценки доставки для международных заказов.
• Если у вас возникнут какие-либо вопросы о статусе вашего заказа, используйте нашу контактную форму и укажите номер вашего заказа.

Международные заказы и таможня

Обычно наши посылки проходят таможню, но иногда они могут зависнуть на границе.К сожалению, мы не контролируем, как долго посылка остается на таможне, но обычно мы видим, что заказы отправляются в течение недели для доставки. Причины такой задержки могут быть разными, но часто требуется дополнительная проверка упаковки и / или взимание импортной пошлины.

Имейте в виду, что заказы, отправленные за пределы США, могут облагаться дополнительными налогами на импорт, которые взимаются, когда посылка достигает страны получателя, для освобождения посылки . Поскольку сборы за таможенное оформление сильно различаются от страны к стране (мы видели, что они составляют от 4 канадских долларов до 15 фунтов стерлингов), мы, к сожалению, не можем предсказать, каковы будут эти затраты. Эти сборы не связаны (и не зависят от) сборов Почтовой службы США за доставку, уплачиваемых BreakingT за отправку вашего заказа. Покупатели несут ответственность за уплату любых дополнительных таможенных сборов, взимаемых страной назначения. Таможенная политика сильно различается от страны к стране: мы рекомендуем вам связаться с местной таможней для получения дополнительной информации перед размещением заказа.

Остались вопросы? Без проблем! Напишите нам в любое время по адресу [email protected]. У нас есть служба поддержки клиентов, которая отвечает на ваши электронные письма, и мы обязательно свяжемся с вами в течение 24 часов.

Эффект перорального моксифлоксацина по сравнению с внутривенным введением эртапенема плюс пероральный левофлоксацин для лечения неосложненного острого аппендицита: рандомизированное клиническое испытание APPAC II | Неотложная медицина | JAMA

Вопрос Не уступает ли лечение только пероральными антибиотиками комбинации внутривенных и пероральных антибиотиков для лечения неосложненного острого аппендицита, подтвержденного компьютерной томографией?

Выводы В это многоцентровое рандомизированное клиническое исследование вошли 583 взрослых с неосложненным острым аппендицитом, которые лечились либо 7-дневным пероральным приемом моксифлоксацина, либо 2-дневным внутривенным введением эртапенема с последующим 5-дневным приемом левофлоксацина и метронидазола. Успех лечения (выписка из больницы без хирургического вмешательства и отсутствие рецидива аппендицита в течение 1 года) произошла у 70,2%, получавших только пероральные антибиотики, по сравнению с 73,8% пациентов, получавших внутривенно, а затем пероральные антибиотики, с пределом достоверности разницы, превышающим не меньшую эффективность маржа 6%.

Значение Пациенты с острым неосложненным аппендицитом, получавшие только пероральные антибиотики, достигли заранее определенного порога успеха лечения, но не смогли продемонстрировать не меньшую эффективность по сравнению с системными антибиотиками с последующими пероральными антибиотиками.

Важность Антибиотики — эффективная и безопасная альтернатива аппендэктомии для лечения неосложненного острого аппендицита, но оптимальный режим антибиотикотерапии неизвестен.

Объектив Сравнить пероральные антибиотики с комбинированным внутривенным и последующим пероральным введением антибиотиков при лечении неосложненного острого аппендицита, подтвержденного компьютерной томографией.

Дизайн, обстановка и участники Многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование не меньшей эффективности (APPAC) II было проведено с апреля 2017 г. по ноябрь 2018 г. в 9 финских больницах.В исследование были включены 599 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с подтвержденным компьютерной томографией неосложненным острым аппендицитом. Последний срок наблюдения — 29 ноября 2019 г.

Вмешательства Пациенты, рандомизированные для получения пероральной монотерапии (n = 295), получали моксифлоксацин перорально (400 мг / сут) в течение 7 дней. Пациенты, рандомизированные на внутривенное введение антибиотиков с последующим приемом пероральных антибиотиков (n = 288), получали эртапенем (1 г / сут) внутривенно (1 г / сут) в течение 2 дней с последующим пероральным приемом левофлоксацина (500 мг / сут) и метронидазола (500 мг 3 раза / сут) в течение 5 дней. .

Основные результаты и мероприятия Первичной конечной точкой был успех лечения (≥65%) для обеих групп, определяемый как выписка из больницы без операции и отсутствие рецидива аппендицита в течение 1 года наблюдения, и определение того, были ли пероральные антибиотики не хуже, чем внутривенные и пероральные антибиотики. с наценкой 6% на разницу.

Результаты Среди 599 рандомизированных пациентов (средний возраст [SD] 36 [12] лет; 263 [44%] женщины) 581 (99.7%) были доступны для наблюдения через год. Показатель успеха лечения через 1 год составил 70,2% (односторонний 95% ДИ, от 65,8% до ∞) для пациентов, получавших пероральные антибиотики, и 73,8% (односторонний 95% ДИ, от 69,5% до ∞) для пациентов, получавших внутривенное введение с последующим приемом пероральных антибиотиков. Разница составила -3,6% ([односторонний 95% доверительный интервал, от -9,7% до ∞]; P = 0,26 для неполноценности), при этом доверительный интервал превышает границу неполноценности.

Заключение и актуальность Среди взрослых с неосложненным острым аппендицитом лечение 7-дневным пероральным приемом моксифлоксацина по сравнению с 2-дневным внутривенным эртапенемом с последующим 5-дневным приемом левофлоксацина и метронидазола привело к успешному лечению более 65% в обеих группах, но не продемонстрировало не меньшей эффективности в отношении успеха пероральных антибиотиков по сравнению с внутривенными и последующими пероральными антибиотиками.

Регистрация пробной версии Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03236961; Идентификатор EudraCT: 2015-003633-10

Кофеин: MedlinePlus

Что такое кофеин?

Кофеин — горькое вещество, которое в природе встречается более чем в 60 растениях, включая

• Кофе в зернах
• Чайный лист
• Кольские орехи для ароматизации безалкогольных напитков
• Стручки какао, из которых делают шоколадные изделия

Существует также синтетический (искусственный) кофеин, который добавляют в некоторые лекарства, продукты питания и напитки.Например, некоторые обезболивающие, лекарства от простуды и отпускаемые без рецепта лекарства для бодрствования содержат синтетический кофеин. Так же поступают энергетические напитки, жевательные резинки и закуски, повышающие энергию.

Большинство людей потребляют кофеин из напитков. Количество кофеина в разных напитках может сильно различаться, но обычно оно составляет

• Чашка кофе на 8 унций: 95-200 мг
• Банка колы объемом 12 унций: 35-45 мг
• Энергетический напиток на 8 унций: 70-100 мг
• Чашка чая на 8 унций: 14-60 мг

Как кофеин воздействует на организм?

Кофеин оказывает большое влияние на обмен веществ в организме.Это

• Стимулирует вашу центральную нервную систему, благодаря чему вы чувствуете себя бодрее и заряжаетесь энергией
• Это мочегонное средство, то есть помогает организму избавиться от лишней соли и воды при мочеиспускании.
• Увеличивает выделение кислоты в желудке, что иногда приводит к расстройству желудка или изжоге
• Может мешать усвоению кальция в организме
• Повышает кровяное давление

В течение часа после еды или питья кофеин достигает своего пика в крови.Вы можете продолжать ощущать действие кофеина в течение четырех-шести часов.

Каковы побочные эффекты от слишком большого количества кофеина?

Для большинства людей не вредно потреблять до 400 мг кофеина в день. Если вы едите или пьете слишком много кофеина, это может вызвать проблемы со здоровьем, например,

Некоторые люди более чувствительны к воздействию кофеина, чем другие.

Что такое энергетические напитки и почему они могут быть проблемой?

Энергетические напитки — это напитки с добавлением кофеина.Количество кофеина в энергетических напитках может варьироваться в широких пределах, и иногда на этикетках напитков не указано фактическое количество кофеина в них. Энергетические напитки также могут содержать сахар, витамины, травы и добавки.

Компании, производящие энергетические напитки, утверждают, что напитки могут повысить бдительность и улучшить физическую и умственную работоспособность. Это помогло сделать напитки популярными среди американских подростков и молодежи. Есть ограниченные данные, показывающие, что энергетические напитки могут временно улучшить бдительность и физическую выносливость.Недостаточно доказательств того, что они увеличивают силу или мощь. Но мы точно знаем, что энергетические напитки могут быть опасными, потому что они содержат большое количество кофеина. А поскольку в них много сахара, они могут способствовать увеличению веса и усугублять диабет.

Иногда молодые люди смешивают свои энергетические напитки с алкоголем. Сочетать алкоголь и кофеин опасно. Кофеин может повлиять на вашу способность распознавать, насколько вы пьяны, что может побудить вас пить больше.Это также повышает вероятность принятия неверных решений.

Кому следует избегать или ограничивать употребление кофеина?

Вам следует проконсультироваться со своим лечащим врачом о том, следует ли вам ограничивать или избегать употребления кофеина, если вы

• Беременны, так как кофеин проходит через плаценту к вашему ребенку
• Кормите грудью, так как небольшое количество кофеина, которое вы потребляете, передается вашему ребенку
• Нарушения сна, в том числе бессонница
• Имеете мигрень или другие хронические головные боли
• Беспокойство
• ГЭРБ или язвы
• Иметь учащенный или нерегулярный сердечный ритм
• У вас высокое кровяное давление
• Принимайте определенные лекарства или добавки, включая стимуляторы, определенные антибиотики, лекарства от астмы и сердечные лекарства. Посоветуйтесь со своим врачом, возможно ли взаимодействие между кофеином и любыми лекарствами и добавками, которые вы принимаете.
• Вы ребенок или подросток. Ни у одного из них не должно быть столько кофеина, сколько у взрослых. Дети могут быть особенно чувствительны к воздействию кофеина.

Что такое синдром отмены кофеина?

Если вы регулярно употребляли кофеин, а затем внезапно прекратили его, у вас может быть кофеиновая абстиненция. Симптомы могут включать

• Головные боли
• Сонливость
• Раздражительность
• Тошнота
• Сложность концентрации

Эти симптомы обычно проходят через пару дней.

Влияние зеленой средиземноморской диеты на внутрипеченочный жир: рандомизированное контролируемое исследование DIRECT PLUS

Введение

Накопление внутрипеченочного жира (IHF) в результате отложения внутриклеточных триглицеридов (TG) в печени стимулируется дисфункцией жировой ткани тела и инсулинорезистентность1. IHF, превышающая 5% при отсутствии злоупотребления алкоголем, определяет неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) .2 Накопление IHF связано с повышенными ферментами печени, инсулинорезистентностью, диабетом 2 типа, сердечно-сосудистым риском и внепеченочной болезнью. злокачественные новообразования.2 3 В последние годы было высказано предположение, что микробиом кишечника играет ключевую роль в патогенезе НАЖБП. Эта связь, предположительно, связана с модуляцией метаболизма углеводов и липидов в печени, при этом дисбактериоз, то есть отклоняющийся от нормы состав микробиомного сообщества, является отличительным признаком заболевания.4 5 НАЖБП поражает около четверти населения мира6 и может прогрессировать до развитие стеатогепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.2 7 Текущая научно обоснованная стратегия лечения состоит из снижения веса посредством изменения образа жизни 8 без конкретных диетических рекомендаций, хотя убедительные доказательства указывают на то, что рекомендуется средиземноморская диета (MED). 9 Диета MED, относительно богатая растительными источниками пищи, была связана со снижением распространенности НАЖБП, 10 улучшает кардиометаболические и сердечно-сосудистые биомаркеры и снижает общую смертность.11–13

Полифенолы, вторичные метаболиты растений с антиоксидантными свойствами, являются участвует в защите растений от ультрафиолетового излучения и патогенных поражений и, как предполагается, у людей защищает от некоторых злокачественных новообразований, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, остеопороза и нейродегенеративных заболеваний 14, а также снижает стеатоз печени.15 Основные группы полифенолов классифицируются по количеству содержащихся в них фенольных колец и структурных элементов и включают фенольные кислоты, флавоноиды, стильбены и лигнаны. 14 Диета MED имеет относительно высокое содержание полифенолов. В традиционной испанской диете MED среднее потребление полифенолов составляло от ~ 2500 до 3000 мг / день16 по сравнению с ~ 1000 мг / день в диете западного типа. 17 Мы и другие сообщили о более значительном снижении НАЖБП. с диетой MED по сравнению с диетой с низким содержанием жиров.3 18 19 Приверженность вегетарианской и растительной диете также была связана с более низкой заболеваемостью НАЖБП.20 21

В текущем 18-месячном рандомизированном контролируемом испытании диеты необработанных полифенолов (DIRECT PLUS) мы стремились изучить влияние Диета MED, дополнительно обогащенная полифенолами и меньше красного и обработанного мяса («зеленый-MED»), на изменения IHF, как измерено с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии (H-MRS). Наша априорная гипотеза заключалась в том, что зеленая диета MED может повысить эффективность лечения НАЖБП, помимо ожидаемых положительных эффектов диеты MED.

Методы

Дизайн исследования

18-месячное испытание DIRECT-PLUS было начато в мае 2017 года и проводилось на изолированном рабочем месте (Центр ядерных исследований Негев, Димона, Израиль), где был предоставлен контролируемый обед. Большинство клинических и медицинских измерений и занятий по изменению образа жизни проводились в медицинском отделении на рабочем месте. Из 378 добровольцев 294 соответствовали критериям включения: возраст> 30 лет с абдоминальным ожирением (окружность талии (ОТ): мужчины> 102 см, женщины> 88 см) или дислипидемией (ТГ> 150 мг / дл и липопротеины высокой плотности ( ЛПВП) холестерин ≤40 мг / дл для мужчин, ≤50 мг / дл для женщин).Критерии исключения подробно описаны в дополнительных онлайн-методах 1.

Рандомизация и вмешательство

Все подходящие участники, подписавшие согласие на участие в исследовании и выполнившие базовые измерения, были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1, стратифицированном по полу и месту работы. (для обеспечения равных характеристик образа жизни, связанных с рабочим местом), в одну из трех групп вмешательства: рекомендации по здоровому питанию (HDG), MED, зеленый-MED, все в сочетании с адаптацией к физической активности (PA).Схема вмешательств, связанных с образом жизни, представлена ​​в дополнительной онлайн-таблице 1.

Вмешательства были начаты одновременно, и участники знали о назначенном им вмешательстве (открытый протокол). Все участники получили бесплатное членство в тренажерном зале и образовательные занятия для занятий ПА средней интенсивности, 18 ~ 80% из которых включали аэробный компонент (дополнительные онлайн-методы 2).

Группа HDG

В дополнение к PA участники получили стандартную консультацию по питанию для пропаганды здорового питания и достижения аналогичной интенсивности вмешательства.

Группа MED

В дополнение к PA участникам было рекомендовано придерживаться диеты MED с ограничением калорий, как описано в наших предыдущих исследованиях: DIRECT13 и CENTRAL.18 Назначенная диета MED была богата овощами, а мясо птицы и рыбы заменили говядину и ягненок. В рацион также входило 28 г грецких орехов в день (содержащих 440 мг полифенолов в день; эквиваленты галловой кислоты (GAE), согласно данным Phenol-Explorer Министерства сельского хозяйства США (USDA): http://phenol-explorer. eu/food -обработка / пищевые продукты, в том числе, в основном, эллагитаннины, эллаговая кислота и ее производные.22

Группа Green-MED

Помимо PA и 28 г грецких орехов в день, диета green-MED ограничивалась переработанным и красным мясом и была богаче растениями и полифенолами. Участникам было предложено дополнительно потреблять следующие предоставленные продукты: 3–4 чашки зеленого чая в день и 100 г замороженных замороженных кубиков растений Wolffia globosa (штамм Mankai23 24) в день в качестве зеленого коктейля, заменяющего ужин. И зеленый чай, и манкай вместе обеспечивали дополнительное ежедневное потребление 800 мг полифенолов ((GAE), согласно лабораторному анализу Phenol-Explorer и Eurofins, включая катехины (флаванолы)) сверх содержания полифенолов в предписанной диете MED.Диеты MED и green-MED в равной степени ограничивали калорийность (1500–1800 ккал / день для мужчин и 1200–1400 ккал / день для женщин). Подробное описание предоставленных полифенолов доступно в дополнительных онлайн-методах 3.

Подробная информация о коррекциях образа жизни и методах мотивации представлена ​​в онлайн-дополнительных методах 4. Все вышеперечисленные пищевые источники полифенолов (манкай, зеленый чай и грецкие орехи) были предоставлены бесплатно оплачивается и контролируется в клинике на территории.

Показатели результата

% IHF оценивался на исходном уровне и через 18 месяцев с использованием H-MRS.25 Локализованные одновоксельные протонные спектры получали с использованием магнитно-резонансного сканера 3,0 Тл (Philips Ingenia, Best, Нидерланды). Измерения проводились в передней части правой доли, при этом местоположение определялось индивидуально для каждого субъекта с использованием поверхностной катушки с фазированной решеткой только для приема (полный протокол доступен в дополнительных онлайн-методах 5). Данные были проанализированы с помощью программного обеспечения Mnova (Mestrelab Research, Сантьяго-де-Компостела, Испания) опытным физиком, не имевшим доступа к группам вмешательства, который также выполнял визуальный контроль качества подобранных спектров. Общая доля печеночного жира на изображении была определена как отношение суммы площади под всем жиром к сумме площади под всеми пиками жира и воды. 26 цветных изображений IHF были получены с использованием программного обеспечения PRIDE (от Philips).

Антропометрические параметры (т. Е. Вес и WC) и биомаркеры крови были взяты на исходном уровне, после 6 и 18 месяцев вмешательства. Оценка пищевого рациона и образа жизни проводилась с использованием опросников о частоте приема пищи, о которых сообщали сами пациенты, которые вводились через компьютер на исходном уровне, через 6 месяцев и в конце испытания.27 28 Фолиевая кислота в сыворотке измерялась с помощью конкурентного подхода ECLIA и использовалась в качестве маркера потребления зеленых листьев.29 Мы использовали образцы плазмы для оценки уровней полифенолов. Все результаты, включая лабораторную методологию и анализ микробиома, подробно описаны в дополнительных онлайн-методах 6.

Статистический анализ

Основными результатами исследования DIRECT PLUS были 18-месячные изменения IHF%, висцеральной жировой ткани (НДС) и ожирение (Схема исследования представлена ​​на рисунке 1). Предварительные результаты показывают, что 54% ​​участников разделили на исходном уровне верхний тертиль обоих уровней — НДС и IHF, и что после 18-месячного вмешательства 64% разделили верхний тертиль большего снижения в обоих. Другой отчет будет посвящен полному анализу НДС. В текущем исследовании мы в первую очередь стремились оценить влияние вмешательства на НАЖБП, оцениваемое по 18-месячному изменению IHF% (выраженного в процентах от общего жира в печени). Во-вторых, мы оценили связь изменения содержания жира в печени с изменением антропометрических параметров (вес, WC, артериальное давление (АД)), биомаркеров крови, показателей сердечно-сосудистого риска и конкретных компонентов потребления пищи, связанных с диетой green-MED.Непрерывные переменные представлены как средние значения ± стандартное отклонение или как медианы и 25-й, 75-й процентиль. Номинальные переменные выражаются в виде чисел и / или процентов. Тест Колмогорова-Смирнова использовался для определения нормального распределения переменных. Пороговое значение НАЖБП было установлено на уровне 5% IHF, что является приемлемым порогом отсечки для начальной диагностики НАЖБП с помощью методов радиологической визуализации.2 Поскольку пороговое значение 5,56 также подходит для диагностики НАЖБП 30, мы провели анализ чувствительности с этим порогом. , что дало аналогичные результаты.Различия между временными точками проверяли с помощью t-критерия парной выборки или критерия Вилкоксона. Различия между группами проверяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), критерия Краскела-Уоллиса или критерия χ ² . При необходимости применялись преобразования Ln для достижения нормального распределения. Корреляции были проверены с использованием корреляции Спирмена или Пирсона. Корреляция Кендалла Тау использовалась для изучения p-тенденции. Множественные сравнения проводились с использованием апостериорного критерия Тьюки (для дисперсионного анализа) и поправки Бонферрони (для Крускала-Уоллиса).Для моделей корректировок и взаимодействия мы использовали общие и обобщенные модели линейной регрессии (с конкретными корректировками, подробно описанными в результатах). Из 294 МРТ участников 269 соответствовали критериям анализа IHF% на исходном уровне по техническим причинам. Анализ намерения лечить (ITT) проводился в соответствии с нашими предыдущими испытаниями: 18-месячный анализ первичного результата IHF% включал всех 269 участников путем вменения отсутствующих наблюдений для 38 человек с отсутствующими данными через 18 месяцев путем множественного вменения. 31, в котором в модели вменения использовались следующие предикторы: возраст, пол, исходный вес и WC в 18 месяцев.18 Для отсутствующих данных о массе тела и WC мы использовали последнее наблюдение, перенесенное для 294 участников. 18 Расчет размера выборки и статистический анализ микробиома доступны в дополнительных онлайн-методах 7 и 8. Статистический анализ проводился с использованием SPSS (V.25.0) и R (V.3.6.0). Статистическая значимость была установлена ​​на уровне двустороннего альфа 0,05.

Блок-схема исследования необработанных полифенолов в ходе рандомизированного контролируемого исследования диетических вмешательств. HDG, рекомендации по здоровому питанию; MED, Средиземноморье.

Результаты

Исходные характеристики

Средний возраст участников составлял 51 год. 88% составляли мужчины со средним индексом массы тела (ИМТ) 31,3 кг / м ² . Исходные характеристики представлены в таблице 1.% ИГФ (варьировала от 0,1% до 44,6%, медиана = 6,6%, среднее = 10,2%) и распространенность НАЖБП (ИГФ> 5%) (62%) существенно не различались между тремя группы вмешательства (p> 0,05 для всех). Участники, у которых на исходном уровне не было действительных изображений МРТ (n = 25), существенно не отличались от участников с действительными сканированиями (n = 269) с точки зрения гендерного распределения (p = 0.99) возраст (p = 0,75), исходный вес (p = 0,65) и WC (p = 0,44). Среднее потребление алкоголя участниками составляло 0,26 порции в день для мужчин и 0,15 порции в день для женщин (соответствует 3,64 г / день и 2,1 г / день соответственно32). Образцы образа жизни, включая ежедневное употребление алкоголя и лекарств, были одинаково распределены по группам (онлайн-дополнительная таблица 2).

Базовые характеристики участников DIRECT PLUS *

Приверженность вмешательству

Уровень удержания составил 98.3% через 6 месяцев и 89,8% через 18 месяцев. 78% прошли соответствующее последующее сканирование MRS. Причины выбывания были ограничены отсутствием мотивации и медицинскими причинами, не связанными с исследованием. В целом, показатель отсева через 18 месяцев не отличался статистически между группами вмешательства (p = 0,26). Исходный вес, общий вес и возраст тех 30 участников, которые выбыли во время испытания, существенно не отличались от 264 участников (p = 0,4 для гендерного распределения, p = 0,38 для возраста, p = 0,3 для исходного веса, p = 0.63 для исходного WC). Никаких существенных различий в уровне интенсивности ПА (медиана = 28,8 МЕТ / неделя) не наблюдалось между группами вмешательства после 18 месяцев вмешательства (p = 0,28). Как сообщалось ранее21, диета с зеленым MED отличалась более высоким потреблением зеленого чая и зеленого коктейля Mankai, а также меньшим потреблением красного мяса и птицы по сравнению с диетой MED (p <0,05 для всех сравнений между группами MED). Дополнительная информация о соблюдении режима лечения и составе макроэлементов представлена ​​в дополнительных результатах 1 и дополнительных таблицах 3 и 4 в Интернете.

18-месячные изменения маркеров приверженности к вмешательству: фолиевая кислота и полифенолы плазмы крови

Уровни фолиевой кислоты в сыворотке повысились во всех трех группах вмешательства (р-тенденции = 0,03). Участники группы с зеленым MED увеличили уровень фолиевой кислоты в сыворотке на 1,1 (-0,5, 2,6) нг / дл (p <0,001 по сравнению с исходным уровнем; среднее изменение (25-й, 75-й процентили)), что было значительно выше по сравнению с группой HDG. (0,4 (-1,0, 1,5) нг / дл, p = 0,01 между группами).

В целом, в конце вмешательства группы с зеленым MED и MED продемонстрировали значительно более высокие уровни общих полифенолов (0.47 ± 0,4 мг / л для обоих) по сравнению с группой HDG (0,35 ± 0,4 мг / л; p <0,05 для обоих MED по сравнению с HDG). Следующие полифенолы были дифференциально обнаружены между группами в конце вмешательства: 2-5-дигидроксибензойная кислота (HDG: 11,9%, MED: 37,4%, зеленый-MED: 50,7%; p <0,001) и Нарингенин (HDG : 4,4%, MED: 30,4%, зеленый-MED: 65,2%; p = 0,001).

18-месячные изменения IHF, веса и WC

После 18 месяцев изменения образа жизни потеря веса (рис. 2A) и снижение WC по зеленому MED (−3.7 ± 6,3 кг, −6,1 ± 6,2 см; p <0,001 по сравнению с исходным уровнем для обоих) и MED (-2,7 ± 5,6 кг, -5,3 ± 5,7 см; p <0,001 по сравнению с исходным уровнем для обоих) диеты были схожими и были выше, чем снижение, достигнутое в группе HDG (-0,4 ± 4,7 кг, p = 0,35 по сравнению с исходным уровнем; -4,0 ± 5,6 см, p <0,001 по сравнению с исходным уровнем; p <0,05 между группами HDG и MED и группами зеленого-MED для потери веса, со средними различиями -2,3 кг, 95% ДИ -4,2 до -0,4 и -3,2 кг, 95% ДИ от -5,1 до -1,4, соответственно; p = 0,04 между HDG и зеленым-MED для потери WC со средней разницей -2.1 см, 95% ДИ от -4,0 до -0,1).

(A – C) 18-месячные изменения веса и внутрипеченочного жира. (A) Абсолютное изменение веса за 18 месяцев между группами вмешательства (анализ ITT, n = 294). (B) 18-месячные изменения IHF% между группами вмешательства (анализ ITT, скорректированные значения p для возраста, пола и исходный IHF%; n = 269). (C) Иллюстративная МРТ: сравнение двух участников мужского пола, одинакового возраста (46 лет) и аналогичного исходного уровня WC (105 см). Участник А был случайным образом распределен в группы MED; участник B был отнесен к группе зеленых MED.Оба участника потеряли около 12% своего первоначального веса через 18 месяцев и сообщили, что употребляли грецкие орехи не менее 5–6 раз в неделю (сообщалось о 28 г / раз). Общие уровни полифенолов в плазме в конце вмешательства были выше у участника с зеленым MED по сравнению с участником MED (0,67 мг / л против 0,24 мг / л). * Значительное изменение внутри группы по сравнению с исходным уровнем на уровне 0,05. Цветные изображения печени были получены с использованием программного обеспечения pride (от Philips). HDG, рекомендации по здоровому питанию; IHF, внутрипеченочный жир; ITT, намерение лечить; MED, Средиземноморье; WC, окружность талии.

Участники в группе зеленого MED имели значительно более высокое снижение IHF% (медианное изменение (25-й, 75-й процентили изменения): -2,0% (-6,4, -0,2) абсолютное изменение, -38,9% изменение относительно исходного уровня), по сравнению с группой MED (-1,1% (-4,7; 1,9) абсолютное изменение, -19,6% относительно исходного уровня, p = 0,023 между группами, с поправкой на возраст, пол и исходный IHF) и HDG (-0,7% (-2,4 , 1. 3) абсолютное изменение, -12,2%, p <0,001 между группами, скорректировано). При дальнейшей корректировке на 18-месячную потерю веса разница оставалась значимой только между двумя группами MED (p = 0.035). Эта значительная разница между двумя диетами MED сохранилась после того, как мы добавили в статистическую модель PA и потребление энергии (p = 0,047). Поправка на изменение НДС вместо потери веса не изменила наблюдаемых результатов (зеленый-MED против HDG: p = 0,006; зеленый-MED против MED: p = 0,029). Дальнейший подгрупповой анализ изменения IHF% по степени потери веса / снижения НДС представлен на дополнительном онлайн-рисунке 1. К концу исследования распространенность НАЖБП снизилась с 62% до следующего распределения между группами вмешательства: 54.8% (HDG), 47,9% (MED) и 31,5% (зеленый-MED; p = 0,012 между группами). ITT-анализ различий между группами (рис. 2В) дал аналогичные результаты. Дальнейшая корректировка на потерю веса привела к значительному различию между двумя группами MED (p = 0,024). Сравнение между изменениями по протоколу и методами ITT представлено на дополнительном онлайн-рисунке 2. Иллюстративная МРТ 18-месячных изменений в двух диетах MED представлена ​​на рисунке 2C. Дальнейший анализ 18-месячных изменений IHF% по ИМТ, возрасту, НАЖБП, полу, диабету 2 типа или подгруппам критериев метаболического синдрома представлен на дополнительном онлайн-рисунке 3.

Поскольку некоторые участники были включены в подисследование, связанное с этим испытанием и параллельное ему, 33 мы также изучили изменение IHF% между группами вмешательства в подисследовании, при этом не было обнаружено значительных различий.

«Зеленый компонент» и потеря IHF

Чтобы прояснить, почему диета с зеленым MED оказалась более успешной в снижении IHF, чем диета MED, мы дополнительно исследовали определенные компоненты пищи. % Изменение IHF обратно коррелировало с изменением фолиевой кислоты в сыворотке (r = -0,16, p = 0,02). Более сильное снижение IHF наблюдалось у участников с верхним изменением (увеличением) фолиевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с наименьшим изменением фолиевой кислоты в сыворотке, а также среди участников, которые снизили уровень красного и обработанного мяса (p <0. 05 для всех, рисунок 3). Наблюдалось взаимодействие красного / переработанного мяса и фолиевой кислоты в сыворотке с диетой green-MED, которое оставалось значимым после дальнейших корректировок по возрасту, полу и исходному уровню IHF или весу. Дальнейший анализ снижения IHF% и компонентов диеты представлен в дополнительном онлайн-рисунке 4.

Изменения IHF по тертилям / категориям диетических компонентов. Тертилы манкайского коктейля и зеленого чая рассчитываются по средневзвешенному значению потребления, полученному после 6 и 18 месяцев вмешательства.тертили фолиевой кислоты в сыворотке (18-месячного изменения содержания фолиевой кислоты в сыворотке): T1≤-0,41; T2 = от -0,40 до 1,46; Т3≥1,47; Тертили манкайского встряхивания: T1≤1,67 / неделя; T2 = от 1,68 до 3,00 в неделю; T3≥3,01 / неделю; тертилы зеленого чая: T1≤2 / день; T2 = от 2,01 до 3,67 / сутки; T3≥3,68 / сут; Категории потребления грецких орехов: низкие: от 0 до 1–3 раз в месяц; средний: 1-2 в неделю до 3-4 в неделю; высокий: более 5–6 в неделю. Категории распределения групп вмешательства для грецких орехов: низкое потребление: 60% MED, 40% зеленый-MED; средний расход: 45% MED, 55% зеленый-MED; высокий расход: 45% средний, 55% зеленый-средний.Конкретные между тертилями / группами потребления значения p скорректированы для множественных сравнений. # ни один из участников не сообщил о более обработанном мясе. IHF, внутрипеченочный жир; MED, Средиземноморье; Т1 — низший тертиль; Т2, промежуточный тертиль; Т3, высший тертиль.

Повышенное потребление манкай и грецких орехов, как сообщили участники, было значительно связано с большей потерей IHF% (p <0,05 для всех; диаграмма 3). Поправка либо на изменение веса, либо на исходный уровень IHF существенно не ослабила ассоциации (p <0.05 между крайними тертилями). Следует отметить, что изменение общего количества полифенолов в плазме незначительно коррелировало с изменением IHF% (r = -0,12, p = 0,09).

Связь IHF с кардиометаболическими маркерами

Исходно уровни IHF% коррелировали с антропометрическими параметрами, гликемическими, липидными и маркерами, связанными с печенью (p <0,05 для всех; онлайн-дополнительная диаграмма 5). Дальнейшая корректировка возраста, пола и исходного веса не повлияла на большинство наблюдаемых ассоциаций.

Восемнадцатимесячный вес и потеря WC были значимо связаны с потерей IHF% (таблица 2).Снижение IHF% было связано со снижением диастолического АД, отношения ТГ / ЛПВП, отношения холестерин / ЛПВП, фактора роста фибробластов 21 (FGF21) и хемерина (p <0,05 для всех биомаркеров, последовательно во всех трех статистических моделях). Различия в биомаркерах крови, связанных с печенью, между группами за восемнадцатый месяц представлены на дополнительном онлайн-рисунке 6.

Связь между 18-месячным изменением внутрипеченочного жира и 18-месячными антропометрическими параметрами и изменениями биомаркеров крови

Внутрипеченочный жир и микробиом кишечника

Далее мы рассмотрели потенциальную роль микробиома кишечника в наблюдаемой связи между изменением образа жизни и% снижением IHF.

Исходно уровни IHF% были в значительной степени связаны с таксономическим составом, согласно оценке глобальной структуры Пермутационный дисперсионный анализ ((PERMANOVA), p = 0,008) и по первой главной координате (PCo) по тертилям IHF% (рисунок 4A ). Соответственно, 18-месячное изменение IHF было связано с изменением глобального состава, оцениваемым по log2 изменению всех операционных таксономических единиц (OTU) (PERMANOVA, p = 0,037). Стремясь определить, играет ли изменение состава микробиома посредническую роль в связи между изменением образа жизни и потерей IHF, мы искали PCo, наиболее сильно коррелированную с изменением IHF (PC5; r = 0.25, р = 0,001; рисунок 4B, дополнительный рисунок 7 в Интернете), и оценили, в какой степени на это повлияло изменение образа жизни. PCo # 5, являющийся суррогатом сдвига состава микробиома, различается по группам вмешательства (p-of-trend = 0,001) со значительным различием между группой HDG и группами MED и зеленым-MED (p = 0,038). и p = 0,004, соответственно) (рис. 4B), и нет значимой разницы между группами MED (p = 0,268). При посредническом анализе изменение состава микробиома составило 22% изменений IHF в результате изменения образа жизни (рис. 4C).

(A – D) Внутрипеченочный жир и микробиом кишечника. (A) Состав микробиома кишечника (бета-разнообразие) и% IHF на исходном уровне. Состав кишечного микробиома и IHF, показанный анализом основных координат (PCoA) расстояний UniFrac между всеми исходными образцами. Цвета обозначают 1-й (серый) 2-й (желтый) и 3-й (коричневый) IHF% тертили. Для каждого тертиля показаны 95% эллипсы SE. Коробчатые диаграммы справа описывают оценку PCo1 по тертилю IHF%. (B) Изменение состава микробиома кишечника и изменение IHF%.Корреляция между главным компонентом 5 (PCo5), главной координатой, наиболее сильно коррелирующей с изменением IHF (ось Y), и 18-месячным изменением внутрипеченочного жира. Цвета обозначают распределение групп вмешательства в образ жизни. Коробчатые диаграммы справа описывают балл PCo5 по группе вмешательства в отношении образа жизни IHF%. (C) Анализ посредничества: оценка пропорционального посреднического эффекта изменения состава микробиома (измеряемого как PCo5) в связи между вмешательством в образ жизни и изменением IHF%. (D) Пошаговая идентификация бактерий на уровне рода, связанных с: IHF% на исходном уровне (вверху, две выбранные бактерии), IHF% 18-месячным изменением (в центре, тепловая карта) и с изменением образа жизни (внизу, столбчатая диаграмма, выбранные бактерии).IHF, внутрипеченочный жир.

Оценивая вклад конкретных бактерий в это наблюдение, мы идентифицировали девять бактерий на уровне рода, которые были в значительной степени связаны с IHF на исходном уровне (5% бактерий на уровне рода), включая Fournierella , Anaerosporobacter, Lachnospiraceae_UCG-003 и несколько родов из семейства Ruminococcaceae . Среди них восемь бактерий также были связаны с 18-месячным изменением IHF. Затем, оценивая влияние изменения образа жизни на эти бактерии, было оценено взаимодействие между группой вмешательства со временем и образом жизни.Было обнаружено, что на две специфические бактерии, Fournierella и Ruminococcaceae_UCG-014 существенно влияет изменение образа жизни. Однако при посредническом анализе обе бактерии не были обнаружены в качестве значимых посредников между вмешательством в образ жизни и изменением IHF (рисунок 4D, дополнительная таблица 5 онлайн).

Обсуждение

В текущем исследовании мы продемонстрировали, что распространенность НАЖБП была снижена вдвое за счет стратегии физических упражнений и диеты зеленого МЭД, обогащенной манкаем и грецкими орехами и ограниченной красным и обработанным мясом, что отражено повышенным содержанием полифенолов в плазме. и фолиевая кислота в сыворотке.Кроме того, мы обнаружили независимую связь между 18-месячным% снижением ИГФ и положительными изменениями кардиометаболических, воспалительных параметров, специфических кишечных бактерий и глобального состава микробиоты, которая также, как было обнаружено, играет посредническую роль в связи между изменением образа жизни и содержанием жира в печени. снижение. Следуя нашим предыдущим исследованиям, предполагающим, что диета MED благоприятна для диеты с низким содержанием жиров с точки зрения кардиометаболического риска13, 34 и потери IHF, 18 это клиническое испытание может предложить эффективный инструмент питания для лечения НАЖБП помимо потери веса, затруднительное положение, которое очень фармакологическое лечение практически не оказывает никакого эффекта.

Следует учитывать несколько ограничений этого исследования. Во-первых, у нас была высокая доля участников-мужчин, что отражало профиль рабочего места. Это ограничивает нашу способность экстраполировать наши результаты на женщин. Кроме того, НАЖБП почти так же распространена у женщин, как и у мужчин, и поэтому гендерные аспекты в этом исследовании не учитываются. Кроме того, результаты этого исследования нельзя экстраполировать на популяцию, не страдающую абдоминальным ожирением и / или дислипидемией, или на популяцию с более низкой распространенностью НАЖБП, чем среди наших участников.Тем не менее, высокая распространенность стеатоза печени, вероятно, является отражением малоподвижного образа жизни и нездорового питания, поскольку наши участники не сообщали о злоупотреблении алкоголем. Во-вторых, мы оценивали приверженность вмешательству в основном по самоотчетам участников. Однако анализ фолиевой кислоты в сыворотке, отражающий потребление зеленых листьев29 и хорошо коррелирующий с самоотчетами о питании, 28 позволил нам объективно оценить потребление зеленых продуктов. Хотя мы измеряли полифенолы плазмы, эти измерения ограничены в отражении потребления полифенолов, так как только несколько фенольных кислот, полученных в результате метаболизма полифенолов с пищей, будут присутствовать в образцах крови натощак, полученных за ночь.35 Сильные стороны исследования включают закрытую рабочую среду, которая позволяла контролировать предоставленный обед, наличие клиники на рабочем месте участников; интенсивное диетическое руководство и групповые встречи с междисциплинарным руководством; доступ к бесплатно предоставляемым полифенолам; относительно большой размер выборки; высокий уровень удержания; и использование точной техники визуализации 30 по сравнению с другими неинвазивными методами 36 с высокой воспроизводимостью между измерениями 37 для количественной оценки IHF%.

В соответствии с действующими руководящими принципами людям с ожирением или избыточным весом рекомендуется умеренное снижение веса на 5–10% за счет ограничения энергии.8 9 Пациентам с НАЖБП рекомендуется изменить свою диету (т. Е. Уменьшить добавленный сахар и уменьшить количество насыщенных жиров) и занимаются ПА, как аэробными, так и с отягощениями.8 В нашем исследовании участники, которые были проинструктированы по ГДГ, снизили как WC, так и IHF%, в соответствии с предыдущей публикацией 38, тогда как аэробные мероприятия по ПА у полных мужчин и женщин без потери веса было обнаружено, что он полезен для уменьшения стеатоза печени.Вмешательство MED в нашем исследовании имело большую эффективность в содействии снижению ожирения (WC и веса), в дополнение к потере IHF%, аналогично данным, ранее сообщенным нами3 18, где некоторые жировые отложения, и более конкретно IHF%, были эффективно уменьшены. диетой MED / с низким содержанием углеводов, чем диетой с низким содержанием жиров, независимо от изменений НДС. Диета green-MED позволила достичь самой высокой потери IHF при такой же потере веса, как и в группе MED, что позволяет предположить, что состав диеты имеет эффект, выходящий за рамки потери веса.Теперь мы дополняем эти знания, демонстрируя дополнительную пользу от режима зеленого MED, который отличается от диеты MED тем, что он богат зелеными полифенолами и ограничен красным и обработанным мясом.

Полифенолы могут играть роль в снижении стеатоза печени, предотвращая гепатоцеллюлярное повреждение с помощью нескольких возможных механизмов, включая снижение липогенеза de novo, увеличение окисления жирных кислот и снижение окислительного стресса15. включая оливковое масло, а также ограниченное потребление мяса.В нашем исследовании мы дополнительно обогатили диету полифенолами в дополнение к полифенолам, которые естественным образом содержатся в диете MED. Участники группы green-MED были проинструктированы потреблять 3-4 чашки в день зеленого чая, содержащего в основном EGCG, что связано с уменьшением жира в печени, а также уровня ферментов печени, фиброза и воспаления39, а также ежедневный зеленый коктейль Mankai, содержащий смесь флавоноидов, которые, как было показано, увеличивают окисление жирных кислот в печени, уменьшают воспаление за счет ингибирования ядерного фактора, усилителя легкой каппа-цепи активированных В-клеток, повышают уровень адипонектина и снижают АД.40 Обе группы MED получали 28 г / день грецких орехов, богатых эллаговой кислотой, которые, как было показано, улучшают печеночный статус за счет антигепатотоксических свойств.41 Участники группы зеленого MED имели специфическое обнаружение Нарингенина (продемонстрировано, что он имеет полезные свойства). эффект при заболеваниях печени42) и 2-5-дигидроксибензойная кислота (катаболит растительного гормона салициловой кислоты43).

В дополнение к более значительному снижению IHF после более высокого потребления коктейля Mankai, богатого полифенолами, и грецких орехов, уменьшение количества красного / обработанного мяса и увеличение количества фолиевой кислоты (вероятно, отражающее потребление Mankai) также привело к большему снижению IHF.Фолиевая кислота является важным витамином семейства витаминов группы B, выполняющим несколько важных биологических функций (например, участие в синтезе ДНК) .44 Низкий уровень фолиевой кислоты ранее считался независимым фактором риска НАЖБП, 45 вероятно, влияя на экспрессию генов, которые может способствовать накоплению липидов в печени.44 Эти результаты предполагают, что более высокое потребление определенных компонентов, богатых фолиевой кислотой в сыворотке крови, в дополнение к уменьшению количества красного / обработанного мяса, может опосредовать уменьшение жира в печени.Мы наблюдали известные ассоциации IHF% на исходном уровне с некоторыми кардиометаболическими биомаркерами в соответствии с нашим предыдущим отчетом 3, а также связь между изменением IHF и изменением FGF21 (повышенного в условиях ожирения и НАЖБП46). Из-за характера нашего исследования мы не можем определить, было ли изменение, наблюдаемое в этих маркерах, результатом снижения IHF% и улучшения состояния печени или просто отражением общего улучшения кардиометаболического процесса.

Предыдущие исследования установили роль микробиома кишечника в регуляции накопления жира в целом 47 и индукции НАЖБП посредством накопления жира в печени.5 Мы описали связь между IHF% и составом микробиома на исходном уровне, с однородным дисбиотическим паттерном среди двух тертилей с более высоким IHF% (> 4,3% IHF) нашей когорты. Это наблюдение согласуется с предыдущими доказательствами, связывающими НАЖБП (> 5% IHF) и дисбиоз кишечника.4 Семейство Ruminococcaceae постоянно сообщалось как менее распространенное при НАЖБП 48, 49 — открытие, которое мы смогли воспроизвести на исходном уровне в нашем исследовании. когорта. Достаточно интересно, что во время нашего испытания снижение IHF было положительно коррелировано с изменениями в специфических родах Ruminococcaceae ( Ruminococcaceae_UCG-014 , Ruminococcaceae_UCG-009 ) и отрицательно коррелировано с изменением конкретного рода Ruminococc3).Это открытие требует дальнейшего изучения роли Ruminococcaceae в патогенезе и разрешении НАЖБП. Мы также сообщаем о новом наблюдении, связывающем изменение IHF% с изменением состава микробиома за 18 месяцев. Этот сдвиг, в свою очередь, частично опосредовал влияние изменения образа жизни на IHF%. Этот опосредующий эффект состава микробиома кишечника на снижение IHF представляет собой развитие наблюдений, сделанных другими, устанавливая связь между составом микробиома кишечника и восприимчивостью к НАЖБП.50

В заключение, зеленая диета MED, обогащенная определенными полифенолами и уменьшающая потребление красного и обработанного мяса, усиливает положительное влияние диеты MED на снижение уровня жира в печени, помимо потери веса.